#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Teduglutid, analog glukagonu podobného peptidu-2 (REVESTIVE), v léčbě syndromu krátkého střeva se závislostí na domácí parenterální výživě


Autoři: Novák F.
Působiště autorů: 1. LF UK a IV. interní klinika VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2021; 75(2): 170-172
Kategorie: Lékový profil
doi: https://doi.org/10.48095/ccgh2021170

Teduglutid (REVESTIVE) je indikován k léčbě pacientů se syndromem krátkého střeva (SBS –⁠ short bowel syndrome), kteří jsou závislí na domácí parenterální výživě (DPV). Jedná se o analog glukagonu podobného peptidu-2 (GLP-2 –⁠ glucagon like peptid-2), peptidového hormonu, který přirozeně uvolňují střevní L-buňky v tlustém střevě. Teduglutid je vyroben technologií rekombinantní DNA v buňkách Escherichia coli. Tento analog aktivuje po subkutánním podání GLP-2 receptory ve střevě a zprostředkovává uvolnění inzulinu podobného růstového faktoru 1, oxidu dusnatého a růstového faktoru keratinocytů. Dále zvyšuje střevní a portální průtok krve, inhibuje sekreci žaludečních kyselin a snižuje střevní motilitu. Teduglutid udržuje integritu střevní mukózy tím, že podporuje regeneraci a růst střevní sliznice díky zvětšení výšky klků a hloubky krypt. Poločas eliminace u nativního GLP-2 je 7 minut. Teduglutid se skládá z řetězce 33 aminokyselin podobně jako GLP-2, pouze aminokyselina alanin je nahrazena glycinem na druhé pozici od N-koncové části. Ve srovnání s přirozeně se vyskytujícím GLP-2, vede náhrada jedné aminokyseliny k odolnosti vůči in vivo degradaci, a tak se prodlouží  poločas rozpadu na 2 hodiny.

Hlavní mechanizmus účinku teduglutidu je zvýšení absorpční plochy tenkého střeva, které vede ke snížení potřeby DPV až k jejímu úplnému
ukončení. 

Bezpečnost a účinnost subkutánního podání teduglutidu byla ověřena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích. Těchto studií se účastnili pacienti, kteří byli závislí na podávání parenterální výživy > 12 měsíců s frekvencí její aplikace minimálně 3krát týdně. Cílem studií bylo snížení jejich závislosti na parenterální výživě. První z obou ověřovacích studií byla 24týdenní studie STEPS u 86 dospělých pacientů. Primárního cíle studie, tj. snížení objemu parenterální výživy alespoň o 20 % od začátku léčby, bylo při podávání teduglutidu (0,05 mg/ kg/ den) dosaženo u 63 % pacientů ve srovnání s 30 % ve skupině s placebem. Po 24 týdnech léčby došlo k poklesu objemu parenterální výživy u pacientů na teduglutidu v průměru o 4,4 l/ týden a ve skupině s placebem pouze o 2,3 l/ týden. Podobně ve skupině na teduglutidu v porovnání s placebem dosáhlo redukce počtu dnů na parenterální podpoře alespoň o jeden den v průběhu týdne více pacientů (54 % vs. 23 %) [1].

V následné odslepené pokračovací studii STEPS II byla účinnost teduglutidu v dlouhodobé léčbě hodnocena u pacientů, kteří absolvovali studii STEPS. V rámci této studie dosáhlo 89 % pacientů příznivé klinické odpovědi při pokračování léčby teduglutidem (rameno TED/TED, n = 37), tj. redukce objemu PV nejméně o 20 % oproti výchozímu stavu. V porovnání s tím, dosáhlo podobné výsledky pouhých 46 % pacientů, kteří přešli na teduglutid z placeba (rameno PBO/TED, n = 39) a 50 % pa­cienti, kteří do studie vstoupili nově bez předchozí účasti ve STEPS (rameno NT/TED, n = 12). Pacienti, kteří studii STEPS II dokončili, dosáhli výše uvedené příznivé klinické odpovědi podle skupin dokonce: 93 % (28/30) v TED/TED, 55 % (16/29) v PBO/TED a 67 % (8/12) v NT/TED. Po každodenní aplikaci teduglutidu, která trvala celkem 30 měsíců, bylo u deseti pacientů ze studie STEPS II možné parenterální podporu zcela ukončit (kompletní weaning). Studie ovšem nebyla dostatečně robustní pro hodnocení signifikance dosažených
výsledků [2].

