Jiný pohled na inhibitor agregace krevních destiček klopidogrel – vhodné antiedematikum v předklinickém modelu poranění mozku?


Autoři: M. Yalcin Gunal 1,2;  B. Yulug 2,3;  B. Caglayan 2,4;  M. Ozansoy 2,4;  U. Kilic 5;  I. Keskin 2,6;  E. Kilic 2,4
Působiště autorů: Department of Physiology, School of, Medicine, Alanya Alaaddin Keykubat, University, Antalya, Turkey 1;  Regenerative and Restorative Medical, Research Center (REMER), University, of Istanbul-Medipol, Istanbul, Turkey 2;  Department of Neurology, School of, Medicine, Alanya Alaaddin Keykubat, University, Antalya, Turkey 3;  Department of Physiology, School of, Medicine, University of Istanbul-Medipol, Istanbul, Turkey 4;  Department of Medical Biology, School of Medicine, University of, Health Sciences, Istanbul, Turkey 5;  Department of Histology, School of, Medicine, University of Istanbul-Medipol, Istanbul, Turkey 6
Vyšlo v časopise: Cesk Slov Neurol N 2019; 82(5): 526-532
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Cíl: Neuroprotektivní účinky klopidogrelu již byly prokázány na různých experimentálních modelech. Vzhledem k tomu, že klopidogrel je dobře tolerován a schválen k používání v různých klinických podmínkách, může být atraktivním kandidátem pro další klinická zkoumání, zejména v situaci, kdy se antiedematický účinek jeví jako vhodná adjuvantní strategie, například při poranění mozku. Naším záměrem bylo prozkoumat neuroprotektivní roli klopidogrelu při poranění mozku.

Metody: Pro zkoumání účinků klopidogrelu jsme navodili poranění mozku s použitím modelu chladového traumatu u myší a zkoumali jsme základní mechanizmus přežití/ odumírání buněk s použitím kresolové violeti, barvení TUNEL a analýzy western blot.

Výsledky: Klopidogrel v dávce 3 mg/ kg vedl k signifikantnímu snížení otoku mozku. Podobný pokles byl pozorován při dávce klopidogrelu 10 mg/ kg a 30 mg/ kg. Rovněž jsme prokázali, že klopidogrel blokoval prominentní cesty poškození zánětem a vykazoval silný antiaptotický účinek (3 a 30 mg/ kg), který byl spojen se zvýšenou možností přežití neuronových buněk. Klopidogrel (3, 10 a 30 mg/ kg) měnil dávkově dependentním způsobem hladiny JNK, p-38, AKT, ERK a p53.

Závěr: Naše nálezy prokazují, že klopidogrel může být novým kandidátem pro zmírnění posttraumatického poranění mozku a edému. Domníváme se, že může být aplikován hlavně v akutních fázích cerebrální ischemie, která je charakterizována hemoragickou transformací a edémem mozku.

Klíčová slova:

klopidogrel – poranění mozku – neuroprotektivní účinek – otok mozku – objem infarktu – mechanizmy přežití buněk


Zdroje

1. Park E, Bell JD, Baker AJ. Traumatic brain injury: can the consequences be stopped? CMAJ 2008; 178(9): 1163–1170. doi: 10.1503/ cmaj.080282.

2. Malkesman O, Tucker LB, Ozl J et al. Traumatic brain injury – modeling neuropsychiatric symptoms in rodents. Front Neurol 2013; 4: 157. doi: 10.3389/ fneur.2013.00157.

3. Loane DJ, Faden AI. Neuroprotection for traumatic brain injury: translational challenges and emerging therapeutic strategies. Trends Pharmacol Sci 2010; 31(12): 596–604. doi: 10.1016/ j.tips.2010.09.005.

4. Kochanek PM, Jackson TC, Ferguson NM et al. Emerging therapies in traumatic brain injury. Semin Neurol 2015; 35(1): 83–100. doi: 10.1055/ s-0035-1544237.

5. Lozano D, Gonzales-Portillo GS, Acosta S et al. Neuroinflammatory responses to traumatic brain injury: etiology, clinical consequences, and therapeutic opportunities. Neuropsychiatr Dis Treat 2015; 11: 97–106. doi: 10.2147/ NDT.S65815.

6. Angeloni C, Prata C, Dalla Sega FV et al. Traumatic brain injury and NADPH oxidase: a deep relationship. Oxid Med Cell Longev 2015; 2015: 370312. doi: 10.1155/ 2015/ 370312.

7. Hiebert JB, Shen Q, Thimmesch AR et al. Traumatic brain injury and mitochondrial dysfunction. Am J Med Sci 2015; 350(2): 132–138. doi: 10.1097/ MAJ.0000000000000506.

