Inovativní léčba fenylketonurie sapropterinem


Phenylketonuria: Inovative therapy with sapropterin

Objective:
Sapropterin dihydrochlorid represents a new option of therapy for the part of patients with phenylketonuria/hyperphenylalaninemia (PKU/HPA). The efficiency of this synthetic form of cofactor tetrahydrobiopterin (BH4) depends on genotype and residual activity of the enzyme phenylalaninhydroxylase (PAH). The aim of the study was testing the selected patients for responsivity and allowing some of them to continue this new form of treatement.

Methods:
The study included 32 children, who were examinated by one-day or two-day BH4 test (dose 20 mg/kg/day of sapropterin). The measurement of phenylalanine (Phe) serum concentration was done at regular intervals. The test positivity was defined by the decrease in Phe serum concentration by the minimum of 30% of its original level.

Results:
In 15 children BH4 test was positive. The treatment using sapropterin had been gradually implemented for 11 children, at this time 6 of them continue the treatment. No side effects have been noted, concentrations of Phe are stable and mostly in therapeutic optimum. Two patients are entirely without diet, other patients under mild dietary restriction.

Conclusion:
The treatment using sapropterin is expensive, but it allows patients to return to ordinary life without limitation and risks associated with diet restriction and noncompliance.

Key words:
phenylketonuria, hyperphenylalaninemia, cofactor BH4, sapropterin, daily intake of phenylalanin


Autoři: R. Pazdírková;  J. Komárková;  M. Hedelová;  J. David
Působiště autorů: Klinika dětí a dorostu, Fakultní nemocnice Královské Vinohrady a 3. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2018; 73 (2): 84-88.
Kategorie: Původní práce

Věnováno významnému životnímu jubileu prof. MUDr. Lidky Lisé, DrSc.

Souhrn

Cíl:
Sapropterin dihydrochlorid představuje novou možnost léčby pro část pacientů s fenylketonurií/hyperfenylalaninémií (PKU/HPA). Účinnost této syntetické formy kofaktoru tetrahydrobiopterinu (BH4) závisí na genotypu a zbytkové aktivitě enzymu fenylalaninhydroxylázy. Cílem práce bylo otestovat vybrané pacienty na responzivitu a některým z nich umožnit i léčbu.

Metody:
Do studie bylo zařazeno 32 dětí, které byly vyšetřeny jednodenním až dvoudenním zátěžovým BH4 testem (v dávce 20 mg/kg/den sapropterinu). Měření sérových koncentrací fenylalaninu (Phe) probíhalo v pravidelných časech. Současně probíhal záznam jídelníčku s dodržením konstantního příjmu Phe. Pozitivita testu byla definována poklesem sérové koncentrace Phe minimálně o 30 % původní hodnoty.

Výsledky:
U 15 dětí byl BH4 test pozitivní. Léčba sapropterinem byla postupně zavedena u 11 dětí, nyní zůstává na léčbě 6 z nich. Čtyři pacienti mají schválenou výjimečnou úhradu po dohodě s jejich zdravotními pojišťovnami, dva čekají na rozhodnutí. Závažné vedlejší účinky léčby nebyly zaznamenány, všechny děti dobře prospívají, hladiny fenylalaninu jsou stabilní a většinou v terapeutickém optimu. Dva pacienti jsou zcela bez diety, ostatní s mírnou dietní restrikcí. Všichni pacienti splňují kritéria pro tuto léčbu podle doporučených evropských postupů.

Závěry:
Léčba sapropterinem je nákladná, avšak dovoluje pacientům návrat k běžnému životu bez omezení a rizik přinášených dietní restrikcí či nedostatečným dodržováním diety.

Klíčová slova:
fenylketonurie, hyperfenylalaninémie, kofaktor BH4, sapropterin, denní tolerance fenylalaninu

ÚVOD

Fenylketonurie/hyperfenylalaninémie (PKU/HPA) je jedna z častějších dědičných poruch metabolismu s prevalencí v České republice 1:5500. Je to autosomálně recesivně dědičné onemocnění, při kterém je porušená tvorba enzymu fenylalaninhydroxylázy (PAH) v játrech. Tento enzym se účastní přeměny aminokyseliny fenylalaninu (Phe) na tyrozin za přítomnosti kofaktoru tetrahydrobiopterinu (BH4). Porucha vzniká změnou genetické informace v PAH genu na 12. chromosomu [1]. Kauzální terapie dosud není známá. Množství kumulujícího se fenylalaninu v organismu odpovídá tomu, jak závažné je poškození funkce enzymu. Prediktorem je genotyp pacienta. Doba, po kterou je organismus vystaven vyšší hladině Phe, a její kolísání se projeví na míře poškození tkání, zvláště centrálního nervového systému [1–3].

