Nové genetické příčiny primární adrenální insuficience


New genetic causes of primary adrenal insufficiency

The most frequent form of congenital adrenal hyperplasia (CAH) is 21-hydroxylase deficiency. The uncommon forms of CAH are defects at the beginning of steroidogenesis in the adrenal glands leading to either congenital lipoid adrenal hyperplasia (CLAH) caused by defect of steroidogenic acute regulatory protein (StAR protein) or P450scc deficiency caused by defect of cholesterol side-chain cleavage enzyme (P450scc). A classic form of both CLAH and P450scc deficiency is characterized by a severe disorder of steroidogenesis in the adrenal glands and in the gonads. All newborns have female external genitalia. The life-threatening adrenal insufficiency is manifested early after birth. In the nonclassic forms of CLAH and P450scc deficiency is a partial loss of function of StAR protein or P450scc. The patients present with late onset of primary adrenal insufficiency and undervirilised external genitalia in male patients (micropenis, cryptorchidism, hypospadias).

We characterized a case of congenital adrenal insufficiency caused by P450scc deficiency. The patient presented after birth with cardiopulmonary instability, hyponatremia, hyperkalemia, hypoglycemia and metabolic acidosis. There were no signs of the external genitalia virilism. The replacement therapy with glucocorticoids and mineralocorticoids led to normal laboratory. At the age of 12 years, we confirmed hypergonadotropic hypogonadism, which revealed disorder of steroidogenesis in the adrenal glands and in the gonads. The genetic testing confirmed mutation in the CYP11A1 gene leading to deficiency of cholesterol side-chain cleavage enzyme. The patient is compound heterozygote for the novel CYP11A1 missense mutation c.412G>A (p.Gly138Arg) in exon 2 and frameshift mutation c.508_509delCT (p.Leu170Valfs*30) in exon 3. So far, only 29 patients with CYP11A1 mutations causing P450scc deficiency have been reported worldwide. There are no related reports in the Czech Republic.

Key words:
lipoid congenital adrenal hyperplasia, P450scc deficiency, steroidogenic acute regulatory protein (StAR protein), cholesterol side-chain cleavage enzyme (P450scc), STAR gene, CYP11A1 gene, primary adrenal insufficiency, gonadal deficiency


Autoři: R. Pomahačová 1;  J. Sýkora 1;  J. Zamboryová 1;  P. Paterová 1;  J. Dort 2;  E. Dortová 2;  I. Šubrt 3
Působiště autorů: Dětská klinika Lékařské fakulty v Plzni, Univerzity Karlovy v Praze a Fakultní nemocnice Plzeň 1;  Neonatologické oddělení Lékařské fakulty v Plzni, Univerzity Karlovy v Praze a Fakultní nemocnice Plzeň 2;  Ústav lékařské genetiky Lékařské fakulty v Plzni, Univerzity Karlovy v Praze a Fakultní nemocnice Plzeň 3
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2018; 73 (2): 100-103.
Kategorie: Kazuistika

Věnováno významnému životnímu jubileu prof. MUDr. Lidky Lisé, DrSc.

Souhrn

Nejčastější formou kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) je defekt enzymu 21-hydroxylázy. Mezi vzácné formy vrozené adrenální insuficience patří defekty lokalizované na začátku steroidogeneze v kůře nadledvin, které vedou ke kongenitální lipoidní adrenální hyperplazii (lipoidní CAH) způsobenou defektem steroidogenního akutního regulačního proteinu (StAR protein) nebo P450scc adrenální insuficienci způsobenou defektem enzymu štěpícího postranní řetězec cholesterolu (P450scc). Klasické formy lipoidní CAH a P450scc adrenální insuficience jsou charakterizovány těžkou poruchou steroidogeneze v nadledvinách a gonádách. Všichni novorozenci se rodí s fenotypicky ženským genitálem. Život ohrožující akutní adrenální insuficience se manifestuje časně po narození. Neklasické formy lipoidní CAH a P450scc adrenální insuficience jsou způsobeny částečnou poruchou funkce StAR proteinu a enzymu P450scc. Pacienti se manifestují pozdním nástupem primární adrenální insuficience a neúplnou virilizací zevního genitálu u mužského pohlaví (mikropenis, retence testes, hypospadie).

