Výběr z mezinárodních časopisů

A randomized, placebo-controlled, phase II study of obeticholic acid for primary sclerosing cholangitis

Kowdley KV, Vuppalanchi R, Levy C et al.

J Hepatol 2020; 73 (1): 94–101. doi: 10.1016/j.jhep.2020.02.033.

Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze II s kyselinou obeticholovou v léčbě primární sklerozující cholangitidy

Primární sklerozující cholangitida (PSC) je vzácné, cholestatické jaterní onemocnění, které v současné době nemá schválenou žádnou léčbu. Obeticholová kyselina (OCA –⁠ obeticholic acid), což je silný agonista farnesoid X receptoru (FXR), je schválena k léčbě primární biliární cholangitidy. Cílem studie bylo sledovat účinnost a bezpečnost OCA u pacientů s PSC. Studie AESOP byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze II, jejímž cílem bylo nalezení vhodné dávky. Cílovou skupinou byli pacienti ve věku 18–75 let s diagnózou PSC a sérovou hladinou alkalické fosfatázy (ALP –⁠ alkaline phosphatase) ≥ 2× horní hranice normy (ULN –⁠ upper limit of normal) a celkovým bilirubinem < 2,5× ULN. Pacienti byli randomizováni 1 : 1: 1 k léčbě placebem, OCA 1,3–3,0 mg nebo OCA 5–10 mg 1× denně po dobu 24 týdnů, dvojitě zaslepená fáze byla následovaná 2letým obdobím, kdy byla sledována bezpečnost. Primárním konečným ukazatelem byla změna ALP ze vstupní hodnoty na hodnotu v týdnu 24 a bezpečnost. Celkem 76 pacientů bylo randomizováno do léčby placebem (n = 25), OCA 1,5–3,0 mg (n = 25) a OCA 5–10 mg (n = 26). V týdnu 24 byla hladina ALP významně nižší u OCA 5–10 mg oproti placebu (p = 0,043). Sérová ALP nebyla významně snížena u OCA 1,5–3,0 mg oproti placebu v týdnu 24 (p = 0,067). Celkový bilirubin zůstal srovnatelný se vstupní hodnotou ve všech skupinách. Nejčastější nežádoucí příhodou vyskytující se během léčby byl dávkově závislý pruritus (placebo 46 %; OCA 1,5–3,0 mg 60 %; OCA 5–10 mg 67 %). Pokles ALP přetrvával i v průběhu 2letého následného období, bez výskytu nových signálů bezpečnosti. Léčba s OCA 5–10 mg vedla k poklesu ALP u pacientů s PSC. Nejčastějším nežádoucím účinkem byl mírný až střední pruritus závislý na dávce.

Portopulmonary hypertension in the current era of pulmonary hypertension management

Savale L, Guimas M, Ebstein N et al.

J Hepatol 2020; 73 (1): 130–139. doi: 10.1016/j.jhep.2020.02.021.

Portopulmonální hypertenze v současné éře managementu plicní hypertenze

Dlouhodobá prognóza portopulmonální hypertenze (PoPH) je v éře managementu plicní hypertenze málo studována. V této studii byl analyzován účinek terapií plicní arteriální hypertenze (PAH), přežívání a prediktory úmrtí v rozsáhlé současné kohortě pacientů s PoPH. Do studie byla sbírána data pacientů s PoPH následně zahrnutých do francouzského registru plicní hypertenze mezi lety 2007 a 2017. Analyzován byl vliv vstupní léčebné strategie na funkční třídu, výkon a kardiopulmonální hemodynamiku. Sledováno bylo přežívání a jeho vztah k veličinám spojeným s PAH a jaterním onemocněním. Zahrnuto bylo 637 pacientů s průměrným věkem 55 ± 10 let; 58 % mužů. Celkem 57 % pacientů mělo cirhózu Child Pugh třídy A. Medián MELD (model for end stage liver disease) byl 11 (mezikvartilové rozpětí 9–15). Většina pacientů (n = 474; 74 %) byla iniciálně léčena monoterapií buď fosfodiesteráza-5 inhibitorem (n = 336), nebo antagonistou endotelinových receptorů (n = 128); 95 pacientů (15 %) bylo iniciálně léčeno orální dvojkombinací a pět pacientů (1 %) trojkombinací. Po mediánu léčby 4,5 měsíce došlo k významnému zlepšení funkční třídy (p < 0,001), vzdálenosti po 6 min chůze (6MWD –⁠ six-minute walk distance) (p < 0,0001) a plicní vaskulární rezistence (p < 0,0001). Celkové přežívání bylo 84, 69 a 51 % v 1, 3 a 5 letech. Vstupní 6MWD, pohlaví, věk, MELD a Child Pugh skóre byly nezávislými prognostickými faktory. Přežívání s diagnózou PoPH bylo významně lepší v podskupině pacientů, kteří podstoupili transplantaci jater (92, 83 a 81 % v 1, 3 a 5 letech). Přežívání pacientů s PoPH je silně vázáno na tíži jaterního onemocnění. Pacienti, kteří podstoupili transplantaci jater, mají nejlepší dlouhodobé přežívání.

