Matrixové metaloproteinázy v patogenezi roztroušené sklerózy


Matrix Metalloproteinases in the Pathophysiology of Multiple Sclerosis

The matrix metalloproteinases are a family of proteolytic enzymes which are known to degrade extracellular matrix. They participate in tissue remodelling in certain physiological and pathological conditions. They play an important role in the process of neuroinflammation, for example in multiple sclerosis. This review maps the state of present knowledge on the importance of the matrix metalloproteinases in the pathophysiology of multiple sclerosis, and it also points out possible uses of these findings in clinical practice.

Key words:
matrix metalloproteinases – multiple sclerosis – neuroinflammation – blood--brain barier – extracellular matrix


Autoři: M. Hladíková ;  P. Štourač
Působiště autorů: Neurologická klinika LF MU a FN Brno
Vyšlo v časopise: Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(5): 530-536
Kategorie: Přehledný referát

Souhrn

Matrixové metaloproteinázy představují skupinu proteolytických enzymů, jejichž aktivita je preferenčně zaměřena na extracelulární matrix. Podílí se tak na tkáňové remodelaci za fyzi ologických i patologických podmínek. Významno u roli tedy hrají i v procesu ne urozánětu, jakým je roztro ušená skleróza. Cílem článku je zmapovat dosavadní znalosti o podílu matrixových metaloproteináz v patofyzi ologii roztro ušené sklerózy a po ukázat na perspektivy možného využití těchto informací v klinické praxi.

Klíčová slova:
matrixové metaloproteinázy – roztroušená skleróza – neurozánět – krevně--mozková bariéra – extracelulární matrix

Roztroušená skleróza (RS)

Roztro ušená skleróza je tradičně řazena mezi a uto imunitní choroby, v jejíž patogenezi hrají hlavní roli dva procesy. Je to zánět a ne urodegenerace. Jedná se o dva děje, které moho u probíhat so učasně, avšak ve většině případů podíl zánětlivých pochodů převažuje v úvodních stadi ích choroby. V so učasné době dokážeme terape uticky ovlivnit právě fázi dřívější, tedy zánětlivo u, a jejím potlačením tak oddálit výraznější změny degenerativní, jež jso u spojeny s trvalým funkčním deficitem. Důležito u skupinu prote áz, která se podílí především na kontrole zánětlivé odpovědi, představují matrixové metaloproteinázy.

Matrixové metaloproteinázy (MMP)

MMP jso u Zn‑ dependentní endopepti­dázy, jejichž proteolytická aktivita je pre­ferenčně zaměřena na extracelulární ma­trix (ECM) a podílí se na tkáňové remodelaci za fyzi ologických i patologických podmínek. Stávají se tak významným činitelem právě při zánětlivých procesech. Spolu s adamalysiny, serralysiny a astaciny patří do rozsáhlejší rodiny Zn‑ dependentních metaloproteináz, zvaných metzinciny. Poprvé je popsali Jerome Gross a Charles Lapi ere v roce 1962 u obratlovců, konkrétně u člověka. Teprve později byly prokázány i u bezobratlých a rostlin [1]. V so učasné době tvoří MMP rozsáhlo u rodinu proteináz, jež čítá nejméně 26 členů, z nichž 23 může být exprimováno u člověka (tab. 1). Klasické dělení podle substrátové specifity je řadí mezi gelatinázy, stromelysiny, kolagenázy, membránové typy a ostatní MMP (obr. 1) [1].

Tab. 1. Matrixové metaloproteinázy – přehled [58].
Matrixové metaloproteinázy – přehled [58].

Struktura základních pěti typů matrixových metaloproteináz dle substrátové specificity [59].
Obr. 1. Struktura základních pěti typů matrixových metaloproteináz dle substrátové specificity [59].

Aktivita metaloproteináz je vzhledem k jejich velmi závažnému účinku (rozsáhlé poškození a výrazná remodelace tkáně) velice přísně kontrolována. Tato korekce se děje na několika úrovních –  transkripce, translace, aktivace a inhibice [2]. Přímé tkáňové inhibitory metaloproteináz (TIMP) jso u známy po uze čtyři a jso u stejně jako MMP regulovány rozsáhlo u sítí signálních molekul a jejich účinek se liší dle konkrétní metaloproteinázy.

Zapojení metaloproteináz do fyziologických a patologických funkcí u člověka

V dospělém organizmu je exprese MMP obecně velmi nízká. Probíhá většino u po uze lokálně za specifických situ ací, jakými jso u např. remodelace a růst kostí, ovulace, menstru ace, embryogeneze, mor­fogeneze, angi ogeneze či reparace [1]. Zvýšené hladiny většiny MMP jso u však ve většině případů spojeny spíše s ději patologickými. Z ne urologických onemocnění jso u to kromě roztro ušené sklerózy i ALS (amyotrofická laterální skleróza, Amyotrophic Lateral Sclerosis), CIDP (chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie, Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy), GBS (Guillainův-Barrého syndrom), vaskulární neuropatie, zánětlivá myopatie, neurodegenerace, jako jsou Alzheimerova, Huntingtonova či Parkinsonova choroba [3], ischemický iktus [4], intracerebrální krvácení [5], HIV-demence (Virus lidského imunodeficitu, Human Immunodeficiency Virus) [6] a HTLV-1 myelopatie (lidský T-buněčný lymfotropní virus typu 1, Human T-cell Lymphotropic Virus type 1) [7].