Druhá ověřovací 24týdenní randomizovaná studie, které se účastnilo 83 pacientů, srovnávala léčbu teduglutidem v různém denním dávkování buď 0,05 mg/ kg, nebo 0,1 mg/ kg a placebo. Podíl pacientů s příznivou odpovědí ve skupině s dávkou 0,05 mg/ kg byl významně vyšší než ve skupině s placebem (46 vs. 6 %; p = 0,005). Ve skupině s vyšší dávkou teduglutidu 0,1 mg/ kg byl sice podíl příznivých odpovědí ve srovnání s placebem také vyšší, ale tento rozdíl nebyl statisticky významný (25 vs. 6 %; p = 0,17) [3]. Pacienti, kteří se účastnili následné 28týdenní prodlužovací studie, dosáhli při pokračování v léčbě denní dávkou 0,05 mg/ kg příznivé odpovědi v 68 % (17/ 25). Naopak u jedinců, u kterých byla léčba teduglutidem přerušena, bylo po čtyřech týdnech nutné opět týdenní parenterální podporu
navýšit [4].

V post hoc analýze výše uvedených studií STEP a STEPS II byla hodnocena účinnost léčby teduglutidem pomocí stratifikace pacientů do skupin podle: 

a) absolutního objemu podávané parenterální výživy na začátku studie (< 1 500 vs. ≥ 1 500 ml/ den);

b) anatomie reziduálního střeva:

  • skupina 1: pacienti s jejunostomií nebo ileostomií (SBS typ I);
  • skupina 2: pacienti bez stomie s > 50 % tlustého střeva v kontinuitě s anastomózou;
  • skupina 3: ostatní pacienti s < 50 % tlustého střeva v kontinuitě s anastomózou nebo s kolostomií nebo jinou anatomií tlustého střeva; 

c) etiologické příčiny SBS, resp. základního onemocnění (pacienti s Crohnovou chorobou vs. pacienti se SBS z vaskulární příčiny vs. pacienti s jinou etiologií SBS). 

Výsledky této podskupinové analýzy ukázaly lepší přínos léčby teduglutidem:

  1. u pacientů s vyšším objemem PV na začátku léčby, kteří dosáhli větší redukce podávané PV;
  2. pro pacienty při SBS typ I s jejunostomií (PV ≥ 1 500 ml/ den) ve smyslu větší redukce objemu PV než ostatní anatomické skupiny; 
  3. u pacientů se SBS v důsledku Crohnovy nemoci, kteří také dosáhli větší redukce objemu PV ve srovnání s ostatními etiologickými skupinami.

Bezpečnostní data z ověřovacích studií ukazují, že léčba teduglutidem byla bezpečná a dobře tolerovaná. Pouze šest pacientů léčených teduglutidem (14 %) vyvinulo protilátky proti teduglutidu. Avšak tyto protilátky nebyly neutralizující, neměly vliv na účinnost, systémovou hypersenzitivitu a neměly klinicky významné následky. Četnost nežádoucích příhod, závažných nežádoucích příhod a nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (TEAE –⁠ treatment emergent adverse event) nebo přerušení léčby v důsledku závažných TEAE byla srovnatelná v obou skupinách pacientů (teduglutid, placebo). Výskyt závažných TEAE byl 36 % ve skupině léčené teduglutidem a 28 % ve skupině léčené placebem. Četnost TEAE vedoucí k přerušení léčby byla 5 % u skupiny léčené teduglutidem a 7 % u skupiny léčené placebem. V průběhu klinických studií došlo k jednomu úmrtí na metastazující adenokarcinom jater, které bylo dáváno do souvislosti s podáváním teduglutidu. Běžnými nežádoucími účinky v rámci studie s teduglutidem byly bolesti břicha (28 %), nauzea (26 %), reakce v místě injekce (26 %), abdominální distenze (17 %), stomické komplikace (16 %), bolesti hlavy (16 %) a zvracení (14 %). Výskyt těchto událostí byl ve skupině s placebem vždy nižší. Poruchy spánku a anxieta byly na teduglutidu rovněž častější. Jiné nežádoucí události zahrnovaly střevní obstrukci, biliární obtíže (cholecystitidu, cholangoitidu a cholelitiázu), pankreatitidu a stenózu pankreatického
vývodu [1].