Prevencí poškození nervového systému byla dosud přísná nízkobílkovinná dieta s přesně definovaným množstvím obsahu Phe a kalorií. Při výrazné restrikci naturálních bílkovin stravy je nutno k doplnění bílkovinného příjmu a dalších potřebných nutrientů užívat pravidelně speciální aminokyselinové bezfenylalaninové směsi (tzv. potraviny pro zvláštní lékařské účely). Tyto přípravky jsou mnohými pacienty špatně tolerovány pro svou specifickou chuť a zápach. Malou část stravy tvoří drahé nízkobílkovinné potraviny obsahující převážně škroby, dále ovoce a zelenina. PKU dieta je tedy z větší části syntetickou náhradou přirozené stravy. Dodržování diety je nekomfortní, vyžadující vysokou adherenci a je komplikováno výrazným omezením normálních potravin, potřebou plánování a propočítávání diety, zařazováním speciálních drahých nízkobílkovinných potravin, nutností pravidelného stravování a užíváním aminokyselinového léčebného přípravku. Přes veškerou snahu o udržení bezpečné hladiny Phe dochází opakovaně u většiny pacientů k jejím vzestupům či poklesům mimo bezpečné rozmezí, způsobenými buď dietní chybou, či katabolismem organismu, např. během infektů [1, 3, 4]. Nestabilní hladiny Phe mohou vést k tomu, že i u dobře a včas léčených dětí s PKU/HPA dochází k problémům s chováním, k poruše neurokognitivních funkcí a dosažení nižšího stupně školních dovedností oproti zdravým dětem. V období dospívání, vzhledem k náročnosti dodržování diety, většina adolescentů začne porušovat dietní omezení. V dospělosti dojde často k uvolnění či dokonce přerušení diety s možnými zdravotními následky, nejčastěji v celé škále neuropsychických problémů (úzkostné poruchy, deprese, agresivita, zhoršení paměti, zpomalení reakčního času, zvýšená únava, poruchy spánku, psychózy, poruchy exekutivních funkcí) [4–8].

Možnost léčby PKU/HPA syntetickou formou kofaktoru BH4 (sapropterin dihydrochlorid) je známa tři desetiletí. Zpočátku byla užívána pouze k léčbě primárních poruch metabolismu BH4, od konce 90. let pak v experimentálních studiích k léčbě HPA způsobených deficitní tvorbou PAH. Byla prokázána dlouhodobá účinnost a bezpečnost této léčby pro některé pacienty s PKU/HPA [9–11]. Lék byl v USA schválen pro léčbu PKU/HPA v roce 2007, v Evropě o rok později. V České republice je registrován pro tuto diagnózu, ale není schválena jeho úhrada z veřejného zdravotního pojištění. Lék je dodáván pod názvem Kuvan (Biomarin) ve formě 100 mg ve vodě rozpustných tablet. Tento přípravek má přidělen statut orfanového léku. Jeho vysoká cena však nedovoluje, aby si pacient léčbu hradil sám. V současné době je léčba hrazená pro tuto diagnózu ve 22 evropských zemích většinou v rámci lokálních indikačních kritérií. Léčba sapropterinem je určena pro pacienty s PKU/HPA, kteří na léčbu reagují. Kontraindikací jsou hepatální a renální onemocnění. V těhotenství je léčba doporučena s opatrností u pacientek neschopných dodržovat správně dietní omezení ve snaze ochránit plod před syndromem maternální PKU (intrauterinní růstová retardace, mentální retardace, vývojové vady, mikrocefalie) [3]. Účinek léku je způsoben aktivací a stabilizací enzymu PAH. Je prokázána závislost účinnosti léku na dávce, která se individuálně pohybuje od 5–20 mg/kg/den. Efekt se uvádí v průměru u 30 % pacientů ve střední Evropě, častěji u mírnějších forem PKU/HPA. U klasické PKU je vzhledem k přítomnosti většinou dvou missense mutací responzivita uváděna v méně než 10 %. Lék se nepodává pacientům, jejichž hladiny Phe jsou jen mírně zvýšené a nevyžadují dietu (hranicí pro léčbu je sérová koncentrace Phe nad 360 µmol/l) [3].