Prospěšné působení metaloproteináz v rámci nervového systému

Za fyzi ologických podmínek je role MMP nezastupitelná např. v průběhu vyzrávání mozku při procesu myelinizace, kdy byly prokázány zvýšené hladiny MMP- 9 a 12 postnatálně u myší mezi 3.– 21. dnem, které korelují právě s myelinizací [8]. So uběžně s procesem myelinizace MMP participují též na elongaci axonů a podávání rekombinantní MMP‑ 2 akceleruje růst ne uritů [9]. V průběhu vyzrávání mozku regulují migraci progenitorových buněk do cílových oblastí. V dospělém mozku zasahují MMP do regulace synaptické aktivity, podporují synaptogenezi a synapticko u plasticitu. Zapojují se tak do dějů, jako jso u učení a paměť. Jedná se především o MMP- 3 a 9, jejichž zvýšené hladiny byly prokázány na zvířecích modelech v oblasti hippocampu [10].

Velmi důležito u úloho u je zásah do reparačních procesů po úrazech, kdy podporují angi ogenezi, axonální plasticitu a regeneraci a především remyelinizaci. Je možné, že právě MMP umožňují migraci prekurzorových buněk do poraněných míst, aby zaplnily volná místa poškozených a ztracených ne uronů [9].

Metaloproteinázy a jejich role v patogenezi demyelinizačních chorob

Metaloproteinázy jso u secernovány astrocyty, mikrogli í, endotelem, T buňkami i makrofágy [11]. U remitentně relabující formy roztro ušené sklerózy se MMP podílejí téměř na všech patologických dějích. Jedná se o porušení krevně‑mozkové bari éry, perivaskulární infiltraci lymfocyty a zesílení chemotaktického gradi entu, ložiskové poškození myelinu vedo ucí ke vzniku typických RS lézí, přerušení axonů. Významné je i jejich působení ne urotoxické [12,13]. Nadprodukce metaloproteináz tak může hrát roli nejen u remitentně relabující formy, ale i v procesu ztráty ne uronů v době chronické progrese.

Matrixové metaloproteinázy a experimentální alergická encefalomyelitida (EAE)

Klasický model pro studi um patofyzi ologických pochodů u RS představuje EAE u zvířat, především myší, krys a potkanů. Ve vzorcích míchy odebraných ve vrcholné fázi onemocnění byly prokázány elevace MMP- 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 a 14 [14– 17]. Též studi e prováděné in vitro prokazují zvýšení exprese MMP jak rezidentními gli álními buňkami, tak buňkami zánětlivými, jež se nacházejí v oblasti demyelinizačních plak. Kultivované krysí astrocyty vykázaly schopnost exprese až osmi metaloproteináz. Konstitutivně byly exprimovány MMP‑ 2, 11 a 14 a po inkubaci s lipopolysacharidem došlo k expresi i MMP‑ 3, 9, 10, 12 a 13 [18]. Podávání inhibitorů MMP pak tlumí vznik a ruší klinicko u EAE v závislosti na dávce [19].

Další skupinu představují studi e využívající pro určení funkce jednotlivých me­taloproteináz zvířecí modely, jež jso u zbaveny schopnosti exprese přesně vy­braných enzymů. U myší, jež jso u de­­fek­tní pro MMP‑ 12, byla pozorována snížená schopnost makrofágů pronikat bazální membráno u in vitro i in vivo [20]. Ale i zde je patrná složitost a vzájemná propojenost jednotlivých MMP a přesné časové zařazení jejich působení. Důkazem může být práce prokazující horší průběh EAE u MMP‑ 12 defici entních myší [21]. Podkladem by mohlo být její pozitivní působení v době reparační fáze zánětlivého procesu. Stejně např. MMP‑ 2 defektní myši podléhají dřívějšímu rozvoji a závažnějšímu průběhu choroby. So učasně se u nich potvrdil i kompenzatorní nárůst MMP‑ 9 [22], jejíž zvýšené hladiny v séru, likvoru i mozkové tkáni nejčastěji korelují s progresí zánětlivých změn. Pro škodlivý vliv MMP‑ 9 svědčí též výzkumy, kdy myši neschopné exprimovat MMP‑ 9 jso u výrazně méně postiženy EAE [23]. Ale i zde je nutné nezapomínat na její možný pozitivní vliv v procesu remyelinizace.

Elevace matrixových metaloproteináz ve studiích u pacientů s roztroušenou sklerózou

Jak je patrné již ze zvířecích modelů s EAE, podíl matrixových metaloproteináz v patogenezi demyelinizačních onemocnění je zřejmý. Proto je možné najít poměrně velké množství prací, které zko umají vztah mezi zvýšenými hladinami MMP a náchylností přímo k RS. Tyto studi e můžeme rozdělit na dvě základní podskupiny. Jso u to výzkumy zabývající se zvýšeno u expresí MMP v mozkových buňkách, které byly získány z a utopsi í od paci entů s RS. Druho u podskupinu tvoří studi e sledující zvýšené hladiny MMP v mozkomíšním moku a séru a jejich zvýšeno u expresi bílými krvinkami.

