Vrozené poruchy komplementu II. – hereditární angioedém


Complement deficiencies II: hereditary angioedema

Hereditary angioedema (HAE) is a rare, hereditary disorder classified to HAE with C1 inhibitor deficiency (HAE-C1-INH) and HAE with normal C1 inhibitor level and function (HAE nC1-INH). HAE is characterized by recurrent attacks of subcutaneous or submucosal oedema. These results in a very wide clinical manifestation and a patient with HAE may visit an outpatient clinic of various specialties. The cause of oedema is uncontrolled complement and kinin system activation.

The diagnosis of HAE is based on clinical manifestation, anamnestic data and laboratory diagnostics. Treatment strategies include short-term and long-term prophylaxis and on demand treatment.

Keywords:

hereditary angioedema – Complement – C1 inhibitor


Autoři: R. Hakl;  P. Kuklínek;  P. Chovancová;  J. Litzman
Působiště autorů: Ústav klinické imunologie a alergologie, Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, Lékařská fakulta Masarykovy univerzity, Brno
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2021; 76 (4): 218-221.
Kategorie: Sympozium: Imunologie

Souhrn

Hereditární angioedém (HAE) je vzácné dědičné onemocnění aktuálně klasifikované do dvou základních kategorií na HAE s deficiencí C1 inhibitoru (HAE-C1-INH) a HAE s normální hladinou a funkcí C1 inhibitoru (HAE nC1-INH). Klinicky se manifestuje recidivami lokalizovaných otoků podkoží a sliznic. Z toho plyne velmi široká klinická manifestace a pacient s HAE se může objevit v ordinaci nejrůznějších odborností. Příčinou otoků je nekontrolovaná aktivace komplementového a kininového systému.

Diagnostika HAE vychází z klinických projevů, anamnestických údajů a laboratorní diagnostiky. Strategie léčby zahrnuje krátkodobou a dlouhodobou profylaxi a léčbu atak.

Klíčová slova:

hereditární angioedém – komplementový systém – C1 inhibitor

ÚVOD

Hereditární angioedém (HAE), je onemocnění tradičně řazené mezi vrozené deficience komplementu. Klinicky se manifestuje recidivami lokalizovaných otoků podkoží a sliznic. Z toho plyne velmi široká klinická manifestace a pacient s HAE se může objevit v ordinaci nejrůznějších odborností. První projevy choroby se obvykle objevují ve věku kolem 6 let s rozpětím 2,2–12 let [1]. V našich podmínkách nicméně byl medián prvních příznaků 17 let s rozpětím 1–40 let [2]. Zřejmá je souvislost se zavedením estrogenní antikoncepce a propuknutím nemoci.

Recidivující otoky jsou masivní, bledé, elastické, neostře ohraničené a nesvědivé. Díky napětí kůže může být otok nepříjemný až bolestivý. Často vznikají bez zjevné příčiny. Otok se typicky rozvíjí během několika hodin a přetrvává bez léčby i několik dnů. Otoky sliznic gastrointestinálního traktu se projevují kolikovitými bolestmi doprovázenými průjmy a zvracením. Často probíhají pod obrazem náhlé příhody břišní [3]. Otokům může předcházet výskyt nespecifických příznaků, tzv. prodromů, zejména výrazné únavy, exantému nebo bolesti svalů [4].

HAE dělíme do dvou základních kategorií: na HAE s deficiencí C1 inhibitoru (HAE-C1-INH) a HAE s normální hladinou a funkcí C1 inhibitoru (HAE nC1-INH). HAE-C1-INH je autosomálně dominantně dědičné onemocnění, jehož příčinou je deficience inhibitoru C1 esterázy (C1-INH). Podle toho, zda se jedná o absolutní či relativní nedostatek C1-INH, je dále dělen na HAE-I a HAE-II. HAE nC1-INH je skupina onemocnění, jejíž příčina dosud není zcela objasněna a je dále dělena dle identifikované mutace na HAE-FXII: hereditární angioedém s mutací v genu F12, HAE-ANGPT1: hereditární angioedém s mutací v genu pro angiopoetin-1, HAE-PLG: hereditární angioedém s mutací v genu pro plazminogen, HAE-UNK: hereditární angioedém bez známé mutace [3, 5].

