Kongenitálne neutropénie v detskom veku


Congenital neutropenia in children

Congenital neutropenia includes a heterogeneous group of rare hematological diseases characterized by impaired maturation of neutrophilic granulocytes. Recurrent infections, severe chronic neutropenia and the presence of congenital anomalies must give rise to suspicion of a genetic basis for the disease. CN includes a number of genetic disorders (so far > 24 genes) with chronic neutropenia, sometimes involving other organs such as the pancreas, central nervous system, bones and heart. The most common pathogenic aberrations are autosomal dominant mutations in the ELANE gene encoding neutrophil elastase and autosomal recessive mutations in HAX1, the product of which activates the granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) signaling pathway. The pathophysiological mechanisms of these conditions are the subject of extensive research and are not fully understood.

Patients with severe congenital neutropenia are prone to recurrent, often life-threatening infections that begin in the first months of life. Children with CN are at increased risk of developing myelodysplastic syndrome or myeloid malignancies due to acquired mutations in the CSF3R gene or other leukemia-associated genes (RUNX1). The diagnosis is based on clinical manifestations, neutrophil count, bone marrow examination, genetic and immunological examination.

G-CSF is used in treatment to keep the ANC above 1x109/L. Regular monitoring of haematological parameters (once every 3 months) and bone marrow exam is also recommended to monitor the course of treatment and to detect chromosomal abnormalities. In patients who do not respond to treatment or progress to malignant transformation the only curative treatment is hematopoietic stem cell transplantation.

Keywords:

Neutropenia – congenital neutropenia – cytopenia – myelodysplastic syndrome – hematopoietic stem cell transplantation – growth factor – G-CSF


Autoři: O. Fábri 1,2;  J. Horáková 2;  Z. Laluhová Striežencová 1
Působiště autorů: Hematologicko-transfuziologické pracovisko, Oddelenie laboratórnej medicíny, Národný ústav detských chorôb, Bratislava, Slovensko 1;  Klinika detskej hematológie a onkologie, Národný ústav detských chorôb, Bratislava, Slovensko 2
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2021; 76 (4): 202-210.
Kategorie: Sympozium: Imunologie

Souhrn

Kongenitálne neutropénie predstavujú heterogénnu skupinu vzácnych hematologických ochorení charakterizovaných poruchou vyzrievania neutrofilných granulocytov. Rekurentné infekcie, ťažká chronická neutropénia a prítomnosť vrodených anomálii musia vzbudiť podozrenie na genetický podklad ochorenia. Táto skupina zahŕňa množstvo genetických porúch (doteraz viac ako 24 génov) s chronickou neutropéniou, niekedy s postihnutím iných orgánov, ako je pankreas, centrálny nervový systém, kosti a srdce. Najčastejšími patogénnymi aberáciami sú autozomálne dominantné mutácie v géne ELANE, kódujúcom neutrofilnú elastázu, a autozomálne recesívne mutácie v HAX1, ktorého produkt aktivuje signálnu dráhu faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (G-CSF). Patofyziologické mechanizmy týchto stavov sú predmetom rozsiahleho výskumu a nie sú úplne objasnené.

Pacienti s ťažkou vrodenou neutropéniou sú náchylní na opakujúce sa, často život ohrozujúce infekcie, ktoré začínajú v prvých mesiacoch života. Zvýšené riziko vývoja do myelodysplastického syndrómu alebo myeloidných malignít u týchto pacientov spôsobujú získané mutácie v géne CSF3R alebo v iných génoch spojených s leukémiou (RUNX1). Diagnóza je založená na klinických prejavoch, počte neutrofilov, vyšetrení kostnej drene, genetickom  a imunologickom vyšetreniach.

V liečbe sa uplatňuje podávanie G-CSF s cieľom udržať ANC nad 1x109/L. Odporúča sa tiež pravidelné sledovanie hematologických parametrov (1x za 3 mesiace) a kostnej drene pre monitorovanie priebehu liečby a na zistenie chromozomálnych abnormalít. U pacientov neodpovedajúcich na terapiu alebo pri malígnej transformácii jedinou kuratívnou liečbou je transplantácia krvotvorných kmeňových buniek.