Long-term follow-up after multiple plastic stenting for refractory pancreatic duct strictures in chronic panceartitis

Tringali A, Bove V, Valada di Prampero SF et al.

Endoscopy 2019; 51 (10): 930–935. doi: 10.1055/a-0959-6163.

Dlouhodobé sledování po vícenásobném plastickém stentingu pro refrakterní zúžení pankreatického duktu při chronické pankreatitidě

Chirurgická léčba symptomatických stenóz hlavního pankreatického vývodu u chronické pankreatitidy je považována za účinnější než endoskopická léčba protéz díky vyšší dlouhodobé účinnosti. Cílem této studie bylo posoudit dlouhodobou účinnost zavedení vícenásobných plastických stentů (VPS) pro refrakterní stenózu s posouzením asymptomatičnosti definované absencí hospitalizace pro pankreatickou bolest nebo akutní pankreatitidu. Jedná se o retrospektivní studii jednoho centra. Refrakterní stenóza pankreatického duktu byla definována: stenózou v hlavě pankreatu počátečně léčenou jediným plastovým stentem; recidivující bolest související s dysfunkcí protézy; 2× zavedením plastové protézy o síle průměrně 8,5 F po dobu nejméně 3 měsíců; perzistencí stenózy po odstranění protézy; a dilatací předního pankreatického kanálu > 6 mm. Léčba spočívala v odstranění protézy, v dilataci stenózy balonem, poté v umístění VPS s odstraněním po 6–12 měsících. Mezi prosincem 1999 a květnem 2018 mělo 48 pacientů VPS. Technický úspěch byl 100 %. Průměrný počet zavedených stentů byl tři, většinou délky 5 cm a o síle 10 F. Odstranění bylo vždy možné. Úplné řešení stenózy bylo účinné v 90 % případů (43/48), vč. 93 % (40/43) po jednom sezení. Nebyly žádné závažné komplikace. Po průměrném sledování 9,5 roku zůstalo 74 % pacientů asymptomatických, s úplným vymizením stenózy. U symptomatických pacientů bylo 73 % bez stenózy (recidivy). Závěrem tato studie ukazuje, že endoskopická léčba refrakterní stenózy pankreatu u chronické pankreatitidy pomocí VPS je dlouhodobě účinná. Alternativně je technicky jednodušší zavedení plně potažené metalické protézy s podobnou účinností v krátkodobém horizontu, ale s vyšší mírou komplikací a s nedostatečným dlouhodobým hodnocením. Je proto nezbytná randomizovaná studie, která by přinesla srovnání obou endoskopických technik v budoucnu.

Protein kinase D1, reduced in human pancreatic tumors, increases secretion of small extracellular vesicles from cancer cells that promote metastasis to lung in mice

Armacki M, Polaschek S, Waldenmaier M et al.

Gastroenterology 2020. In press. doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.052.