Popisujeme případ dítěte s vrozenou adrenální insuficiencí způsobenou defektem enzymu P450scc. Pacientka se manifestovala po narození rozvojem kardiopulmonální nestability, hyponatremií, hyperkalemií, hypoglykemií a metabolickou acidózou. Zevní genitál byl ženský, bez známek virilizace. Substituční terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy vedla k normalizaci klinického stavu a parametrů vnitřního prostředí. Ve 12 letech věku jsme odhalili vývoj hypergonadotropního hypogonadismu svědčící pro poruchu steroidogeneze v nadledvinách i v gonádách. Genetické vyšetření potvrdilo mutaci v CYP11A1 genu vedoucí k poruše funkce enzymu štěpícího postranní řetězec cholesterolu. Pacientka je složený heterozygot pro novou CYP11A1 missense mutaci c.412G>A (p.Gly138Arg) v exonu 2 a frameshift mutaci c.508_509delCT (p.Leu170Valfs*30) v exonu 3. P450scc adrenální insuficience způsobená mutací v CYP11A1 genu byla dosud popsána pouze u 29 pacientů. V České republice se jedná o první případ tohoto onemocnění.

Klíčová slova:
kongenitální lipoidní adrenální hyperplazie, P450scc adrenální insuficience, steroidogenní akutní regulační protein (StAR protein), enzym štěpící postranní řetězec cholesterolu (P450scc), STAR gen, CYP11A1 gen, primární adrenální insuficience, gonadální insuficience

ÚVOD

Nejčastější formou (95 %) kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) je celosvětově defekt enzymu 21-hydroxylázy [1]. Existují však etnické a geografické rozdíly v incidenci ostatních forem CAH.

Mezi nejvzácnější formy vrozené adrenální insuficience patří defekty lokalizované na začátku steroidogeneze v kůře nadledvin vedoucí ke kongenitální lipoidní adrenální hyperplazii (lipoidní CAH)  nebo P450scc adrenální insuficienci. U obou klinických jednotek je porucha steroidogeneze přítomna současně v gonádách, u P450scc adrenální insuficience navíc v placentě. Frekvence lipoidní CAH (OMIM 201710), která je způsobená mutací STAR genu, je mnohem vyšší než P450scc adrenální insuficience (OMIM 11845) způsobená mutací CYP11A1 genu [2, 3, 4]. Klinické a hormonální nálezy u lipoidní CAH a P450scc adrenální insuficience jsou prakticky nerozlišitelné [5].

Lipoidní CAH byla poprvé popsána v roce 1955 Praderem ve Švýcarsku u 46,XY dítěte s adrenální insuficiencí se solnou poruchou, s ženským zevním a mužským vnitřním genitálem a s adrenokortikální hyperplazií při pitvě [6]. Lipoidní CAH je způsobena defektem steroidogenního akutního regulačního proteinu (StAR protein), který je nezbytný pro přenos cholesterolu z vnější na vnitřní membránu mitochondrie. STAR gen byl sekvenován v roce 1995 a je lokalizován na krátkém raménku 8. chromosomu (8p11.2) [7]. Mutace v tomto genu byla poprvé popsána u 14 pacientů s lipoidní CAH v roce 1996 [8].

Enzym štěpící postranní řetězec cholesterolu (P450scc) ovlivňuje konverzi cholesterolu na pregnenolon, tedy první krok steroidogeneze. CYP11A1 gen, který kóduje enzym P450scc, je lokalizován na dlouhém raménku 15. chromosomu (15q23-24) [4]. Mutace v CYP11A1 genu byla poprvé popsána u pacienta s akutní adrenální insuficiencí a s poruchou sexuální diferenciace v roce 2001 [9].