Klíčová slova:

Neutropenia – vrodená neutropénia – cytopénia – myelodysplastický syndrom – transplantácia krvotvorných kmeňových buniek – rastový faktor – G-CSF

ÚVOD – ZÁKLADNÁ CHARAKTERISTIKA KONGENITALNYCH NEUTROPÉNIÍ

Neutropénia je definovaná ako znížený absolútny počet neutrofilov (ANC – Absolute Neutrophil Count) v periférnej krvi pod 1,5x109/L. V detskej populácii sa neutropénia vyskytuje veľmi často a obvykle označuje skupinu získaných alebo dedičných chorôb charakterizovaných zníženým počtom zrelých cirkulujúcich neutrofilov a zvýšenou náchylnosťou na infekcie.

Podľa závažnosti sa neutropénia klasifikuje ako:

ľahká: ANC 1,0–1,5x109/L,

stredne ťažká: ANC 0,5–1,0x109/L,

ťažká: ANC < 0,5x109/L [1].

Pre diagnózu neutropénie musí byť nízky počet neutrofilov potvrdený minimálne 3x v priebehu 3 mesiacov. Neutropénia je definovaná ako chronická, ak trvá dlhšie ako 3 mesiace; permanentná, ak je prítomná vo všetkých vyšetrovacích vzorkách; intermitentná, ak obdobia normalizácie počtu neutrofilov sa striedajú s hlbokou neutropéniou [2].

Existuje veľa príčin neutropénie, pričom klinický priebeh sa líši podľa etiológie a veku dieťaťa. Ťažká chronická neutropénia môže byť spôsobená deštrukciou zrelých granulocytov v periférnej krvi (získaná forma ochorenia), alebo defektom proliferácie a diferenciácie prekurzorov neutrofilov v kostnej dreni (vrodené neutropénie) [3].

Kongenitálna alebo vrodená neutropénia (CN – Congenital Neutropenia) zahŕňa heterogénnu skupinu zriedkavých dedičných porúch hemopoézy, ktoré sa objavujú skoro v detstve a majú variabilný klinický fenotyp [4]. Je charakterizovaná chronickou neutropéniou v dôsledku konštitučného genetického defektu. Skutočný výskyt a prevalencia nie sú známe. Švédske a Európske štúdie odhadujú, že prevalencia CN je 1–2 prípady na milión obyvateľov [5, 6].

Napriek klinickej rôznorodosti CN majú tri hlavne spoločné črty: 1) nízky počet neutrofilov a náchylnosť na infekciu, 2) rôzne dysfunkcie orgánov a 3) mimoriadne vysoké riziko leukemickej transformácie [2]. Vyskytuje sa zvyčajne v prvom roku života ako opakujúca sa horúčka pri bežnej infekcii.

Medzi hlavné diferenciálne diagnózy patria idiopatická a autoimunitná neutropénia. Vrodené poruchy sú zvyčajne spojené so závažnejšími a opakujúcimi sa infekciami, alebo infekciami, ktoré trvajú dlhšie, ako sa bežne očakáva. Medzi časté príznaky patria febrility, chronické afty v dutine ústnej, gingivitída, sínusitída, faryngitída, celulitída a perianálne infekcie. Veľmi dôležitými varovnými príznakmi svedčiacimi o vrodenej poruche neutrofilov sú recidivujúce afty a gingivitída [7].

Vo väčšine prípadov kostná dreň vykazuje zastavenie vyzrievania na úrovni promyelocytov [3, 5]. Počet eozinofilných granulocytov a monocytov je reaktívne zvýšený. Erytrooéza, megakaryopoéza a lymfopoéza sú zvyčajne v referenčnom rozmedzí.

V mnohých prípadoch je neutropénia jediným prejavom ochorenia, ale niekedy je spojená s postihnutím viacerých orgánov a systémov (neurologický, endokrinný, imunitný atď.) [8]. Doteraz bolo identifikovaných viac ako 24 génov zodpovedných za tento syndróm [2, 3].