Prevalence výskytu HAE-C1-INH v populaci se udává 1:50 000 s rozmezím 1:10 000 až 1:150 000 bez závislosti na rase či pohlaví [3]. Odhadovaná prevalence HAE v České republice je 1:54 000 [2]. Prevalence HAE nC1-INH se odhaduje v rozmezí 1:100 000 až 1:400 000, u HAE bez známé mutace (HAE-UNK) 1:150 000 [6].

PATOFYZIOLOGIE HAE

U HAE-C1-INH je příčinou onemocnění snížená hladina nebo porucha funkce C1-INH, což je multifunkční inhibitor serinových proteáz (SERPIN), který, kromě inhibice funkce C1 složky komplementového systému, reguluje aktivitu kalikreinu v kalikrein-kininovém systému, plazminu ve fibrinolytické kaskádě a faktoru XIIa v koagulační kaskádě. Jeho mechanismem účinku je přímá, prakticky ireverzibilní vazba na aktivní místo proteázy a tím její inaktivace. Hlavním mediátorem otoků u HAE-C1-INH je bradykinin, nonapeptid z rodiny kininů, který se odštěpuje z vysokomolekulárního kininogenu (HMWK) působením enzymu kalikreinu (PK) [7, 8]. Biologický účinek bradykininu spustí vazba na bradykininový receptor typu 2 (BK2R) na cytoplazmatické membráně buněk endotelu a hladkých svalů. U HAE nC1-INH příčina onemocnění není známa. Předpokládá se, že bradykinin může hrát roli u některých typů HAE nC1-INH, především u pacientů s mutací faktoru XII [9]. Dalším podezřelým mediátorem této formy HAE je plazmin [10]. Plazmin významně interaguje s kontaktním systémem, může štěpit faktor XII, což vede k jeho aktivaci [11].

GENETICKÁ PODSTATA

HAE-1 a 2 je způsoben mutací genu Serping 1 kódujícího C1-INH, který patří do rodiny inhibitorů serinových proteáz, serpinů. V současnosti je známo více než 450 mutací v tomto genu [3]. Při poruše genu dochází buď ke snížené transkripci genu a tím k snížení produkce C1-INH, nebo k tvorbě nefunkčního proteinu. V případě HAE nC1-INH jsou nyní popsány 3 mutace v genech: HAE s mutací v genu faktoru XII (HAE-FXII), HAE s mutací v genu pro angiopoetin-1 (HAE-ANGPT1), HAE s mutací v genu pro plazminogen (HAE-PLG) [] [12-14].

DIAGNOSTIKA HAE

Diagnostika HAE vychází zejména z klinických projevů, anamnestických údajů a následného potvrzení laboratorní diagnostikou. Důležitá je správně odebraná anamnéza. Zásadní je zejména rodinná, osobní a farmakologická anamnéza.

V rodinné anamnéze pátráme po výskytu onemocnění u pokrevních příbuzných, ale je nutné vzít v úvahu, že až u 25 % probandů se jedná o mutaci de novo [15]. V osobní anamnéze se zaměřujeme na první projevy a charakter otoků a odlišení od alergických stavů, ve farmakologické anamnéze hledáme spouštěče onemocnění (estrogeny, inhibitory enzymu angiotenzin-konvertázy).

Laboratorní diagnostika HAE-C1-INH spočívá ve vyšetření hladiny a funkce C1 inhibitoru, která je následně doplněna o genetické vyšetření (tab. 1). Jako screeningové vyšetření se používá široce dostupné vyšetření hladiny C4 složky komplementu. Hodnotit imunologické laboratorní parametry lze až po ukončeném 1. roce života [16]. Molekulárně genetické vyšetření umožňuje diagnostiku ihned po narození a zvyšuje diagnostickou spolehlivost [3]. Prenatální diagnóza HAE nebyla zatím rozšířena do běžné klinické praxe. Laboratorní diagnostika HAE nC1-INH je aktuálně omezena pouze na průkaz známé mutace. Pokud pacient nemá jednu ze 3 popsaných mutací, jedná se tedy o HAE-UNK a diagnóza je postavena na anamnéze a klinických projevech.