METODY

K vyhledávání pacientů vhodných pro tuto léčbu slouží jednak genotyp pacientů, jednak BH4 zátěžový test. Jsou známy jednotlivé mutace a jejich kombinace v PAH genu, které asociují s dobrou odpovědí na léčbu (možno vyhledat v mezinárodních databázích). Korelace genotyp-fenotyp může být individuálně různá, a proto nemůže být genotyp jediným kritériem responzivity. U pacientů s mírnější formou PKU/HPA a mutací, která ještě nebyla zjištěna nebo testována, je možné předpokládat též zbytkovou aktivitu enzymu a možný efekt léčby. Za pacienta respondéra je v Evropě považován ten jedinec s PKU/HPA, jehož hladina Phe během 48hodinového testu po podání sapropterinu v dávce 20 mg/kg/den klesne minimálně o 30 %. Vstupní hladina Phe v testu by měla být nad 400 µmol/l [3, 12, 13]. Při testování lze očekávat i falešně pozitivní či negativní výsledek, zvláště při nízké vstupní hladině Phe či nedodržením konstantního příjmu Phe. Dalším možným postupem k potvrzení účinnosti léčby je podle SPC měsíční sledování pacienta na terapii, vycházející z algoritmu Food and drugs agency (FDA). Během této doby by mělo dojít alespoň k 30% poklesu hladiny Phe u pacientů, jejichž hladiny jsou nad doporučenou terapeutickou normou [13]. U dobře kompenzovaných pacientů s hladinami Phe v terapeutickém optimu lze monitorovat stoupající toleranci Phe. Mělo by dojít k minimálně dvojnásobnému zvýšení tolerance Phe oproti její stávající hodnotě. V průměru tolerance stoupá z 18 mg/kg/den na 40 mg/kg/den [14].

Tolerance Phe představuje množství této aminokyseliny obsažené v bílkovinách, které pacient může konzumovat během jednoho dne, aby dosáhl takových hladin Phe v krvi, které v daném věku neohrožují jeho zdraví. Tolerance se mění během jednotlivých období dětského věku. Ovlivňují ji různé aktuální situace, např. se zvyšuje během urychlení růstu, či se snižuje během infektu nebo při jiné vystupňované aktivitě metabolismu. K dalšímu navýšení dochází kolem 12. roku věku, jelikož se zvyšují hodnoty bezpečných hladin Phe. Tolerance může být monitorována pomocí výpočtu Phe z jídelníčků dodaných pacientem či jeho rodinou. Hodnota Phe se vypočítá z příjmu přirozené bílkoviny ve stravě či přímo součtem Phe u analyzovaných potravin. Při dobré spolupráci je výpočet velmi přesný.

Provedení BH4 zátěžových testů

V letech 2010–2012 bylo vyšetřeno (se souhlasem zákonných zástupců) 32 dětských pacientů napříč celým spektrem PKU a HPA. Další BH4 testy byly provedeny v rámci multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie, které se naše centrum zúčastnilo. Před samotným zátěžovým testem, který probíhal za hospitalizace, byl u pacientů v domácích podmínkách navýšen příjem Phe tak, aby vstupní hladina Phe byla nad 400 µmol/l. Test byl jednodenní až dvoudenní, podaná dávka BH4 byla 20 mg/kg/den, měření sérových koncentrací Phe proběhlo v časech 0, 8, 16, 24 a 32 h. Současně probíhal záznam jídelníčku s dodržením konstantního příjmu Phe. Následovalo vyhodnocení testu, kdy pozitivita byla definována poklesem hladiny fenylalaninu minimálně o 30 %.

Hladina Phe byla stanovena v séru jak při BH4 testech, tak při monitorování účinku léčby na analyzátoru Agilent Technologies 1200 Series metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC), vyšetření Phe v suchých krevních kapkách byla prováděna enzymatickou kolorimetrickou metodu Quantase (Biorad).