PODTYPY KONGENITÁLNYCH NEUTROPÉNIÍ

Prehľad a hlavné charakteristiky génov a s nimi súvisiace podtypy vrodenej neutropénie sú uvedené v tabuľke 1.

Tab. 1. Kongenitálne neutropénie (adaptované podľa [26]).
Kongenitálne neutropénie (adaptované podľa [26]).


AML – akútna myeloblastová leukémia, ANC – absolute neutrophil count, G-CSF – granulocyte-colony stimulating factor, MDS – myelodysplastický syndróm, KD – kostná dreň, NK – natural killer, Ly – lymfocyty, PK – periférna krv, DM – diabetes mellitus, AA – aplastická anémia

CHARAKTERISTIKA NAJČASTEJŠÍCH PODTYPOV KONGENITÁLNEJ

NEUTROPÉNIE

Vrodené príčiny detskej neutropénie majú niekoľko výrazných syndrómov; fyzikálne vyšetrenie a laboratórne testovanie môžu často viesť lekára k špecifickému genetickému testu potrebnému na potvrdenie diagnózy.

Najčastejšou genetickou poruchou u pacientov s cyklickou neutropéniou (CN – Cyclic Neutropenia) a ťažkou vrodenou neutropéniou (SCN – Severe Congenital Neutropénia) sú mutácie v géne ELANE, ktorý kóduje neutrofilnú elastázu [7]. Proteín ELANE je exprimovaný len na myeloidných tkanivách a preto sa mutácie prejavujú patológiou v neutrofiloch a monocytoch. Naopak, mutácie v početných iných génoch ovplyvňujú hematopoetické aj nehematopoetické bunky a spôsobujú veľkú rozmanitosť vrodených prejavov [9].

ELANE – asociované poruchy zahŕňajú 1) cyklickú neutropéniu a 2) ťažkú kongenitálnu neutropéniu; sú spôsobené mutáciami v tom istom géne ELANE, ale majú rôzny klinický fenotyp, riziko a závažnosť infekčných komplikácií, prognózu a odpoveď na G-CSF.

• Cyklická neutropénia

Cyklická neutropénia je zriedkavá porucha charakterizovaná oscilujúcimi hladinami neutrofilov a monocytov, zvyčajne v 21-denných intervaloch [10].

V jednej fáze cyklu je ANC v periférnej krvi pacienta extrémne nízky, často 0,0x109/L počas 3–5 dní s následným rýchlym vzostupom na približne 2,0x109/L. Niekoľko dní po tomto vrchole ANC znova klesá. Keď je ANC najnižší, pacienti majú bolestivé afty v ústach, respiračné symptómy, celulitídy, abscesy mäkkých tkanív a život ohrozujúce infekcie [7].

Diagnóza je založená na opakovanom vyšetrení krvného obrazu (KO) najmenej trikrát týždenne počas 6 týždňov, s potvrdením pravidelných 21- až 30-dňových oscilácií ANC [2, 7]. Zvyčajne sa vyskytujú oscilácie aj monocytov, trombocytov a retikulocytov s rovnakou periodicitou, ktoré sú pravdepodobne sekundárne k extrémnejším osciláciám neutrofilov a súvisia s opakujúcim sa zápalom v období ťažkej neutropénie. Pa-cienti s ELANE-CyN majú vysoké riziko sepsy z perforácie čreva a rýchlo sa šíriacej, často fatálnej anaeróbnej celulitídy v panvovej oblasti [11–13].

Liečba: Preventívna liečba G-CSF v dávke 1–3 µg/kg denne alebo každý druhý deň. Epizódy infekcií sa liečia upravenou dávkou G-CSF (častokrát vyššou) a kombináciou antibiotík pokrývajúcich aeróbnu a anaeróbnu flóru [7]. Riziko vývoja malignity je veľmi nízke [14].