Nízká steroidogeneze v kůře nadledvin u lipoidní CAH vede ke zvýšené produkci ACTH (adrenokortikotropní hormon) v hypofýze s akumulací cholesterolu v tukových kapénkách v buňkách kůry nadledvin s jejich následným poškozením [10]. Patofyziologický mechanismus poškození buněk kůry nadledvin v důsledku akumulace cholesterolu může vysvětlit neklasickou formu lipoidní CAH s manifestací adrenální insuficience později v dětství [10]. Stejný problém může postihnout testes a ovaria. Leydigovy buňky v testes jsou poškozeny již v průběhu embryogeneze [11].  Folikulární buňky v ovariích zůstávají bez stimulace, a tedy bez poškození, až do puberty. K jejich poškození dochází v pubertě po aktivaci gonadální osy se zahájením produkce steroidních hormonů [12].

Klasické formy lipoidní CAH a P450scc adrenální insuficience jsou charakterizovány těžkou poruchou steroidogeneze v nadledvinách a v gonádách.  Nízká produkce testosteronu fetálními testes vede k poruše vývoje zevního genitálu u mužského pohlaví. 46,XY novorozenci se rodí vždy s fenotypicky ženským genitálem [3, 10]. Život ohrožující akutní adrenální insuficience se manifestuje časně po narození. U plodů s mutací CYP11A1 genu je vysoké riziko potratu nebo předčasného porodu, protože ezym P450scc je nezbytný pro steroidogenezi v placentě. Progesteron suprimuje děložní kontraktilitu, pomáhá tak k udržení těhotenství. StAR protein se naopak steroidogeneze v placentě neúčastní, proto plody s mutací STAR genu nejsou ohroženy potratem nebo předčasným porodem [12].

Poměrně nedávno byla popsána neklasická forma lipoidní CAH a P450scc adrenální insuficience s částečnou poruchou funkce StAR proteinu nebo enzymu P450scc. Pacienti se manifestují pozdním nástupem primární adrenální insuficience a neúplnou virilizací zevního genitálu u mužského pohlaví (mikropenis, retence testes, hypospadie) [2, 13–17].

Popisujeme kazuistiku dítěte s klasickou formou P450scc adrenální insuficience způsobenou novou CYP11A1 missense mutací c.412G>A (p.Gly138Arg) v exonu 2 a frameshift mutací c.508_509delCT (p.Leu170Valfs*30) v exonu 3.

KAZUISTIKA

Pacientka se narodila z první rizikové gravidity rodičům z nepříbuzenského vztahu. Těhotenství bylo ukončeno sekcí ve 36. týdnu gestace pro opakované krvácení od 3. měsíce gravidity, s porodní hmotností 2600 g a délkou 47 cm.

Několik hodin po porodu se rozvinula kardiopulmonální nestabilita s těžkou solnou krizí. Parametry vnitřního prostředí a hormonální nálezy svědčily pro primární adrenální insuficienci: hyponatrémie 125 mmol/l (norma: 132–144), hyperkalémie 7,0 mmol/l (norma: 3,3–4,7), hypoglykemie 1,5 mmol/l (norma: 2–6), metabolická acidóza s pH 7,2 (norma: 7,35–7,45), HCO-3 12 mmol/l (norma: 18,5–23,8), vysoká hladina ACTH >1000 pg/ml (norma: 10–60), nízká hladina kortizolu v séru <20 nmol/l (norma: 200–650), vysoká hladina reninu 50 ng/l (norma: 1,77–27), nízká hladina aldosteronu 0,02 nmol/l (norma: 0,03–0,65), 17-hydroxyprogesteronu 0,11 nmol/l (norma: <18,2) a dehydroepiandro-steronu 1,4 μg/100 ml (norma: 6,5–160). Zevní genitál byl ženský, bez známek virilizace. Ultrasonografické vyšetření nadledvin vyloučilo možnost krvácení a hyperplazie kůry nadledvin. Chromosomální vyšetření potvrdilo ženské pohlaví.

Po zahájení substituční hormonální terapie hydrocortisonem (20 mg/m2/den) a fludrocortisonem (50 μg/den) s dosolováním NaCl došlo k normalizaci klinického stavu a parametrů vnitřního prostředí.