VÝSLEDKY

Výsledky zátěžových testů ve skupinách podle typu PKU/HPA jsou sumarizovány v grafu 1. U klasické PKU (n = 19) byl pozitivní test u 3 dětí s možným variabilním fenotypem (pokles Phe o 30–63 %), u mírné PKU (n = 9) byl pozitivní u 8 dětí (pokles Phe o 31–73 %), u mírné HPA (n = 4) byl zaznamenán pozitivní výsledek u všech dětí (pokles Phe o 63–77 %).

Změny (průměr, SEM) hladin fenylalalaninu (Phe) během BH4 testů v závislosti na typu PKU/HPA.
Graf 1. Změny (průměr, SEM) hladin fenylalalaninu (Phe) během BH4 testů v závislosti na typu PKU/HPA.

Tabulka 1 zpřehledňuje výsledky pacientů léčených sapropterinem déle než 5 let. Grafy 2 a 3 prezentují příklad úspěšné léčby pacienta. Pouze v období, kdy neměl pacient léčbu schválenou, došlo k vzestupu hladin Phe. Současný denní příjem Phe u něj odpovídá normální stravě.

Tab. 1. Výsledky pacientů léčených sapropterinem déle než 5 let.
Výsledky pacientů léčených sapropterinem déle než 5 let.
BP – denní potřeba bílkovin

Příklad vzestupu tolerance fenylalaninu (Phe) dobrého respondéra v závislosti na dávce sapropterinu (BH4).
Graf 2. Příklad vzestupu tolerance fenylalaninu (Phe) dobrého respondéra v závislosti na dávce sapropterinu (BH4).

Hladiny fenylalaninu (Phe) u dobrého respondéra v průběhu léčby sapropterinem.
Graf 3. Hladiny fenylalaninu (Phe) u dobrého respondéra v průběhu léčby sapropterinem.

DISKUSE

Dodržování celoživotní nízkobílkovinné diety je v mnoha ohledech pro pacienty náročné a výsledky léčby jsou často suboptimální. Dieta, která byla do nedávné doby jedinou možnou volbou léčby pro pacienty s PKU/HPA, neřeší příčinu metabolické poruchy, ale předchází možným následkům. Přes veškeré úsilí o zlepšení kvality aminokyselinových léčebných přípravků, rozšíření sortimentu nízkobílkovinných potravin, zlepšení lékařské, nutriční a edukační péče metabolických center, zůstává PKU dieta umělou náhražkou přirozené stravy. Přes veškerou snahu rodičů a později samotných pacientů o udržení bezpečné hladiny fenylalaninu dochází opakovaně k jejím vzestupům.

Léčba sapropterinem významně zlepšuje kvalitu života pacientů s PKU/HPA a jejich rodin. Rozšiřují se možnosti zařazování sortimentu běžných potravin a výrazně se snižuje nutnost přijímání léčebného přípravku [3]. Možnost lépe udržet bezpečné hladiny fenylalaninu a předcházet jejím výkyvům je pro tyto pacienty prevencí poškození nervového systému. Díky uvolnění diety vede tato léčba v dorostovém věku k lepší adherenci [12, 15]. Strava s vyšším obsahem přirozených bílkovin získá na kvalitě a ovlivní pozitivně stavbu a funkci těla. Sníží se riziko nutričních deficitů a jiných vedlejších dopadů semisyntetické diety, jako je obezita, osteoporóza, poškození ledvin či střevní dysmikrobie [3, 5].

Léčba sapropterinem přináší dětem i jejich rodinám významnou změnu kvality života. Z chronicky nemocného a přísně sledovaného dítěte se stává dítě „zdravé“ bez diety nebo jen s částečným dietním omezením. Možností pro další vhodné pacienty s PKU/HPA by bylo opětovné podání a schválení žádosti o úhradu léčby sapropterinem pro tuto diagnózu, jelikož vyřízení žádosti na výjimku je velmi komplikované.

ZÁVĚR

Výsledky BH4 testů provedených u našich dětských pacientů s PKU/HPA většinou odpovídaly jejich genotypu. Následný efekt zavedené léčby byl též ve většině případů pozitivní. Léčba sapropterinem dosud probíhá bez komplikací. Děti nevykazují ve srovnání s vrstevníky žádné abnormality jak ve vývoji fyzickém, tak mentálním. Výkyvy hladin Phe negativně korelují s aktivitou enzymu PAH zjištěnou nepřímo určením denní tolerance fenylalaninu. Výjimečně se někteří pacienti projevili jako kliničtí nonrespondéři k léčbě i přes pozitivní BH4 test, další zůstávají na léčbě sapropterinem s mírným nebo žádným dietním omezením. U nich očekáváme další zvolnění či ukončení diety v době nástupu dospívání vzhledem k rostoucí toleranci Phe.