• Tažká kongenitálna neutropénia (SCN – Severe Congenital Neutropenia)

Ťažká kongenitálna neutropénia sa vyskytuje v prvom roku života ako febrilné infekcie reagujúce zle alebo veľmi pomaly na liečbu [9, 15, 16]. Najčastejšou príčinou sú heterozygotné mutácie v ELANE; približne 30–40 % pacientov so SCN sú „ELANE negatívne“ [17, 18].

V kostnej dreni je „blok vyzrievania“ – zmnoženie nezrelých myeloidných prekurzorov a len niekoľko zrelých granulocytov – v dôsledku zvýšenej apoptózy vyvíjajúcich sa promyelocytov a myelocytov vo fáze, keď tieto bunky produkujú mutantnú neutrofilnú elastázu. Pacienti často majú ťažkú neutropéniu až agranulocytózu s ANC < 0,2x109/L s monocytózou > 1,0x109/L. Z klinických symptómov časté sú ťažko liečiteľné pneumónie a infekcie hlbokých tkanív.

Diagnóza sa opiera o opakované vyšetrenia ANC vykazujúce veľmi ťažkú neutropéniu a vyšetrenie aspirátu kostnej drene, ktorý vykazuje zastavenie vyzrievania na úrovni PMC. Pre prognózu je dôležitá molekulovo genetická diagnostika, nakoľko určité typy mutácií v géne ELANE, ako napr. G214R, C151Y a C223ter, sú spojene s vysokým rizikom progresie do AML [7, 14, 19].

Liečba: Dlhodobá liečba G-CSF v nízkych dávkach denne alebo každý druhý deň je vo všeobecnosti u týchto pacientov účinná. V prípade zlej odpovede na vysoké dávky G-CSF – viac ako 10 µg /kg /deň majú deti väčšie riziko evolúcie do AML a sú indikované na TKB [7].

• HAX1-neutropénia alebo Kostmannov syndróm je podtyp ťažkej kongeintálnej neutropénie spôsobený mutáciami v géne HAX1, kódujúcom proteín, ktorý je kritický pre mitochondrie, transdukciu signálu a cytoskelet. Dedičnosť je autozomálne recesívna. Mutácia HAX1 spôsobuje neefektívnu produkciu neutrofilov a extrémne nízky výstup neutrofilov z kostnej drene. Pacienti vykazujú okrem ťažkej neutropénie oneskorený psychomotorický vývoj, kognitívne poruchy a epilepsiu [20].

Diagnóza je založená na klinicko-laboratórnom obraze ťažkej prolongovanej neutropénie v kombinácii s neurologickými symptómami, v KD zastavením vyzrievania na úrovni neutrofilného promyelocytu a potvrdenou mutáciou v géne HAX [21].

Liečba G-CSF v počiatočnej dávke 5 µg/kg/deň je u väčšiny pacientov účinná. Riziko vývoja MDS a AML je približne rovnaké ako pri ELANE-SCN [20].

• Shwachmanov-Diamondov syndróm (SDS) je autozomálna recesívna porucha zapríčinená mutáciami v géne SBDS (Shwachman-Bodian-Diamond). Proteínový produkt tohto génu sa podieľa na tvorbe ribozómov, preto mutácie v tomto géne spôsobujú poruchu ribozomálnych funkcií a ako dôsledok poškodenie rôznych orgánov a systémov [22, 23]. Prejavuje sa neprospievaním, abnormalitami kostry, pankreatickou insuficienciou a bakteriovými infekciami od raného veku. Stredne ťažká alebo ľahká neutropénia je častá hematologická abnormalita, často sú postihnuté dve alebo tri línie [8]. Klonálne abnormality v kostnej dreni sú relatívne bežné, pričom najčastejšími molekulárnymi zmenami sú patologie v 7q a 20q; z tohto dôvodu sa odporúča pravidelne sledovať krvný obraz a cytogeneticke zmeny v kostnej dreni.

Liečba: multidisciplinárnym tímom. V prípade ťažkej cytopénie, progresie do MDS alebo AML je indikovaná alogénna transplantácia krvotvorných kmeňových buniek.