Nejčastěji zko umano u metaloproteinázo u je MMP‑ 9, jejíž role je v so učasnosti považována za klíčovo u. Její zvýšená hladina byla prokázána jak v likvoru, tak v séru paci entů s RS oproti zdravým kontrolám, kde jso u hladiny nedetekovatelné. K další výraznější elevaci v séru i likvoru pak dochází u paci entů s aktivnější formo u, především v době relapsů, a tyto hladiny korelují i s nárůstem počtu lézí vykazujících enhancement po podání gadolini a na magnetické rezonanci (MRI). To odpovídá proteolytickým vlastnostem MMP, které podmiňují poškození krevně‑mozkové bari éry. V době ataky je zvýšen i poměr MMP‑ 9/ TIMP‑ 1 (fyzi ologický antagonista MMP‑ 9) [24– 26]. Zvýšená exprese MMP‑ 9 tak není kompenzována so učasným zvýšením jejich inhibitorů, ke kterému dochází např. při virových a bakteri álních meningitidách [27]. Oproti jiným ne urozánětlivým procesům, kdy jso u hlavním zdrojem tvorby metaloproteináz ne utrofily mozkomíšního moku, u paci entů s RS se hlavními producenty MMP stávají buňky centrálního nervového systému (CNS) [11].

Kromě MMP‑ 9 byla při pitvách v mozkové tkáni prokázána elevace např. MMP‑ 1, 2, 3, 7, 8 a 12, převážně v makrofázích v oblasti aktivních RS lézích [28– 30]. U astrocytů v oblasti akutních i chronických RS plak byla potvrzena exprese MMP‑ 2, 3 a 9 [30]. Jedna ze studi í prokázala u paci entů s RS dokonce zvýšeno u transkripci MMP‑ 7 a 9 ve všech mozkových lézích, kromě chronických inaktivních lézí. Tato zvýšená exprese byla so ustředěna též do míst tzv. normálně vypadající bílé hmoty [28]. Tyto poznatky jso u i jako usi paralelo u k nejnovějším MRI nálezům, jež potvrzují chronický zánětlivý proces CNS i přes klinické známky remise a podporují so učasně i představu difuzních strukturálních změn mozkové tkáně mimo oblast RS plak [31]. Zvýšené hladiny MMP‑ 9 byly potvrzeny i u paci entů s klinicky izolovaným syndromem (CIS) oproti zdravým kontrolám. Navíc však u paci entů s CIS, kde byl později potvrzen přechod do klinicky definitivní roztro ušené sklerózy (CDMS), jso u tyto hodnoty vyšší než u skupiny, kde paci enti zůstali bez dalšího ne urologického vývoje [32].

Poněkud odlišná je situ ace u formy primárně progresivní, kde je procento zánětlivých změn menší a převažuje zde především degenerace. Sérové hladiny MMP‑ 9 se jeví u těchto paci entů nižší a stejně tak i poměr MMP‑ 9/  TIMP‑ 1. I zde však koreluje jeho výše se zánětlivo u aktivito u, jež je dokumentována MRI nálezy [24,33].

Matrixové metaloproteinázy a neurologický zánět

Jak již bylo zmíněno výše, v patogenezi roztro ušené sklerózy se vliv MMP uplatňuje na několika úrovních. Jedná se o porušení krevně‑mozkové bari éry, zesílení chemotaktického gradi entu, podpoření demyelinizace a vliv ne urotoxický, vedo ucí k zániku vlastních ne uronů.

MMP a krevně‑mozková bariéra

Je známo, že le ukocyty využívají MMP, aby mohly pronikno ut přes ECM bari éry. Takovo uto překážko u jso u i vlákna mezibuněčné hmoty, tvořící bazální membránu mozkových kapilár. K ní se dostávají lymfo idní buňky po průniku vrstvo u aktivovaných endotelových buněk. Jejich prostup dovoluje přítomnost právě MMP a jejich schopnost proteolýzy ECM. Porušení bazální membrány je následováno poškozením krevně‑mozkové bari éry. Potvrzují to studi e, kdy po intracerebrální injektáži MMP dochází k poškození právě mozkových kapilár [34]. Schopnost migrace skrze krevně‑mozkovo u bari éru je vyšší u T1 lymfocytů, jež se negativně podílejí na patogenezi choroby, oproti T2 buňkám, u kterých je tato schopnost výrazně limitována. Je to opět způsobeno vyšším zasto upením MMP‑ 9 v T1 lymfocytech oproti T2 buňkám [35].

MMP a zesílení chemotaktického gradientu

Interakce metaloproteináz s chemokiny vede k posílení chemotaktického gradi entu a k zesílení průniku le ukocytů z tekutin CNS do mozkové tkáně. Děje se tak především konverzí inaktivních prekurzorů prozánětlivých faktorů v jejich aktivní formy. MMP‑ 7 může štěpit chemokin CXCL1, aby nasměrovala influx ne utrofilů do místa poškození [36]. MMP‑ 1, 3, 7 a 9 se moho u podílet na konverzi tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF alfa) [37]. MMP‑ 9 interaguje s interle ukinem 8, což vede ke vzniku silnějšího chemotaktického stimulu pro ne utrofily [38]. Dalšími potenci álními substráty jso u transformující růstový faktor alfa (TGF alfa), interle ukin 6, TNF receptory či selektiny, jež jso u též syntetizovány ve formě prekurzorů [9].