Léčba sapropterinem je nákladná, avšak dovoluje pacientům návrat k běžnému životu bez omezení a rizik přinášených dietní restrikcí či nedostatečným dodržováním diety.

MUDr. Renáta Pazdírková

Ambulance dědičných metabolických poruch

Klinika dětí a dorostu

Fakultní nemocnice Královské Vinohrady

a 3. lékařská fakulta Univerzity Karlovy

Šrobárova 1150/50

100 34 Praha 10

e-mail: renata.pazdirkova@ fnkv.cz


Zdroje

1. Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL. Phenylketonuria. Lancet 2010; 376 (9750): 1417–1427.

2. Blau N, Hennermann JB, Langenbeck U, Lichter-Konecki U. Diagnosis, classification, and genetics of phenylketonuria and tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies. Mol Genet Metab 2011; 104: S2–9.

3. van Spronsen FJ, van Wegberg AM, Ahring K, et al. Key European guidelines for the diagnosis and management of patients with phenylketonuria. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5 (9): 743–756.

4. Enns GM, Koch R, Brumm V, et al. Suboptimal outcomes in patients with PKU treated early with diet alone: revisiting the evidence. Mol Genet Metab 2010; 101: 99–109.

5. Moyle JJ, Fox AM, Arthur M, et al. Meta-analysis of neuropsychological symptoms of adolescents and adults with PKU. Neuropsychol 2007; 17: 91–101.

6. Jahja R, Huijbregts SCJ, de Sonneville LMJ, et al. Cognitive profile and mental health in adult phenylketonuria: A PKU-COBESO study. Neuropsychology 2017; 31 (4): 437–447.

7. Weglage J, Fromm J, van Teeffelen, et al. Neurocognitive functioning in adults with phenylketonuria: results of a long term study. Mol Genet Metab 2013; 110: S44–48.

8. MacDonald A, Gokmen-Ozel H, van Rijn M, Burgard P. The reality of dietary compliance in the management of phenylketonuria. J Inherit Metab 2010; 33 (6): 665–670.

9. Lee P, Treacy EP, Crombez E, et al. The Sapropterin Research Group, Safety and efficacy of 22 weeks of treatment with sapropterin dihydrochloride in patients with phenylketonuria. Am J Med Genet 2008; 146: 2851–2859.

10. Hennermann JB, Buhrer C, Blau N, et al. Long-term treatment with tetrahydrobiopterin increases phenylalanine tolerance in children with severe phenotype of phenylketonuria. Mol Genet Metab 2005; 86: S86–S90.

11. Keil S, Anjema K, van Spronsen FJ, et al. Long-term follow-up and outcome of phenylketonuria patients on sapropterin: a retrospective study. Pediatrics 2013; 131 (6): e1881–1888.

12. Burton BK, Grange DK, Milanowski A, et al. The response of patients with phenylketonuria and elevated serum phenylalanine to treatment with oral sapropterin dihydrochloride (6R-tetrahydrobiopterin): a Phase II, multicentre, open-label, screening study. J Inherit Metab Dis 2007; 30: 700–777.

13. Levy H, Milanowski A, Chakrapani A, et al. Efficacy of sapropterin dihydrochloride (tetrahydrobiopterin,6R-BH4) for reduction of phenylalanine concentration in patients with phenylketonuria: Phase III randomized placebo-controlled study. Lancet 2007; 370: 504–510.

14. Trefz FK, Burton BK, Longo N, et al. Efficacy of sapropterin dihydrochloride in increasing phenylalanine tolerance in children with phenylketonuria: Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Pediatr 2009; 154: 700–707.

15. Blau N, Bélanger-Quintana A, Mübeccel D, et al. Optimizing the use of sapropterin (BH4) in the management of phenylketonuria. Mol Genet Metab 2009; 96: 158–163.

Štítky
Neonatologie Pediatrie Praktické lékařství pro děti a dorost

Článek vyšel v časopise

Česko-slovenská pediatrie

Číslo 2

2018 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se