• Barthov syndróm a TAZ-neutropénia je zriedkavé X-viazané ochorenie spojené s poruchou metabolizmu fosfolipidov, čo spôsobuje poškodenie mitochondriálnych membrán [24]. Hlavnými symptómami sú kardio-

myopatia, hypotónia, neprospievanie, oneskorený motorický vývoj, neutropénia rôznej závažnosti a chronické recidivujúce infekcie najmä grampozitívnych aj gramnegatívnych baktérií. V kostnej dreni je blok vyzrievania na úrovni promyelocytu [2]. U chlapcov s Barthovým syndrómom dilatovaná kardiomyopatia je často prítomná už pri narodení alebo sa vyvíja v prvých mesiacoch života. Na túto diagnózu treba myslieť u chlapca s kardiomyopatiou/srdcovým zlyhaním a neutropéniou; niekedy v popredí je samotná neutropénia s jej bakteriálnymi komplikáciami [25]. Osobitným problémom u týchto detí sú respiračné infekcie a pneumónia.

Diagnóza sa potvrdí viac ako päťnásobným zvýšením kyseliny 3-metylglutakónovej v moči a zvýšeným pomerom monolysokardiolipín:kardiolipín alebo molekulovo genetickým vyšetrením potvrdzujúcim mutáciu v géne pre Barthov syndróm, tafazzín (TAZ, tiež nazývaný G4.5).

Liečba: multidisciplinárnym tímom – kardiológom, endokrinológom, hematológom. Neutropénia dobre odpovedá na nízke dávky G-CSF 2–5 µg/kg/deň.

KAZUISTIKA 1

Takmer 1-ročný chlapček odoslaný na konziliárne vyšetrenie do hematologickej ambulancie pre neutropéniu nejasnej etiológie – na obvode ANC 0,05... 0,16x109/L.

Rodinná anamnéza: bez pozoruhodnosti.

Osobná anamnéza: dieťa z 1. rizikovej gravidity, narodený v 38. GT, sledovaný pre prenatálnu hypotrofiu, pôrodná hmotnosť 2560 g/dĺžka 46 cm. V prvom roku života neprospievanie, hypotónia, časté respiračné infekcie s prolongovaným priebehom a potrebou antibakteriálnej (ATB) liečby, vo veku 9 mesiacov pravostranná bronchopneumónia; v krvnom obraze leukopénia, ťažká neutropénia až agranulocytóza (grafy 1– 3), hepatopatia, znížený albumin. Sledovaný neurológom, imunológom, dermatológom. Pri fyzikálnom vyšetrení – drobný chlapček, vo veku 12 mes. hmotnosť 7050 g, výška 69 cm (pod 3. percentil).

Dynamika leukocytov u pacienta so SBDS, kazuistika 1.
Graf 1. Dynamika leukocytov u pacienta so SBDS, kazuistika 1.

Dynamika ANC u pacienta so SBDS, kazuistika 1.
Graf 2. Dynamika ANC u pacienta so SBDS, kazuistika 1.

Dynamika lymfocytov u pacienta so SBDS, kazuistika 1.
Graf 3. Dynamika lymfocytov u pacienta so SBDS, kazuistika 1.

Laboratórne parametre:

Krvný obraz: Le 7.55, Ery 3.81, Hb 11.9, Tr 219, ANC 0.22, MCV 90,7, ALC 6.95, AMoC 0.37, IG 0.01, Rtc. 1.24 %

Bio: AST 1.84, ALT 2.36, LDH 4.39, CRP 1.5, Urea 2.2, Kreatinín 187, HSV, CMV, EBV – negat. Pankreatická elastáza v stolici: znížená.

USG: pečeň +1 cm, ostatný nález v norme.

Kostná dreň: normocelulárne nátery, megakaryocyty ++, granulopoéza 32,0 % bez poruchy vyzrievania, lymfocyty 29,0 %, erytropoéza 31,0 %.

Cytogenetika: v 2 mitózach potvrdený normálny karyotyp.

FISH: negatívna – vyšetrených 200 interfázových jadier KD a neboli potvrdené najčastejšie chromozómové aberácie spojené s MDS: monozómia 7 delécia 7q-, monozómia 5/delécia 5q- a trizómia 8.