Proteinkináza D1 snížená u lidských pankreatických nádorů zvyšuje sekreci malých extracelulárních váčků z rakovinných buněk, které podporují metastazování do plic u myší

Nádorové buňky pankreatu uvolňují extracelulární vezikuly (sEV, exozomy), které obsahují lipidy a proteiny, ribonukleovou kyselinu a molekuly DNA, které mohou podporovat tvorbu metastáz. Není jasné, jaký náklad tyto vezikuly obsahují a jak jsou uvolňovány. Proteinkináza D1 (PRKD1) inhibuje buněčnou motilitu a má se za to, že je dysregulována v pankreatických duktálních adenokarcinomech (PDAC). V této studii bylo zkoumáno, zda reguluje produkci sEV v rakovinných buňkách pankreatu a jejich schopnost vytvářet premetastatické výklenky pro rakovinné buňky pankreatu u myší. Byla analyzována data z mikročipů UALCAN a lidských pankreatických tkání a porovnání hladiny PRKD1 mezi nádorovými a nenádorovými tkáněmi. Autoři studovali myši s poruchou Prkd1 specifickou pro pankreas (myši PRKD1KO), myši exprimující onkogenní KRAS (myši KC) a myši KC s narušením Prkd1 (myši PRKD1KO-KC). Pankreas a plicní tkáně myší byly analyzovány histologicky, imunohistochemicky a/nebo kvantitativně polymerazovou řetězovou reakci (PCR –⁠ polymerase chain reaction); provedli analýzu sledování nanočástic plazmatických sEV. Buněčné linie rakoviny pankreatu byly analyzovány genovou expresí microarray, kvantitativní PCR, metodou imunoblot a imunofluorescenční analýzou. sEV secernované buněčnými liniemi Pancl byly analyzovány průtokovou cytometrií, transmisní elektronovou mikroskopií a hmotnostní spektrometrií. Hladiny PRKD1 byly sníženy v lidských PDAC tkáních ve srovnání s netumorovými tkáněmi. U myší PRKD1KO-KC se vyvinulo více pankreatické intraepiteliální neoplazie rychleji než u myší KC a mělo více plicních metastáz a výrazně kratší průměrnou dobu přežití. Sérum od PRKD1KO-KC myší mělo zvýšené hladiny sEV ve srovnání s KC myšmi. Rakovina pankreatu se ztrátou nebo inhibicí PRKD1 zvýšila sekreci sEV. Ztráta PRKD1 snížila fosforylaci svého substrátu, kortaktinu, což vedlo ke zvýšeným hladinám F-aktinu na plazmové membráně. sEV z buněk se ztrátou nebo sníženou expresí PRKD1 měly změněný obsah a injekce těchto sEV do myší zvýšila metastázy nádorů xenoštěpu do plic, ve srovnání s sEV z pankreatických buněk, které exprimovaly PRKD1. Lidský PDAC má sníženou hladinu PRKD1 ve srovnání s netumorovými pankreatickými tkáněmi. Ztráta PRKD1 má za následek sníženou fosforylaci kortaktinu v buněčných liniích rakoviny pankreatu, což má za následek zvýšení F-aktinu na plazmatické membráně a zvýšené uvolňování sEV se změněným obsahem. Tyto sEV podporují metastázy nádorů xenoštěpu a pankreatu do plic u myší.

Endoscopic or surgical myotomy in patients with idiopathic achalasia

Werner YB, Hakanson B, Martinek J et al.

N Engl J Med 2019; 381 (23): 2219–2229. doi: 10.1056/NEJMoa1905380.