Před zahájením léčby teduglutidem a v jejím průběhu je třeba monitorovat hladiny bilirubinu, alkalické fosfatázy, lipázy a amylázy. Podávání analogů GLP-2 je kontraindikováno u pacientů s gastrointestinální malignitou nebo s jejím anamnestickým výskytem. Před zahájením léčby teduglutidem se doporučuje provedení koloskopie, potom po 1–2 letech léčby a následně každých 5 let. Rovněž před zahájením léčby je třeba odstranit detekované kolorektální polypy. Bezpečnost podávání a účinnost teduglutidu byla kromě dospělých ověřena i u dětí od 1 do 17 let.

Teduglutid potenciálně zvyšuje absorpci současně podávaných perorálních léčiv, a proto je třeba věnovat pozornost zejména v případě léků s úzkým terapeutickým rozmezím nebo potřebou titrace jejich dávky (např. benzodiazepiny, opiáty, digoxin a antihypertenzní léky). Podle výsledků in vitro studií se zdá, že teduglutid neovlivňuje enzymy z řady cytochromů P450. U teduglutidu nejsou předpokládány lékové interakce zprostředkované p-glykoproteinem. 

Doporučovaná dávka teduglutidu je 0,05 mg/ kg jednou denně. Podává se subkutánně do pravidelně střídaných míst v abdominální oblasti. Alternativně lze injekce aplikovat i do podkoží stehna nebo paže. Po aplikaci je maximální plazmatická hladina léčiva dosažena za 3–5 hodin. Biologický poločas teduglutidu jsou 2 hodiny a eliminace léčiva se předpokládá v ledvinách. U pacientů se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí (kreatininová clearence < 50 ml/ min) nebo u pacientů na dialýze je třeba dávku redukovat na polovinu. Dávky není třeba redukovat u mírné nebo středně těžké jaterní dysfunkce. U těžkých poruch jaterních funkcí nebylo podávání teduglutidu zatím testováno. 

Státní ústav pro kontrolu léčiv stanovil podmínky úhrady léčivého přípravku teduglutid (REVESTIVE) s platností od 1. 2. 2021 s přispěním Společného stanoviska Všeobecné zdravotní pojišťovny a Společnosti klinické výživy a intenzivní metabolické péče ČLS JEP o doporučených podmínkách použití léčivých prostředků s obsahem účinné látky teduglutid v léčbě pacientů se syndromem krátkého střeva a o síti indikujících specializovaných center [5]. Léčba se provádí na určených specializovaných pracovištích, a to v rámci smluvně zajištěné centrové péče. Teduglutid je tímto způsobem hrazen k nepaliativní léčbě syndromu krátkého střeva s chronickým střevním selháním (SBS-CIF): 

1. U dospělých pacientů se SBS-CIF, kteří splňují kritéria Evropské společnosti klinické výživy a metabolizmu (ESPEN) dle Pironiho z roku 2018 (PN1–PN4), kdy adaptace střeva probíhá alespoň 6 měsíců, parenterální výživa je optimalizována, stabilizována a užívána alespoň 12 měsíců, minimálně 3 dny v týdnu a není již jiná možnost dosáhnout zlepšení funkce střeva (schéma 1). Léčba teduglutidem je vždy hrazena u dospělých pacientů s možným rizikem nežádoucích účinků parenterální výživy: 
  • progresivní hepatopatie F3 a méně a/ nebo; 
  • zbývají nejvíce tři centrální žilní vstupy a/ nebo; 
  • metabolická kostní choroba. 
U pacientů s Crohnovou nemocí musí být při nasazení léčby toto onemocnění v klinické remisi nejméně 12 týdnů.
2. Pediatrickým pacientům od 1 roku, kdy adaptace střeva probíhá alespoň 6 měsíců a parenterální výživa je optimalizována a stabilizována [6]. 
Schéma 1. Algoritmus léčby syndromu krátkého střeva a analoga GLP-2 (upraveno podle [6]).
Scheme 1. Algorithm for the treatment of short bowel syndrome and GLP-2 analogue (modified according to [6]).
Schéma 1. Algoritmus léčby syndromu krátkého střeva a analoga GLP-2 (upraveno podle [6]). <br>
Scheme 1. Algorithm for the treatment of short bowel syndrome and GLP-2 analogue (modified according to [6]).
SBS – syndrom krátkého střeva, GIT – gastrointestinální trakt, DPV – domácí parenterální výživa, GLP-2 – analoga glukagonu podobného peptidu-2 (glucagon like peptid-2)