ELFO Hb: Hb A1: 87,6 % [95,7...98,5], Hb F 10,9 % [0,0...2,0], Hb A2 1,5 % [1,5...3,5].

Molekulová genetika PK: SBDS exon 1.c183_184delinsС>T[p.Lys62*] heterozygous

SBDS exon 2 c c.258+2T>C heterozygous

Dg.: Shwachmanov-Diamondov syndróm

Liečba: Pacient je od veku 1,5 r. na liečbe G-CSF v dávke 4,5 μg/kg s.c. 3x týždenne s dobrou odpoveďou a minimálnou chorobnosťou. Je sledovaný multidisciplinárnym tímom odborníkov vrátane psychológa pre suspektnú poruchu správania. Hematologické parametre sledujeme v pravidelných intervaloch á 3–4 mes., KD 1x ročne. Pacient je vo veľmi dobrom klinickom stave, postupne je začlenený do kolektívu.

KAZUISTIKA 2

Šestnásťročná pacientka odoslaná na vyšetrenie do hematologickej ambulancie pre nález ľahkej leukopénie, neutropénie a trombocytopénie na odporúčanie endokrinológa. Pri vstupnom vyšetrení hlavné ťažkosti – problémy s trávením a „prestala rasť“.

Rodinná anamnéza: otcova matka bola sledovaná pre hepatopatiu, exitus vo veku 36 r. (pričíňa neznáma), sesternica má cystickú fibrózu, rodičia zdraví.

Osobná anamnéza: dieťa z 2. fyziologickej gravidity, pôrod v 39. GT, pôrodná hmotnosť 2650 g/dĺžka 44 cm, dystrofia, po narodení hypoglykémie. Od veku 6 mesiacov sledovaná gastroenterológom pre hepatopatiu nejasnej etiológie, nasledovala pankreatická insuficiencia (objemné stolice,  elastáza v stolici), v liečbe dlhodobo Kreon. Od 6 rokov sledovaná imunológom pre časté infekcie HCD, od 10 r. endokrinológom pre hypovitaminózu D s rezistenciou na cholekalciferol. Menarche od 12 r., cyklus pravidelný.

Terajšie ochorenie: od 10 r. trombocytopénia (90–128x109/L), neutropénia (1,24x109/L) a leukopénia (3,15x109/L), ostatné v norme. Po vyžiadaní dokumentácie z obvodu ľahká leukopénia, neutropénia a trombocytopénia prvý krát vo veku 1 roka, následne s kolísavými hodnotami a priechodne s normalizáciou parametrov (grafy 4–6). Pri vyšetrení fyzikálny nález v norme.

Dynamika leukocytov u pacientky so SBDS, kazuistika 2.
Graf 4. Dynamika leukocytov u pacientky so SBDS, kazuistika 2.

Dynamika ANC u pacientky so SBDS, kazuistika 2.
Graf 5. Dynamika ANC u pacientky so SBDS, kazuistika 2.

Dynamika počtu trombocytov u pacientky so SBDS, kazuistika 2.
Graf 6. Dynamika počtu trombocytov u pacientky so SBDS, kazuistika 2.

Laboratórne parametre:

KO: Le 3.14, Ery 3.96, Hb 12.3, Tr 97, ANC 1.24, ALC 1.54, AMoC 0.34, IG 0.03, Rtc. 1.07 %

Bio: AST 0.40, ALT 0.30, LDH 2.89, CRP 4.2, Urea 5.0, Kreatinín 53, HSV, CMV, EBV, Parvovírus B19 negat.

USG: USG obraz pankreatopatie, difúznej tukovej prestavby.

Rtg hrudníka: v norme.

Kostná dreň: hypocelulárne nátery, Mgc++, Granulopoéza 29,5 %, všetky ff, ojedinele hyposegmentácia jadra, Ly 47 %, Erytropoéza 18 %.

Cytogenetika: CGV v dôsledku neprítomnosti mitotickej aktivity nerealizovateľné.

FISH: 20q12/20q13: del 20q pozit. 45 %.