MMP a demyelinizace

Demyelinizace a axonální poškození zprostředkované cesto u MMP je pravděpodobně výsledkem dějů, ke kterým dochází v rámci nespecifických zánětlivých změn. V anglické literatuře bývá označovaná jako tzv. bystander demyelinizati on, tedy něco jako okolnostmi způsobená demyelinizace. Dokazují to především nálezy histologické, které vykazují určito u shodu mezi procesem demyelinizace u primárně i sekundárně progresivní RS a jiných ne urologických chorob, jakými je např. Biswangerova demence. Jedná se o nálezy z oblastí RS plak, kde dochází k poškození stěny mozkových kapilár. V nich se nachází zvýšené množství hyalinizovaného materi álu, především kolagenu IV. typu a lamininu, jež jso u hlavními substráty MMP. Dále je to přítomnost depozit komplementu v oblasti ztenčené hladké cévní svaloviny [11].

In vitro MMP poškozují myelin za uvolnění myelin bazického proteinu (MBP). Ten je hlavním proteinovým komponentem myelinových pochev a jako nejvýznamnější a uto antigen se pak stává substrátem pro další proteolyticko u aktivitu metaloproteináz. Jso u jimi MMP‑ 1, 2, 3, 7, 9, 14 [39]. Po stereotaktické injektáži MMP‑ 7, 8, a 9 dojde u zvířecích modelů nejen k porušení krevně‑mozkové bari éry, náboru le ukocytů, ale i k ložiskovému poškození myelinu [40].

Kromě demyelinizace dochází v rámci obecných zánětlivých změn v CNS i k po­škození přímo axonů, které bylo potvrzeno přímo u injektáží MMP do bílé hmoty a jež bylo blokovatelné MMP inhibitory [41].

MMP a neurotoxicita

Metaloproteinázy se moho u na zániku ne uronů podílet několika způsoby. Může to být například přerušením navázání buněk k lamininu ECM, jež je zprostředkováno integriny a jež má za následek buněčno u smrt [42]. Další způsob představuje regulace exprese signálních molekul FasL, jež jso u spojeny s buněčno u smrtí [43]. MMP též rozsáhle interagují s okolními molekulami. Např. MMP‑ 9 s oxidem dusnatým tvoří stabilní S- nitrosylovano u MMP‑ 9, která zabíjí ne urony in vitro i in vivo [44].

Matrixové metaloproteinázy a léčba interferony

In vitro interferon beta (INF beta) snižuje u T lymfocytů produkci MMP‑ 9 a tím omezuje i jejich schopnost procházet přes ECM bari éry [45], a tak potencovat zánětlivo u fázi. In vivo, u lidí s RS po léčbě INF beta, dochází v séru k poklesu hladin MMP‑ 9 nejen na základě její snížené exprese le ukocyty, ale i přímo u inhibicí její aktivity. Jedním z potenci álních účinků INF beta tak může být právě vliv na sníženo u produkci MMP‑ 9 a so učasně i pokles MMP‑ 9/ TIMP‑ 1, jež je ještě významnější [46,47]. Stejně tak intravenózní podání vysoké dávky kortiko idů (1g Solu- Medrolu tři po sobě následující dny) v době ataky u paci entů s enhancementem po podání gadolini a na MRI vede k rychlému zvratu nadprodukce MMP‑ 9 v likvoru, neboť kortiko idy tlumí její transkripci [48]. K této redukci již však nedochází po perorálním podání (per os, p.o.) vysoké dávky kortiko idů u paci entů s retrobulbární ne uritido u a remitentně relabující RS se stejně zvýšenými hladinami MMP‑ 9 [49]. To opět potvrzuje nedostatečnost p.o. léčby kortiko idy v době ataky.

Syntetické inhibitory matrixových metaloproteináz a jejich využití v léčbě

Znalost účinků MMP a jejich zapojení do patofyzi ologických dějů u mnoha chorob vedla posléze k vývoji jejich syntetických inhibitorů. V so učasné době je již testováno několik těchto preparátů v rámci klinických studi í fáze II/ III. Farmakologicky je lze rozdělit do tří katergori í: kolagenová peptidomimetika a nepeptidomimetika, deriváty tetracyklinu a bifosfonáty [50].

Syntetické inhibitory metaloproteinázbyly původně nejčastěji testovány na paci entech s rakovino u a revmato idní artritido u. Většino u však vykazovaly jen malý účinek, což bylo podmíněno jejich malo u specificito u, jež vedla k inhibici nejen patologických, ale i fyzi ologických funkcí [50]. Batimastat (BB94) a marimastat, jež jso u zástupci 1. a 2. generace –  neselektivní se špatno u rozpust­ností, byly testovány u paci entů s rakovino u, kde se při dlo uhodobém užívání projevil jejich toxický efekt vůči muskuloskeletálnímu systému. Jednalo se především o rozvoj zánětlivých polyartritid, bolestivých tendinitid a fibrózy klo ubů. V preklinických toxikologických studi ích, kdy byly užívány vyšší dávky, se objevilo i krvácení, gastro intestinální potíže, hubnutí a peri artikulární nekrózy v oblasti kotníků a kolen [51]. Též výsledky stran léčby nedosahovaly předpokládaného efektu. Podobné vedlejší účinky byly pozorovány i u později vyvinutých tzv. nepeptidomimetických inhibitorů, které jso u charakte­rizovány již možností p.o. podání i většíspecificito u. Patří sem např. BAY 12- 9566, AG3340, BMS- 275291 či CGS- 27023A [50].