8. Tataranno ML, Perrone S, Buonocore G. Plasma bio­markers of oxidative stress in neonatal brain ınjury. Clin Perinatol 2015; 42(3): 529–539. doi: 10.1016/ j.clp.2015.04.011.

9. Rochfort KD, Cummins PM. The blood-brain barrier endothelium: a target for pro-inflammatory cytokines. Biochem Soc Trans 2015; 43(4): 702–706. doi: 10.1042/ BST20140319.

10. Donahue DL, Beck J, Fritz B et al. Early platelet dysfunction in a rodent model of blunt traumatic brain injury reflects the acute traumatic coagulopathy found in humans. J Neurotrauma 2014; 31(4): 404–410. doi: 10.1089/ neu.2013.3089.

11. Castellino FJ, Chapman MP, Donahue DL et al. Traumatic brain injury causes platelet adenosine diphosphate and arachidonic acid receptor inhibition independent of hemorrhagic shock in humans and rats. J Trauma Acute Care Surg 2014; 76(5): 1169–1176. doi: 10.1097/ TA.0000000000000216.

12. Siller-Matula J, Schror K, Wojta J et al. Thienopyridines in cardiovascular disease: focus on clopidogrel resistance. Thromb Haemost 2007; 97(3): 385–393.

13. Patti G, Tomai F, Melfi R et al. Strategies of clopidogrel load and atorvastatin reload to prevent ischemic cerebral events in patients undergoing protected carotid stenting. Results of the randomized ARMYDA-9 CAROTID (Clopidogrel and Atorvastatin Treatment During Carotid Artery Stenting) study. J Am Coll Cardiol 2013; 61(13): 1379–1387. doi: 10.1016/ j.jacc.2013.01.015.

14. Dunham CM, Hoffman DA, Huang GS et al. Traumatic ıntracranial hemorrhage correlates with preinjury brain atrophy, but not with antithrombotic agent use: a retrospective study. Plos One 2014; 9(10): e0142287. doi: ARTN e10947310.1371/ journal.pone.0109473.

15. Lauer A, Schlunk F, Van Cott EM et al. Antiplatelet pretreatment does not increase hematoma volume in experimental intracerebral hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab 2011; 31(8): 1736–1742. doi: 10.1038/ jcbfm.2011.22.

16. Foerch C, Arai K, Jin G et al. Experimental model of warfarin-associated intracerebral hemorrhage. Stroke 2008; 39(12): 3397–3404. doi: 10.1161/ STROKEAHA.108.517482.

17. Herbert JM, Tissinier A, Defreyn G et al. Inhibitory effect of clopidogrel on platelet adhesion and intimal proliferation after arterial injury in rabbits. Arterioscler Thromb 1993; 13(8): 1171–1179.

18. De La Cruz P, Arrebola M, Gonzalez-Correa A et al. Effects of clopidogrel and ticlopidine on experimental diabetic ischemic retinopathy in rats. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2003; 367(2): 204–210. doi: 10.1007/ s00210-002-0657-4.

19. Abou-Abbass H, Bahmad H, Abou-El-Hassan H et al. Deciphering glycomics and neuroproteomic alterations in experimental traumatic brain injury: Comparative analysis of aspirin and clopidogrel treatment. Electrophoresis 2016; 37(11): 1562–1576. doi: 10.1002/ elps.201500583.

20. Hermann DM, Kilic E, Kugler S et al. Adenovirus-mediated glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) expression protects against subsequent cortical cold injury in rats. Neurobio­l Dis 2001; 8(6): 964–973. doi: 10.1006/ nbdi.2001.0448.

21. Keskin I, Gunal MY, Ayturk N et al. Dose-dependent neuroprotective effect of enoxaparin on cold-induced traumatic brain injury. Neural Regen Res 2017; 12(5): 761–764. doi: 10.4103/ 1673-5374.206646.

22. Qu Y, Van der Gucht E, Massie A et al. In vivo microdialysis in the visual cortex of awake cat. III: histological verification. Brain Res Brain Res Protoc 2001; 7(1): 52–60.

23. Alvarez-Buylla A, Vicario DS. Simple microcomputer system for mapping tissue sections with the light microscope. J Neurosci Methods 1988; 25(2): 165–173.

24. Kilic U, Caglayan AB, Beker MC et al. Particular phosphorylation of PI3K/ Akt on Thr308 via PDK-1 and PTEN mediates melatonin‘s neuroprotective activity after focal cerebral ischemia in mice. Redox Biol 2017; 12: 657–665. doi: 10.1016/ j.redox.2017.04.006.