ELFO Hb: Hb A1: 93,9 % [95,7...98,5], Hb F 4,6 % [0,0...1,0], Hb A2 1,5 % [1,5...3,5].

Molekulová genetika PK: SBDS exon 1 c.17_18delC;[p.T7PfeX6] heterozygous; SBDS exon 2 c.258+2T>C;[=] heterozygous

Dg.: Shwachmanov-Diamondov syndróm

Liečba: Pacientka je sledovaná multidisciplinárnym tímom odborníkov. Z hematologického hľadiska doteraz liečbu nepotrebovala, sledujeme KO v pravidelných intervaloch á 3 mes., KD 1x ročne, intervaly sa môžu meniť podľa klinického stavu. Doteraz bez potreby transfúzie.

ZÁVER

Kongenitálne neutropénie predstavujú rýchlo sa rozširujúcu skupinu zriedkavých ochorení.

Pre diagnostiku neutropénií je dôležité opakované vyšetrenie krvného obrazu s diferenciálnym rozpočtom leukocytov.

Rodinná anamnéza, model (pattern) horúčky a typ infekcií u pacienta sú rozhodujúce pre presnú diagnostiku a správnu liečbu.

Po stanovení klinického fenotypu ochorenia sa diagnostika opiera o molekulovo genetické vyšetrenie príslušných génov; 30 až 40 % pacientov s kongenitálnou neutropéniou avšak majú negatívnu genetiku.

Na liečbu chronickej alebo kongenitálnej neutropénie používa sa G-CSF – prirodzený regulátor produkcie a proliferácie neutrofilov, ktorý preukázal vysokú účinnosť a priaznivý profil nežiaducich účinkov.

S cieľom prevencie infekcie pri chronickej neutropénii (kongenitálnej alebo získanej) na zabezpečenie Ne > 1x109/L je často dostačujúca nízka dávka G-CSF < 3 µg/kg/deň.

U väčšiny neutropenických pacientov zdrojom infekcie sú povrchové organizmy.

Pre optimálny manažment pacientov s neutropéniou je dôležité sledovanie multidisciplinárnym tímom odborníkov – v prvom rade hematológom a stomatológom a v závislosti od postihnutých orgánových systémov gastroenterológom, endokrinológom, neurológom atď.

Obzvlášť dôležité je dodržiavanie ústnej hygieny pri pravidelnom sledovaní stomatologickým odborníkom.

Pre dlhodobé zdravie dieťaťa je najlepšie vyhnúť sa chronickým a opakovaným antibiotikám a nadmernému protekcionizmu. Rodičovskými cieľmi by mala byť dobrá školská dochádzka, podporné sociálne interakcie a aktivity, ako aj dobrá výživa pre podporu normálneho rastu a rozvoja pacienta s neutropéniou.

Korespondující autorka:

MUDr. Oksana Fábri, PhD.

Hematologicko-transfuziologické pracovisko

Oddelenie laboratórnej medicíny

NÚDCH

Limbová 1

833 40 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: fabri.oksana@gmail.com


Zdroje

1. Segel GB, Halterman JS. Neutropenia in pediatric practice. Pediatr Rev 2008; 29 (1): 12–24.

  2.    Donadieu J, Beaupain B, Fenneteau O, et al. Congenital neutropenia in the era of genomics: classification, diagnosis, and natural history. Br J Haematol 2017; 179 (4): 557–574.

  3.    Skokowa J, Zeidler C, Welte K. Chronische Neutropenien im Kindesalter. Monatsschr Kinderheilkd 2018; 166: 977–986.

  4.    Dufour C, Miano M, Fioredda F. Old and new faces of neutropenia in children. Haematologica 2016; 101 (7): 789–791.

  5.   Zeidler C, Germeshausen M, Klein C, et al. Clinical implications of ELA2-, HAX1, and G-CSF- receptor (CSF3R) mutations in severe congenital neutropenia. Br J Haematol 2009; 144 (4): 459–467.