Léčba teduglutidem je kontraindikována u pacientů s aktivním maligním onemocněním nebo s podezřením na malignitu a u pacientů s anamnézou výskytu maligního onemocnění gastrointestinálního traktu včetně hepatobiliárního systému a pankreatu v posledních 5 letech. Léčba se ukončí kdykoli z důvodu neakceptovatelné toxicity nebo pokud není po 52 týdnech dosaženo alespoň 20% redukce v objemu parenterální výživy. 

Závěrem lze uvést, že podávání teduglutidu snižuje potřebu parenterální výživy u pacientů se SBS-CIF. Dlouhodobá léčba teduglutidem je indikována zejména u pacientů, u kterých jeho podávání vede k ukončení podávání parenterální výživy nebo k jeho významné redukci. Pacienti na terapii teduglutidem jsou pravidelně monitorováni z hlediska výskytu gastrointestinálních
tumorů.  

doc. MUDr. František Novák, Ph.D.

IV. interní klinika 

1. LF UK a VFN v Praze

U nemocnice 2

128 08 Praha 2 

Fnova@lf1.cuni.cz


Zdroje
  1. Jeppesen PB, Pertkiewicz M, Messing B et al. Teduglutide reduces need for parenteral support among patients with short bowel syndrome with intestinal failure. Gastroenterology 2012; 143(6): 1473–1481. doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.09.007.
  2. Schwartz LK, O’Keefe SJD, Fujioka K et al. Long-term teduglutide for the treatment of patients with intestinal failure associated with short bowel syndrome. Clin Transl Gastroenterol 2016; 7(2): e142. doi: 10.1038/ctg.2015.69.
  3. Jeppesen PB, Gilroy R, Pertkiewicz M et al. Randomised placebo-controlled trial of teduglutide in reducing parenteral nutrition and/or intravenous fluid requirements in patients with short bowel syndrome. Gut 2011; 60 : 902–914. doi: 10.1136/gut.2010.218271. 
  4. O’Keefe SJD, Jeppesen PB, Gilroy R et al. Safety and efficacy of teduglutide after 52 weeks of treatment in patients with short bowel intestinal failure. Clin Gastroenterol Hepatol 2013 : 11 : 815–823. doi: 10.1016/j.cgh.2012.12.029.
  5. Společné stanovisko VZP ČR a SKVIMP ČLS JEP. 2020 [online]. Dostupné z: https://media.vzpstatic.cz/media/Default/dokumenty/spolecna-stanoviska/2020_06_10_spolecne-stanovisko_lp-revestive.pdf.
  6. Wohl P, Šenkyřík M, Těšínský P et al. Konsenzus odborníků v léčbě SBS. 2019 [online]. Dostupné na: http://www.skvimp.cz/soubory/Advisory-Board-Revestive-Consensus-Praha-14.10.2019.pdf.
Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 2

2021 Číslo 2
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

BONE ACADEMY 2025
nový kurz
Autoři: prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D, doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., prim. MUDr. Richard Pikner, Ph.D., MUDr. Olga Růžičková, MUDr. Jan Rosa, prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr.h.c.

Cesta pacienta nejen s SMA do nervosvalového centra
Autoři: MUDr. Jana Junkerová, MUDr. Lenka Juříková

Svět praktické medicíny 2/2025 (znalostní test z časopisu)

Eozinofilní zánět a remodelace
Autoři: MUDr. Lucie Heribanová

Hypertrofická kardiomyopatie: Moderní přístupy v diagnostice a léčbě
Autoři: doc. MUDr. David Zemánek, Ph.D., MUDr. Anna Chaloupka, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#