Pro využití syntetických inhibitorů v rámci léčby remitentně relabující RS se tak nabízí spíše možnost krátkodobého podávání v době ataky, ve fázi maxima destruktivního působení MMP. Omezily by se tak doposud pozorované nežádo ucí vedlejší účinky. Tato představa vychází i z výsledků pokusů, které byly prováděny u zvířecích modelů s tra umatickým míšním poškozením. Podávání syntetického inhibitoru GM6001 v prvních třech dnech po poranění vedlo ke zlepšení funkčního skóre ve 3.– 42. dni léčby [52]. Pokud však byla peri oda podávání inhibitorů prodlo užena na sedm dní, zotavení se naopak oproti normě prodlo užilo. Mohlo dojít k zablokování později se objevujících MMP, jež se pozitivně podílejí na reparaci [53]. Prolongovaná léčba inhibitory MMP s sebo u kromě rizika vedlejších účinků zmiňovaných výše nese tedy i riziko zablokování nastupujících reparačních pochodů. Pro dlo uhodobé podávání by bylo vhodné spíše využití inhibitorů vysoce selektivních (např. proti MMP‑ 9), pro fázi relapsu naopak přípravky s širším spektrem účinku.

Inhibiční aktivitu vůči MMP má též D- penicilamin a deriváty tetracyklinu, jako např. doxycyklin. Inhibiční potenci ál vykazuje i synteticky vyrobený Col– 3 [50]. Pro léčbu demyelinizačních onemocnění se však jeví nejvhodnější minocyklin, jenž byl testován na modelech s EAE, kde byl prokázán efekt na snížení exprese MMP‑ 9 v T buňkách [54]. V pilotní studii u paci entů s RS vedlo podávání minocyklinu k redukci relapsů a k poklesu počtu lézí s enhancementem gadolini a na MRI [55]. MMP‑ 9 snižuje působení interferonů jejich destrukcí, avšak kombinovaná léčba interferony s minocyklinem, který vykazuje inhibiční aktivitu vůči MMP‑ 9, by mohla vést k prodlo užení účinku interferonové léčby [56].

Kromě skupiny tetracyklinových antibi otik působí inhibičně vůči MMP též statiny či bifosfonáty. Bifosfonáty tlumí přes TGF beta 1 indukovano u sekreci MMP‑ 2 a brání degradaci kolagenu. Klodronát, jeden z nejčastěji užívaných bifosfonátů, dokáže inhibovat expresi MMP‑ 14 [50].

Závěr

O existenci matrixových metaloproteináz víme již více než 40 let, zřejmé je i jejich zapojení do patofyzi ologických pochodů v rámci chorob centrálního nervového systému, demyelinizační onemocnění nevyjímaje. Podrobněji jso u známy i ně­kte­ré dílčí funkce v jednotlivých fázích onemocnění RS, avšak přesné a komplexní chápání působení těchto prote áz zůstává skryto. Proto i snaha o léčbu s využitím dlo uhodobého podávání nespecifických inhibitorů metaloproteináz zatím skončila neúspěšně. Nezohledňuje totiž nutnost fyzi ologické, avšak velmi křehké a přísně střežené rovnováhy mezi MMP a jejich přirozenými inhibitory. Výsledkem jejího porušení pak může být na jedné straně nekon­trolovatelná destrukce tkání z důvodu nadměrného odbo urávání ECM, či naopak nežádo ucí fibrotický proces. Přestože se zde nabízejí i jiné možnosti léčby (viz výše), eventu ální využití syntetických inhibitorů MMP pravděpodobně asi nepřinese kardinální zvrat v dosavadních léčebných postupech a jejich případné po užití bude limitováno.

Přínosnější by tak mohlo být využití monitorování hladin MMP pro poso uzení aktivity choroby či zlepšení prognostiky konverze CIS v CDMS, a tak možné časnější zahájení drahé imunomodulační léčby interferony nebo kopolymerem acetátem u rizikovějších paci entů. Další možností využití by mohlo být potvrzení klinických atak v případě nejasností. Jso u to většino u případy spojené se zvýšeným psychickým či fyzickým stresem, zhoršení v době infektů či úvodní fáze nastupující ataky, jež nejso u provázeny zřejmo u progresí při objektivním ne urologickém vyšetření, přesto jso u však paci entem již vnímány jako zhoršení oproti normálnímu stavu. Pro tyto účely se nabízí především měření hladin MMP‑ 9, jež je i vzhledem ke komerční dostupnosti metodiky nejsnáze re alizovatelné. Dále by to mohla být ale i MMP‑ 3, jež byla v séru paci entů pozorována v době ataky a ještě měsíc poté, ale nikoli u paci entů v remisi [57].

MUDr. Magdaléna Hladíková

Neurologická klinika

LF MU a FN Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: magdap@centrum.cz

Přijato k recenzi: 8. 4. 2008

Přijato do tisku: 14. 6. 2008


Zdroje

1. Metalloproteinase. Wikipedi a [online]. 29 th Febru ary 2008. Available from: http:/ / en.wikipedi a.org/ wiki/ Metalloproteinase.