Vyšetření magnetickou rezonancí v 7 letech věku verifikovalo hypoplastickou levou nadledvinu, pravá nadledvina nebyla nalezena. Ve věku 4 roky byly hladiny gonadotropinů fyziologicky prepubertální (FSH 4,0 IU/l, LH 0,5 IU/l). Ve věku 12 let jsme pro nenastupující známky puberty provedli kontrolní vyšetření gonadální funkce s vývojem hypergonadotropního hypogonadismu (FSH 43,6 IU/l, LH 15,3 IU/l) a ultrasonograficky přítomnými hypoplastickými vaječníky. Tento vývoj potvrdil naši původní domněnku o společném bloku steroidogeneze v kůře nadledvin a v gonádách.

Po obdržení informovaného souhlasu byla v roce 2010 u pacientky a rodičů provedena genetická analýza profesorem Y. Morelem v Lyonu (Centre de Biologie Est, Service d‘Endocrinologie Moléculaire et Maladies rares, Lyon). Mutace v genu kódujícím StAR protein nebyla nalezena. Sekvenace CY11A1 genu kódujícím enzym P450scc potvrdila dvě mutace v tomto genu. Pacientka je složený heterozygot pro novou CYP11A1 missense mutaci c.412G>A (p.Gly138Arg) v exonu 2, zděděnou od otce, a CYP11A1 frameshift mutaci c.508_509delCT (p.Leu170Valfs*30) v exonu 3, zděděnou od matky. Konečná diagnóza u naší pacientky je vrozená adrenální insuficience způsobená defektem enzymu P450scc (enzym štěpící postranní řetězec cholesterolu). Genetické vyšetření vyloučilo mutaci v CYP11A1 genu u mladší sestry.

Růst a vývoj dítěte byl v průběhu našeho sledování fyziologický. Po stanovení konečné diagnózy bylo zahájeno navozování puberty. V současné době je studentkou vysoké školy.

DISKUSE

P450scc adrenální insuficience je extrémně vzácná, ale u jedinců s primární adrenální insuficiencí je třeba na ni myslet. Těžké formy lipoidní CAH a P450scc adrenální insuficience jsou život ohrožující onemocnění, pokud nejsou časně diagnostikovány a léčeny.

Nesmíme zapomínat, že steroidogeneze probíhá jak v nadledvinách, tak v gonádách. U lipoidní CAH a P450scc adrenální insuficience je v důsledku poruchy prvního kroku steroidogeneze postižena jak syntéza glukokortikoidů a mineralokortikoidů, tak syntéza pohlavních hormonů. U novorozenců s primární adrenální insuficiencí s fenotypicky ženským genitálem by proto mělo být vždy určeno pohlaví dítěte.

Lipoidní CAH se vyskytuje především v Japonsku, v Koreji a v Palestině s incidencí 1:300 000 živě narozených dětí [3, 18]. V Japonsku se jedná o druhý nejčastější enzymatický blok. Dosud bylo popsáno 48 mutací u 190 pacientů [18].

Mutace v CYP11A1 genu byla poprvé u pacienta s primární adrenální insuficiencí a s poruchou sexuální diferenciace potvrzena v roce 2001 [9]. P450scc adrenální insuficience způsobená mutací v tomto genu byla dosud popsána pouze u 29 pacientů (Japonsko, Korea, Čína, Sýrie, Saudská Arábie, Rusko, Turecko, Fidži, USA – hispánci, Německo, Česká republika), z toho byla klasická forma onemocnění přítomna u 10 pacientů [3, 4, 12].

Klasické formy lipoidní CAH a P450scc adrenální insuficience jsou spojené s těžkou poruchou funkce StAR proteinu nebo enzymu P50scc. Naopak neklasické formy onemocnění u pacientů s neúplnou virilizací zevního genitálu u mužského pohlaví jsou způsobeny částečnou poruchou funkce StAR proteinu nebo enzymu P450scc (mikropenis, retence testes, hypospadie). Neklasická forma lipoidní CAH způsobená mutací STAR genu byla poprvé popsána v roce 2006 [2, 13, 14, 16, 17]. Neklasická forma P450scc adrenální insuficience způsobená mutací CYP11A1 genu byla poprvé popsána v roce 2009 u 46,XY pacienta s hypospadií, kryptorchismem po narození a s rozvojem primární adrenální insuficience v 9 letech věku. Funkční aktivita enzymu P450scc byla 7 % [15, 16].