25. Beker MC, Caglayan AB, Kelestemur T et al. Effects of normobaric oxygen and melatonin on reperfusion injury: role of cerebral microcirculation. Oncotarget 2015; 6(31): 30604–30614. doi: 10.18632/ oncotarget.5773.

26. Coimbra LS, Steffens JP, Rossa C Jr et al. Clopidogrel enhances periodontal repair in rats through decreased inflammation. J Clin Periodontol 2014; 41(3): 295–302. doi: 10.1111/ jcpe.12203.

27. Kanko M, Ozden M, Maral H et al. Effect of clopidogrel on nitric oxide levels in an ischemia reperfusion model. J Cardiovasc Pharmacol 2006; 48(1): 797–801. doi: 10.1097/ 01.fjc.0000211795.45281.9d.

28. Kanko M, Maral H, Akbas MH et al. Protective effects of clopidogrel on oxidant damage in a rat model of acute ischemia. Tohoku J Exp Med 2005; 205(2): 133–139.

29. Webster CM, Hokari M, McManus A et al. Microglial P2Y12 deficiency/ inhibition protects against brain ischemia. PLoS One 2013; 8(8): e70927. doi: 10.1371/ journal.pone.0070927.

30. Liu O, Jia L, Liu X et al. Clopidogrel, a platelet P2Y12 receptor inhibitor, reduces vascular inflammation and angiotensin II induced-abdominal aortic aneurysm progression. PLoS One 2012; 7(12): e51707. doi: 10.1371/ journal.pone.0051707.

31. Hu H, Batteux F, Chereau C et al. Clopidogrel protects from cell apoptosis and oxidative damage in a mouse model of renal ischaemia-reperfusion injury. J Pathol 2011; 225(2): 265–275. doi: 10.1002/ path.2916.

32. Bao XC, Chen H, Fang YQ et al. Clopidogrel reduces the inflammatory response of lung in a rat model of decompression sickness. Respir Physiol Neurobio­l 2015; 211: 9–16. doi: 10.1016/ j.resp.2015.02.003.

33. Umemura K, Ishihara H, Nakashima M. Anti-platelet effects of clopidogrel in rat middle cerebral artery thrombosis model. Thromb Res 1995; 80(3): 209–216.

34. Cortelekoglu T, Bozkurt AK, Ustundag N et al. The effects of clopidogrel and calcium dobesilate on intimal hyperplasia following vascular injury. Acta Chir Belg 2006; 106(2): 206–210.

35. Graff J, Harder S, Wahl O et al. Anti-inflammatory effects of clopidogrel intake in renal transplant patients: effects on platelet-leukocyte interactions, platelet CD40 ligand expression, and proinflammatory bio­markers. Clin Pharmacol Ther 2005; 78(5): 468–476. doi: 10.1016/ j.clpt.2005.08.002.

36. Herbert JM, Bernat A, Maffrand JP. Importance of platelets in experimental venous thrombosis in the rat. Blood 1992; 80(9): 2281–2286.

37. Joseph B, Pandit V, Aziz H et al. Clinical outcomes in traumatic brain injury patients on preinjury clopidogrel: a prospective analysis. J Trauma Acute Care Surg 2014; 76(3): 817–820. doi: 10.1097/ TA.0b013e3182aafcf0.

38. Peck KA, Calvo RY, Schechter MS et al. The impact of preinjury anticoagulants and prescription antiplatelet agents on outcomes in older patients with traumatic brain injury. J Trauma Acute Care Surg 2014; 76(2): 431–436. doi: 10.1097/ TA.0000000000000107.

39. Ivascu FA, Howells GA, Junn FS et al. Predictors of mortality in trauma patients with intracranial hemorrhage on preinjury aspirin or clopidogrel. J Trauma 2008; 65(4): 785–788. doi: 10.1097/ TA.0b013e3181848caa.

40. Zhang X, Chen Y, Jenkins LW et al. Bench-to-bedside review: apoptosis/ programmed cell death triggered by traumatic brain injury. Crit Care 2005; 9(1): 66–75. doi: 10.1186/ cc2950.

41. Liou AK, Clark RS, Henshall DC et al. To die or not to die for neurons in ischemia, traumatic brain injury and epilepsy: a review on the stress-activated signaling pathways and apoptotic pathways. Prog Neurobio­l 2003; 69(2): 103–142.

42. Jenkins LW, Moszynski K, Lyeth BG et al. Increased vulnerability of the mildly traumatized rat brain to cerebral ischemia: the use of controlled secondary ischemia as a research tool to identify common or different mechanisms contributing to mechanical and ischemic brain injury. Brain Res 1989; 477(1–2): 211–224.

Štítky
Dětská neurologie Neurochirurgie Neurologie

Článek vyšel v časopise

Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie

Číslo 5

2019 Číslo 5

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se