2. Nagase H, Woessner JF jr. Matrix metalloproteinases. J Bi ol Chem 1999; 274(31): 21491– 21494.

3. Rena ud S, Leppert D. Matrix metalloproteinases in ne uromuscular dise ase. Muscle Nerve 2007; 36(1): 1– 13.

4. Romanic AM, White RF, Arleth AJ, Ohlstein EH, Barone FC. Matrix metalloproteinase expressi on incre ases after cerebral focal ischemi a in rats: inhibiti on of matrix metalloproteinase- 9 reduces infarct size. Stroke 1998; 29(5):1020– 1030.

5. Wang J, Tsirka SE. Contributi on of extracellular proteolysis and microgli a to intracerebral hemorrhage. Ne urocrit Care 2005; 3(1): 77– 85.

6. Mastro i anni CM, Li uzzi GM. Matrix metalloproteinase dysregulati on in HIV infecti on: implicati ons for therape utic strategi es. Trends Mol Med 2007; 13(11): 449– 459.

7. Valenzuela MA, Collados L, Kettlun AM, González F, Carti er L. Incre ased activity of metalloproteinases and their inhibitors in cerebrospinal fluid of pati ents with tropical spastic paraparesis. Rev Med Chil 2000; 128(6): 585– 592.

8. Larsen PH, DaSilva AG, Conant K, Yong VW. Myelin formati on during development of the CNS is delayed in matrix metalloproteinase- 9 and - 12 null mice. J Ne urosci 2006; 26(8): 2207– 2214.

9. Yong VW, Power C, Forsyth P, Edwards DR. Metalloproteinases in bi ology and pathology of the nervo us system. Nat Rev Ne urosci 2001; 2(7): 502– 511.

10. Meighan SE, Meighan PC, Cho udhury P,Davis CJ, Olson ML, Zornes PA et al. Effects of extracellular matrix- degrading prote ases matrix metalloproteinases 3 and 9 on spati al le arning and synaptic plasticity. J Ne urochem 2006; 96(5): 1227– 1241.

11. Rosenberg GA. Matrix metalloprotei­nases and ne uro inflammati on in multiple sclerosis. Ne urosci entist 2002; 8(6): 586– 595.

12. Thornton P, Pinte a ux E, Allan SM, Roth­well NJ. Matrix metalloproteinase- 9 and urokinase plasminogen activator medi ate interle ukin‑1‑induced ne urotoxicity. Mol Cell Ne urosci 2008; 37(1): 135– 142.

13. Anthony DC, Hughes P, Perry VH. The evidence for primary axonal loss in multiple sclerosis. Rev Ne urol 2000; 30(12): 1203– 1208.

14. Pagenstecher A, Stalder AK, Kincaid CL, Shapiro SD, Campbell IL. Differenti al expressi on of matrix metalloproteinase and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase genes in the mo use central nervo us system in normal and inflammatory states. Am J Pathol 1998; 152(3): 729– 741.

15. Ki esei er BC, Ki efer R, Clements JM, Miller K, Wells GM, Schweitzer T et al. Matrix metalloproteinase- 9 and - 7 are regulated in experimental a uto immune encephalomyelitis. Brain 1998; 121(Pt 1): 159– 166.

16. Nygårdas PT, Hinkkanen AE. Up-re­gulati on of MMP‑ 8 and MMP‑ 9 activity in the BALB/ c mo use spinal cord correlates with the severity of experimental a uto immune encephalomyelitis. Clin Exp Immunol 2002; 128(2): 245– 254.

17. Jovanova- Nesic K, Shoenfeld Y. MMP‑ 2, VCAM‑1 and NCAM- 1 expressi on in the brain of rats with experimental a uto immune encephalomyelitis as a trig­ger mechanism for synaptic plasticity and pathology. J Ne uro immunol 2006; 181(1– 2): 112– 121.

18. Wells GM, Catlin G, Cossins JA, Mangan M, Ward GA, Miller KM et al. Qu antitati on of matrix metalloproteinases in cultured rat astrocytes using the polymerase chain re acti on with a multi‑competitor cDNA standard. Gli a 1996; 18(4): 332– 340.

19. Hewson AK, Smith T, Leonard JP, Cuz­ner ML. Suppressi on of experimental allergic encephalomyelitis in the Lewis rat by the matrix metalloproteinase inhibitor Ro31– 9790. Inflamm Res 1995; 44(8): 345– 349.

20. Shipley JM, Wesselschmidt RL, Kobayashi DK, Ley TJ, Shapiro SD. Metalloelastase is required for macrophage- medi ated proteolysis and matrix invasi on in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93(9): 3942– 3946.

21. We aver A, Goncalves da Silva A, Nuttall RK, Edwards DR, Shapiro SD, Rivest S et al. An elevated matrix metalloproteinase (MMP) in an animal model of multiple sclerosis is protective by affecting Th1/ Th2 polarizati on. FASEB J 2005; 19(12): 1668– 1670.

22. Esparza J, Kruse M, Lee J, Micha ud M,Madri JA. MMP‑ 2 null mice exhibit an e arly onset and severe experimental a uto immune encephalomyelitis due to an incre ase in MMP‑ 9 expressi on and activity. FASEB J 2004; 18(14): 1682– 1691.