U naší pacientky se jedná o klasickou formu P450scc adrenální insuficience. Pacientka je složený heterozygot pro novou CYP11A1 missense mutaci c.412G>A (p.Gly138Arg) v exonu 2 a CYP11A1 frameshift mutaci c.508_509delCT (p.Leu170Valfs*30) v exonu 3. Akutní adrenální insuficience nejasné etiologie s kardiopulmonální nestabilitou a solnou krizí se vyvinula několik hodin po porodu. Laboratorní vyšetření potvrdila vysoce elevovanou hladinu ACTH, reninu a téměř nedetekovatelné hladiny adrenálních steroidů. Tyto nálezy byly popsány u všech pacientů s P450scc adrenální insuficiencí [12]. Stejně jako u dříve popsaných jedinců s touto diagnózou předpokládáme u naší pacientky velmi nízkou aktivitu enzymu P450scc s těžkou poruchou steroidogeneze [19]. Nepřímo pro to také svědčí časná manifestace adrenální insuficience a gonadální insuficience.

Anamnéza opakovaného krvácení od 3. měsíce gravidity s předčasným ukončením těhotenství má vztah ke konečné diagnóze. Plody s mutací CYP11A1 genu kódujícím enzym P450scc jsou ohroženy potratem nebo předčasným porodem, protože tento enzym je nezbytný pro steroidogenezi v placentě [5, 20]. Plody s mutací v genu kódujícím StAR protein nejsou ohroženy potratem nebo předčasným porodem, protože StAR protein se steroidogeneze v placentě neúčastní [5, 13]. Tento fakt může vysvětlit nižší incidenci P450scc adrenální insuficience než lipoidní CAH [3].

U lipoidní CAH je typická hyperplazie kůry nadledvin [5, 3, 12, 21]. Naopak u žádného pacienta s defektem enzymu P450scc nebyla dosud popsána hyperplazie kůry nadledvin [5, 3, 12]. Naše pozorování jsou v souladu se současnými poznatky. MR nadledvin v 7 letech věku u naší pacientky ukázala hypoplastickou levou nadlevinu, pravá nadledvina nebyla nalezena.

ZÁVĚR

Klinické a hormonální nálezy jsou u lipoidní CAH a P450scc adrenální insuficience  prakticky nerozlišitelné. V diagnostice k odlišení obou forem může pomoci radiologické vyšetření, k potvrzení diagnózy je však nezbytné genetické vyšetření.

Prezentujeme vlastní zkušenost se vzácnou vrozenou P450scc adrenální insuficiencí, poprvé popsanou v České republice, způsobenou novou CYP11A1 missense mutací c.412G>A (p.Gly138Arg) v exonu 2 a frameshift mutací c.508_509delCT (p.Leu170Valfs*30) v exonu 3.

MUDr. Renata Pomahačová, Ph.D.

Dětská klinika Fakultní nemocnice Plzeň

Univerzita Karlova v Praze

Lékařská fakulta v Plzni

Alej Svobody 80

304 60 Plzeň

e-mail: pomahacova@fnplzen.cz


Zdroje

1. Niranjan U, Natarajan A. Congenital adrenal hyperplasia in children – a survey on the current practice in the UK. JPEM 2015; 28 (7–8): 847–851.

2. Bens S, Mohn A, Yuksel B, et al. Congenital lipoid adrenal hyperplasia: Functional characterization of three novel mutations in the StAR gene. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 1301–1308.

3. Kim CJ. Congenital lipoid adrenal hyperplasia. Ann Pediatr Endocrinol Metab 2014; 19 (4): 179–183.

4. Tee MK, Abramsohn M, Loewenthal N, et al. Varied clinical presentations of seven patients with mutations in CYP11A1 encoding the cholesterol side-chain cleavage enzyme, P450scc. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 713–720.