Tab. 1. Diferenciální diagnostika u HAE.
Diferenciální diagnostika u HAE.
HAE – hereditární angioedém

LÉČBA HAE

Strategie léčby HAE-C1-INH zahrnuje profylaktickou terapií krátkodobou a dlouhodobou a léčbu atak. V léčbě HAE-C1-INH se uplatňují atenuované androgeny, plazma derivované C1-INH (pdC1-INH), rekombinantní C1-INH (rh-C1INH), ikatibant a inhibitory kallikreinu [3].

Krátkodobá profylaktická terapie se zavádí před invazivními výkony, které by mohly být příčinou ataky onemocnění. Doporučovanou léčbou první volby je substituce pdC1-INH před zákrokem 1000 jednotek nebo 20 jednotek/kg, resp. 15 až 30 jednotek/kg u dětí [3]. Nejsou-li dostupné pdC1-INH, je možné v nouzi použití čerstvě mražené plazmy nebo atenuovaných androgenů [3].

Dlouhodobá profylaktická terapie slouží k prevenci atak onemocnění. Při jejím zavádění se zohledňuje aktivita onemocnění, frekvence záchvatů, kvalita života pacienta, dostupnost zdrojů zdravotní péče a nedosažení odpovídající kontroly vhodnou léčbou atak onemocnění [3]. Lékem první volby jsou pdC1-INH a nově lanadelumab, druhou volbou pak atenuované androgeny. Použití atenuovaných androgenů je limitováno jejich nežádoucími účinky.

Terapie atak je realizována pomocí ikatibantu, pdC1-INH, rhC1-INH a pouze v USA dostupného inhibitoru kalikreinu (Ecallantide) [3]. Problémem stále zůstává léčba HAE nC1-INH, kde teprve probíhají první klinická hodnocení (https://clinicaltrials.gov/).

PdC1-INH a rhC1-INH substituují nefunkční C1-INH, ikatibant je selektivní kompetitivní antagonista bradykininového receptoru (BK2R) a lanadelumab inhibuje proteolytickou aktivitu plazmatického kalikreinu. U atenuovaných androgenů není jejich efekt zcela objasněn.

KAZUISTIKA

K imunologickému vyšetření byla odeslána osmiletá holčička pro od 4 let opakující se otoky končetin, spouštěcí faktor nebyl identifikován. Frekvence otoků byla 1–2krát měsíčně a trvaly většinou 4 dny. Otoky byly bez reakce na podaná antihistaminika a kortikoidy.

V rodinné anamnéze je údaj o revmatoidní artritidě a ankylozující spondylartritidě u otce. V osobní anamnéze dívky je polyvalentní alergie.

Laboratorní obraz prokázal sníženou hladinu C4 a hladinu i funkci C1-INH. Molekulárně genetické vyšetření potvrdilo diagnózu HAE-I typu, byla prokázána mutace v genu pro C1-INH (Serping 1).

Ataky onemocnění jsou efektivně léčeny pdC1-INH v dávce 20 IU na kg tělesné hmotnosti. Invazivní výkony jsou zajištěny pdC1-INH v dávce 20 IU na kg tělesné hmotnosti. Dlouhodobá profylaktická terapie zatím nebyla zavedena. Atenuované androgeny nejsou vzhledem k věku a pohlaví pacientky vhodné, tranexamová kyselina dále již není doporučována, navíc efekt obou léčiv je sporný. Subkutánně podávaný pdC1-INH a lanadelumab nelze z důvodu věku pacientky použít, takže jedinou možností je použití intravenózně podaného pdC1-INH.

Za poslední rok naše pacientka prodělala 11 atak HAE zejména končetinových a gastrointestinálních, ale i dvě ataky laryngeální. Aktuálně má zaveden do medikace ikatibant v dávce 15 mg, který je určen k autoaplikaci a léčba by tak měla být včasnější. V delším časovém horizontu plánujeme zavedení vhodné dlouhodobé profylaktické terapie. Naším cílem je umožnit nastavení léčby pacientce tzv. „na míru“, aby vedla plnohodnotný a šťastný život.