  6.    Pospíšilová D. Současný pohled na vrozené syndromy selhání kostní dřeně. Čes-slov Pediat 2016; 71 (4): 216–228.

  7.    Dale DC. How I diagnose and treat neutropenia. Curr Opin Hematol 2016; 23 (1): 1–4.

  8.    Donadieu J, Beaupain B, Mahlaoui N, et al. Epidemiology of congenital neutropenia. Hematol Oncol Clin North Am 2013; 27 (1): 1–17.

  9.    Klein C. Genetic defects in severe congenital neutropenia: emerging insights into life and death of human neutrophil granulocytes. Annu Rev Immunol 2011; 29: 399–413.

10.    Wright DG, Dale DC, Fauci AS, et al. Human cyclic neutropenia: clinical review and long-term follow-up of patients. Medicine 1981; 60: 1–13.

11.    Bar-Joseph G, Halberthal M, Sweed Y, et al. Clostridium septicum infection in children with cyclic neutropenia. J Pediatr 1997; 131: 317–319.

12.    Fata F, Myers P, Addeo J, et al. Cyclic neutropenia in Crohn’s ileocolitis: efficacy of granulocyte colony-stimulating factor. J Clin Gastroenterol 1997; 24: 253–256.

13.    Li DY, Scheimann AO, Songer JG, et al. Enteritis necroticans with recurrent enterocutaneous fistulae caused by Clostridium perfringens in a child with cyclic neutropenia. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004: 38: 213–215.

14.    Makaryan V, Zeidler C, Bolyard AA, et al. The diversity of mutations and clinical outcomes for ELANE-associated neutropenia. Curr Opin Hematol 2015; 22: 3–11.

15.    Donadieu J, Fenneteau O, Beaupain B, et al. Congenital neutropenia: diagnosis, molecular bases and patient management. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 26.

16.    Boztug K, Klein C. Genetics and pathophysiology of severe congenital neutropenia syndromes unrelated to neutrophil elastase. Hematol Oncol Clin North Am 2013; 27: 43–60.

17.    Dale DC, Link DC. The many causes of severe congenital neutropenia. N Engl J Med 2009; 360: 3–5.

18.    Xia J, Bolyard AA, Rodger E, et al. Prevalence of mutations in ELANE, GFI1, HAX1, SBDS, WAS and G6PC3 in patients with severe congenital neutropenia. Brit J Haematol 2009; 147: 535–542.

19.    Bellanné-Chantelot C, Clauin S, Leblanc T, et al. Mutations in the ELA2 gene correlate with more severe expression of neutropenia: a study of 81 patients from the French Neutropenia Register. Blood 2004; 103: 4119–4125.

20.    Lebel A, Yacobovich J, Krasnov T, et al. Genetic analysis and clinical picture of severe congenital neutropenia in Israel. Pediatr Blood Cancer 2015; 62: 103–108.

21.    Dale DC, Bolyard AA. An update on the diagnosis and treatment of chronic idiopathic neutropenia. Curr Opin Hematol 2017; 24 (1): 46–53.

22.    Shimamura A, Alter BP. Pathophysiology and management of inherited bone marrow failure syndromes. Blood Rev 201; 24: 101–122.

23.    Finch AJ, Hilcenko C, Basse N, et al. Uncoupling of GTP hydrolysis from eIF6 release on the ribosome causes Shwachman--Diamond syndrome. Genes Dev 2011; 25: 917–929.

24.    Saric A, Andreau K, Armand AS, et al. Barth syndrome: from mitochondrial dysfunctions associated with aberrant production of reactive oxygen species to pluripotent stem cell studies. Front Genet 2016; 6: 359.

25.    Rigaud C, Lebre AS, Touraine R, et al. Natural history of Barth syndrome: a national cohort study of 22 patients. Orphanet J Rare Dis 2013; 8: 70.

26.    Skokowa J, Dale DC, Touw IP, et al. Severe congenital neutropenias. Nat Rev Dis Primers 2017; 3: 17032.

Štítky
Neonatologie Pediatrie Praktické lékařství pro děti a dorost

Článek vyšel v časopise

Česko-slovenská pediatrie

Číslo 4

2021 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se