5. Gucev ZS, Tee MK, Chitayat D, et al. Distinguishing deficiencies in the steroidogenic acute regulatory protein and the cholesterol side chain cleavage enzyme causing neonatal adrenal failure. J Pediatr 2013; 162: 819–822.

6. Prader A, Gurtner HP. The syndrome of male pseudohermaphroditism in congenital adrenocortical hyperplasia without overproduction of androgens (adrenal male pseudohermaphroditism). Helv Paed Acta 1955; 10: 397–412.

7. Lin D, Sugawara T, Strauss III JF, et al. Role of steroidogenic acute regulatory protein in adrenal and gonadal steroidogenesis. Science 1995; 267: 1828–1831.

8. Bose HS, Sugawara T, Strauss III JF, et al. The phatophysiology and genetics of congenital lipoid adrenal hyperplasia. N Engl J Med 1996; 335: 1870–1878.

9. Tajima T, Fujieda K, Kouda N, et al. Heterozygous mutation in the cholesterol side chain cleavage enzyme (P450scc) gene in a patient with 46, XY sex reversal and adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3820–3825.

10. Miller WL. Steroidogenic acute regulatory protein (StAR), a novel mitochondrial cholesterol transporter. Biochim Biophys Acta 2007; 1771: 663–676.

11. Kim SO, Choi C, Kim CJ, et al. Lipoid congenital adrenal hyperplasia: pathologic features of the Testis. Urology 2010; 75 (1): 176–178.

12. Kim CJ, Lin L, Juany N, et al. Severe combined adrenal and gonadal deficiency caused by novel mutations in the cholesterol side chain cleavage enzyme, P450scc. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 (3): 696–702.

13. Baker BY, Lin L, Kim CJ, et al. Nonclassic congenital lipoid adrenal hyperplasia: a new disorder of the steroidogenic acute regulatory protein with very late presentation and normal male genitalia. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4781–4785.

14. Flück CE, Pandey AV, Dick B, et al. Characterization of novel StAR (steroidogenic acute regulatory protein) mutations causing non-classic lipoid adrenal hyperplasia. PLoS One 2011; 6: e20178.

15. Rubtsov P, Karmanov M, Sverdlova P, et al. A novel homozygous mutation in CYP11A1 gene is associated with late-onset adrenal insufficiency and hypospadias in 46, XY patient. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (3): 936–939.

16. Sahakitrungruang T1, Tee MK, Blackett PR, et al. Partial defect in the cholesterol side chain cleavage enzyme P450scc resembling nonclassic congenital lipoid adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab – Endocrine Research 2011; 96 (3): 792.

17. Sahakitrungruang T, Soccio RE, Lang-Muritano M, et al. Clinical, genetic and functional characterization of four patients carrying partial loss-of function mutations in the steroidogenic acute regulatory protein (StAR). J Clin Endocrinol Metab – Endocrine Research 2010; 95 (7): 3352–3359.

18. Abdulhadi-Atwan M, Jean A, Chung WK, et al. Role of a founder c.201_202delCT mutation and new phenotypic features of congenital lipoid adrenal hyperplasia in Palestinians. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92 (10): 4000–4008.

19. Katsumata N, Ohtake M, Hojo T, et al. Compound heterozygous mutations in the cholesterol side- chain cleavage enzyme gene (CYP11A) cause congenital adrenal insufficiency in humans. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3808–3813.

20. Hiort O, Holterhus PM, Werner R, et al. Homozygous disruption of P450 side-chain cleavage (CYP11A1) is associated with prematurity, complete 46, XY sex reversal, and severe adrenal failure. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 538–541.

21. Hauffa BP, Miller WL, Grumbach MM, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to deficient cholesterol side-chain cleavage activity (20,22 desmolase) in a patient treated for 18 years. Clin Endocrinol (Oxf) 1985; 23: 481–493.

Štítky
Neonatologie Pediatrie Praktické lékařství pro děti a dorost

Článek vyšel v časopise

Česko-slovenská pediatrie

Číslo 2

2018 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se