ZÁVĚR

HAE je sice vzácné onemocnění, svou variabilitou a projevy však může pacienta přivést do ambulance různých odborností.

Pediatři hrají zásadní roli při identifikaci možných pacientů. Odebírají anamnézu, vyšetřují své pacienty v přítomnosti jejich rodičů a mohou tak získat zavčas informaci, která může ovlivnit další život jejich pacienta.

Diagnostické zpoždění u HAE je stále největším rizikem pro takto postižené pacienty.

Pozornost by měla být věnována pacientům, u kterých otoky nereagují na konvenční protialergickou terapii, v případě gastrointestinální symptomatologie, kdy je kolikovitá bolest bez zjevné chirurgické příčiny. Tyto pacienty je třeba konzultovat se některým z center pro léčbu HAE.

Korespondující autor:

MUDr. Roman Hakl, Ph.D.

Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně

Ústav klinické imunologie a alergologie

Pekařská 53

656 91 Brno

e-mail: roman.hakl@fnusa.cz


Zdroje

1. Farkas H, Harmat G, Füst G, et al. Clinical management of hereditary angio-oedema in children. Pediatr Allergy Immunol 2002; 13 (3): 153–161.

  2.    Hakl R, Kuklínek P, Kadlecová P, Litzman J. Hereditary angio-oedema with C1 inhibitor deficiency: Characteristics and diagnostic delay of Czech patients from one centre. Allergologia et Immunopathologia 2016; 44 (3): 241–245.

  3.   Maurer M, Magerl M, Ansotegui I, et al. The international WAO//EAACI guideline for the management of hereditary angioedema – The 2017 revision and update. Allergy 2018; 73 (8): 1575–1596.

4.   Prematta MJ, Kemp JG, Gibbs JG, et al. Frequency, timing, and type of prodromal symptoms associated with hereditary angioedema attacks. Allergy Asthma Proc 2009; 30 (5): 506–511.

  5.   Magerl M, Germenis AE, Maas C, Maurer M. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor: Update on evaluation and treatment. Immunol Allergy Clin North Am 2017; 37 (3): 571–584.

  6.    Bork K, Wulff K, Witzke G, Hardt J. Hereditary angioedema with normal C1-INH with versus without specific F12 gene mutations. Allergy 2015; 70 (8): 1004–1012.

  7.    Caccia S, Suffritti C, Cicardi M. Pathophysiology of hereditary angioedema. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol 2014; 27 (4): 159–163.

  8.    Nussberger J, Cugno M, Cicardi M, Agostoni A. Local bradykinin generation in hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 1999; 104 (6): 1321–1322.

  9.    Bork K, Barnstedt SE, Koch P, Traupe H. Hereditary angioedema with normal C1-inhibitor activity in women. Lancet 2000; 356 (9225): 213–217.

10.    Zuraw BL. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor: Four types and counting. J Allergy Clin Immunol 2018; 141 (3): 884–885.

11.    Kaplan AP, Austen KF. A prealbumin activator of prekallikrein. II. Derivation of activators of prekallikrein from active Hageman factor by digestion with plasmin. J Exp Med 1971; 133 (4): 696–712.

12.   Bafunno V, Firinu D, D’Apolito M, et al. Mutation of the angiopoietin-1 gene (ANGPT1) associates with a new type of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2018; 141 (3): 1009–1017.

13.    Dewald G. A missense mutation in the plasminogen gene, within the plasminogen kringle 3 domain, in hereditary angioedema with normal C1 inhibitor. Biochem Biophys Res Commun 2018; 498 (1): 193–198.

14.    Bork K, Wulff K, Steinmüller-Magin L, et al. Hereditary angioedema with a mutation in the plasminogen gene. Allergy 2018; 73 (2): 442–450.

15.    Tosi M. Molecular genetics of C1 inhibitor. Immunobiology 1998 Aug; 199 (2): 358–365.

16.    Gompels MM, Lock RJ, Abinun M, et al. C1 inhibitor deficiency: consensus document. Clin Exp Immunol 2005; 139 (3): 379–394.

Štítky
Neonatologie Pediatrie Praktické lékařství pro děti a dorost

Článek vyšel v časopise

Česko-slovenská pediatrie

Číslo 4

2021 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se