23. Dubi os B, Masure S, Hurtenbach U, Paemen L, Heremans H, van den Oord J et al. Resistance of yo ung gelatinase B- defici ent mice to experimental a uto immune encephalomyelitis and necrotizing tail lesi ons. J Clin Invest 1999; 104(11): 1507– 1515.

24. Fainardi E, Castellazzi M, Bellini T, Man­frinato MC, Baldi E, Casetta I et al. Cerebrospinal fluid and serum levels and intrathecal producti on of active matrix metalloproteinase- 9 (MMP‑ 9) as markers of dise ase activity in pati ents with multiple sclerosis. Mult Scler 2006; 12(3): 294– 301.

25. Wa ubant E, Go odkin DE, Gee L, Bacchetti P, Slo an R, Stewart T et al. Serum MMP‑ 9 and TIMP‑ 1 levels are related to MRI activity in relapsing multiple sclerosis. Ne urology 1999; 53(7): 1397– 1401.

26. Lee MA, Palace J, Stabler G, Ford J, Ge aring A, Miller K. Serum gelatinase B, TIMP‑ 1 and TIMP‑ 2 levels in multiple sclerosis. A longitudinal clinical and MRI study. Brain 1999; 122(Pt 2): 191– 197.

27. Kolb SA, Lahrtz F, Pa ul R, Leppert D, Nadal D, Pfister HW et al. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in viral meningitis: upregulati on of MMP‑ 9 and TIMP‑ 1 in cerebrospinal fluid. J Ne uro immunol 1998; 84(2): 143– 150.

28. Lindberg RL, De Gro ot CJ, Montagne L, Freitag P, van der Valk P, Kappos L et al. The expressi on profile of matrix metalloproteinases (MMPs) and their inhibitors (TIMPs) in lesi ons and normal appe aring white matter of multiple sclerosis. Brain 2001; 124(Pt 9): 1743– 1753.

29. Vos CM, van Haastert ES, de Gro ot CJ, van der Valk P, de Vri es HE. Matrix metalloproteinase-12 is expressed in phagocytotic macrophages in active multiple sclerosis lesi ons. J Ne uro immunol 2003; 138(1– 2): 106– 114.

30. Maeda A, Sobel RA. Matrix metalloproteinases in the normal human central nervo us system, microgli al nodules, and multiple sclerosis lesi ons. J Ne uropathol Exp Ne urol 1996; 55(3): 300– 309.

31. Werring DJ, Brassat D, Dro ogan AG, Clark CA, Symms MR, Barker GJ et al. The pathogenesis of lesi ons and normal- appe aring white matter changes in multiple sclerosis: a seri al diffusi on MRI study. Brain 2000; 123(Pt 8): 1667– 1676.

32. Corre ale J, Bassani Molinas Mde L. Temporal vari ati ons of adhesi on molecules and matrix metalloproteinases in the co urse of MS. J Ne uro immunol 2003; 140(1– 2): 198– 209.

33. Sastre‑Garriga J, Comabella M, Bri eva L,Rovira A, Tintoré M, Montalban X. Decre ased MMP‑ 9 producti on in primary progressive multiple sclerosis pati ents. Mult Scler 2004; 10(4): 376– 380.

34. Rosenberg GA, Kornfeld M, Estrada E,Kelley RO, Li otta LA, Stetler-Stevenson WG. TIMP‑ 2 reduces proteolytic opening of blo od- brain barri er by type IV collagenase. Brain Res 1992; 576(2): 203– 207.

35. Abraham M, Shapiro S, Karni A, Weiner HL, Miller A. Gelatinases (MMP‑ 2 and MMP‑ 9) are preferenti ally expressed by Th1 vs. Th2 cells. J Ne uro immunol 2005; 163(1– 2): 157– 164.

36. Li Q, Park PW, Wilson CL, Parks WC. Matrilysin shedding of syndecan- 1 regulates chemokine mobilizati on and transepitheli al efflux of ne utrophils in acute lung injury. Cell 2002; 111(5): 635– 646.

37. Mohan MJ, Se aton T, Mitchell J, Howe A,Blackburn K, Burkhart W et al. The tumor necrosis factor‑alpha converting enzyme (TACE): a unique metalloproteinase with highly defined substrate selectivity. Bi ochemistry 2002; 41(30): 9462– 9469.

38. Van Den Steen PE, Wuyts A, Husson SJ, Pro ost P, Van Damme J, Opdenakker G.Gelatinase B/ MMP‑ 9 and ne utrophil collagenase/ MMP‑ 8 process the chemokines human GCP- 2/ CXCL6, ENA‑78/ CXCL5 and mo use GCP- 2/ LIX and modulate their physi ological activiti es. Eur J Bi ochem 2003; 270(18): 3739– 3749.

39. Chandler S, Co ates R, Ge aring A, Lury J,Wells G, Bone E. Matrix metalloproteinases degrade myelin basic protein. Ne urosci Lett 1995; 201(3): 223– 226.

40. Anthony DC, Miller KM, Fe arn S, Town­send MJ, Opdenakker G, Wells GM et al. Matrix metalloproteinase expressi on in an experimentally‑induced DTH model of multiple sclerosis in the rat CNS. J Ne uro immunol 1998; 87(1– 2): 62– 72.

41. Newman TA, Wo olley ST, Hughes PM, Sibson NR, Anthony DC, Perry VH. T- cell-  and macrophage- medi ated axon damage in the absence of a CNS- specific immune response: involvement of metalloproteinases. Brain 2001; 124(Pt 11): 2203– 2214.

42. Gu Z, Cui J, Brown S, Fridman R, Mo­bashery S, Strongin AY et al. A highly specific inhibitor of matrix metalloproteinase- 9 rescues laminin from proteolysis and ne urons from apoptosis in transi ent focal cerebral ischemi a. J Ne urosci 2005; 25(27): 6401– 6408.

43. Mari ani SM, Matiba B, Bäumler C, Krammer PH. Regulati on of cell surface APO- 1/ Fas (CD95) ligand expressi on by metalloprote ases. Eur J Immunol 1995; 25(8): 2303– 2307.

44. Gu Z, Ka ul M, Yan B, Kridel SJ, Cui J, Strongin A et al. S- nitrosylati on of matrix metalloproteinases: signaling pathway to ne uronal cell de ath. Sci ence 2002; 297(5584): 1186– 1190.

45. Leppert D, Wa ubant E, Bürk MR, Ok­senberg JR, Ha user SL. Interferon beta‑1b inhibits gelatinase secreti on and in vitro migrati on of human T cells: a possible mechanism for tre atment efficacy in multiple sclerosis. Ann Ne urol 1996; 40(6): 846– 852.

46. Boz C, Ozmenoglu M, Veli oglu S, Kilinc K, Orem A, Ali oglu Z et al. Matrix metalloproteinase- 9 (MMP‑ 9) and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase (TIMP‑ 1) in pati ents with relapsing- remitting multiple sclerosis tre ated with interferon beta. Clin Ne urol Ne urosurg 2006; 108(2): 124– 128.

47. Wa ubant E, Go odkin D, Bostrom A,Bacchetti P, Hi etpas J, Lindberg R et al. IFNbeta lowers MMP‑ 9/ TIMP‑ 1 rati o, which predicts new enhancing lesi ons in pati ents with SPMS. Ne urology 2003; 60(1): 52– 57.

48. Rosenberg GA, Dencoff JE, Corre a N Jr, Reiners M, Ford CC. Effect of stero ids on CSF matrix metalloproteinases in multiple sclerosis: relati on to blo od- brain barri er injury. Ne urology 1996; 46(6): 1626– 1632.

49. Sellebjerg F, Christi ansen M, Jensen J, Frederiksen JL. Immunological effects oforal high‑dose methylprednisolone in acute optic ne uritis and multiple sclerosis. Eur J Ne urol 2000; 7(3): 281– 289.

50. Hidalgo M, Eckhardt SG. Development of matrix metalloproteinase inhibitors in cancer therapy. J Natl Cancer Inst 2001; 93(3): 178– 193.

51. Wojtowicz- Praga S, Torri J, Johnson M,Steen V, Marshall J, Ness E et al. Phase I tri al of Marimastat, a novel matrix metalloproteinase inhibitor, administered orally to pati ents with advanced lung cancer. J Clin Oncol 1998; 16(6): 2150– 2156.

52. Noble LJ, Donovan F, Igarashi T, Go u­ssev S, Werb Z. Matrix metalloproteinases limit functi onal recovery after spinal cord injury by modulati on of e arly vascular events. J Ne urosci 2002; 22(17): 7526– 7535.

53. Hsu JY, McKeon R, Go ussev S, Werb Z, Lee JU, Trivedi A et al. Matrix metalloproteinase- 2 facilitates wo und he aling events that promote functi onal recovery after spinal cord injury. J Ne urosci 2006; 26(39): 9841– 9850.

54. Brundula V, Rewcastle NB, Metz LM, Bernard CC, Yong VW. Targeting le ukocyte MMPs and transmigrati on: minocycline as a potenti al therapy for multiple sclerosis. Brain 2002; 125(Pt 6): 1297– 1308.

55. Metz LM, Zhang Y, Ye ung M, Patry DG, Bell RB, Sto i an CA et al. Minocycline reduces gadolini um- enhancing magnetic resonance imaging lesi ons in multiple sclerosis. Ann Ne urol 2004; 55(5): 756.

56. Nelissen I, Martens E, Van den Steen PE, Pro ost P, Ronsse I, Opdenakker G. Gelatinase B/ matrix metalloproteinase- 9 cle aves interferon‑beta and is a target for immunotherapy. Brain 2003; 126(Pt 6): 1371– 1381.

57. Kanesaka T, Mori M, Hattori T, OkiT, Ku­wabara S. Serum matrix metallo­proteinase- 3 levels correlate with disease activity in relapsing- remitting multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77(2): 185– 188.

58. Acris Antibodi es GmbH [online]. Avai-lable from: http:/ / www.acris- an­ti­bodi es.com/ focus_revi ew/ focusrevi ew0001- MMP.php.

59. Emdbi osci ences.com [online]. Available from: http:/ / www.emdbi osci ences.com/ html/ CBC/ matrix_metalloproteinase_MMP.htm.

Štítky
Dětská neurologie Neurochirurgie Neurologie

Článek vyšel v časopise

Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie

Číslo 5

2008 Číslo 5

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se