Endoskopická nebo chirurgická myotomie u pacientů s idiopatickou achalázií

V současné době je k dispozici několik terapeutických možností léčby achalázie. Terapie je většinou individualizována dle dostupných možností a zkušeností jednotlivých pracovišť. Randomizované studie prokazují srovnatelnou efektivitu pneumatické dilatace a Helerovy myotomie (HM) v primární léčbě achalázie. Od roku 2010 je k dispozici perorální endoskopická myotomie (POEM) jako alternativní a minimálně invazivní technika léčby achalázie. Recentně byla publikována prospektivní, randomizovaná, multicentrická studie porovnávající efektivitu POEM a HM v léčbě symptomatické achalázie. Kromě předních odborníků z Německa, Belgie, Nizozemí, Itálie, Švédska a Kanady byli do studie zapojeni i čeští lékaři. Primárním cílem byla klinická úspěšnost definovaná jako Eckardtovo skóre příznaků (tři nebo méně) při 2letém sledování. Sekundární cíle zahrnovaly nežádoucí účinky léčby, skóre gastrointestinálního indexu kvality života a výskyt gastroezofageálního refluxu. Do studie bylo zahrnuto 221 pacientů, 112 podstoupilo POEM a 109 HM s fundoplikací. Klinický úspěch při 2letém sledování byl pozorován u 83 % pacientů ve skupině s POEM a 81,7 % pacientů ve skupině s HM (p = 0,007). Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 2,7 % pacientů ve skupině s POEM a u 7,3 % pacientů ve skupině HM. Výskyt refluxní ezofagitidy po 3 měsících, resp. 24 měsících byl u 57 % pacientů, resp. 44 % pacientů ve skupině s POEM a u 20 % pacientů, resp. 29 % pacientů ve skupině s HM. Ostatní sekundární cíle nevykazovaly významné rozdíly mezi oběma skupinami. Čas trvání výkonu byl ve skupině s POEM kratší (průměrně o 13 min) v porovnání s HM, nicméně délka hospitalizace se mezi oběma skupinami významně nelišila. Závěrem autoři konstatují, že méně invazivní POEM vykazuje srovnatelnou efektivitu v kontrole klinických příznaků achalázie v porovnání s chirurgickou léčbou. Gastroezofageální reflux je častější u POEM, zejména proto, že na rozdíl od HM s fundoplikací není součástí metody POEM žádný antirefluxní výkon. Otázkou do budoucnosti zůstává vliv gastroezofageálního refluxu po léčbě achalázie na možné dlouhodobé následky, jako je vývoj Barrettova jícnu a jeho komplikací.

Colon mucosal neoplasia referred for endoscopic mucosal resection –⁠ recurrence of adenomas and prediction of submucosal invasion

Rashid MU, Khetpal N, Zafar H et al.

World J Gastrointest Endosc 2020; 12 (7): 198–211. doi: 10.4253/wjge.v12.i7.198.

Slizniční neoplazie tlustého střeva indikované k endoskopické mukozální resekci –⁠ recidiva adenomů a predikce submukózní invaze

Endoskopická mukozální resekce (EMR) je efektivní a minimálně invazivní alternativa k chirurgické léčbě velkých a laterálně se šířících (LST –⁠ lateral spreading tumor) kolorektálních neoplazií. Hrubá morfologie a povrchové vlastnosti kolorektální neoplazie mohou pomoci predikovat submukózní invazi již během endoskopického výkonu. Nevýhodou EMR velkých a plochých lézí je vyšší riziko lokální reziduální neoplazie, zejména při použití piece meal techniky. Skupina autorů ze Spojených států amerických (USA) publikovala retrospektivní kohortovou studii, do které byli zahrnuti pacienti s piece meal EMR kolorektální neoplazie ≥ 20 mm. Výkony probíhaly na jednom endoskopickém pracovišti v období 2013–2017. Primárním cílem studie bylo identifikovat rizikové faktory predikující submukózní invazi kolorektální neoplazie. Sekundárním cílem studie bylo identifikovat faktory predikující výskyt lokální reziduální neoplazie v období 4–6 měsíců po piece meal EMR. Do studie bylo zahrnuto celkem 480 pacientů s 500 kolorektálními lézemi. Průměrný věk byl 68 let, převažovali muži (52 %). Nejčastější lokalizací kolorektální léze byl vzestupný tračník (32 %). Nejčastěji diagnostikované byly ploché léze typu 0–IIa dle Pařížské klasifikace (63,2 %), léze s Kudo Pit Pattern IIIs (38 %) a granulární typ LST léze (52 %). Submukózní invaze byla přítomna u 4,6 % z 500 kolorektálních lézí. Nezávislým rizikovým faktorem submukózní invaze byly Kudo Pit Pattern IIIL + IV a V (p < 0,004) a ploché léze typu 0–IIc dle Pařížské klasifikace (p < 0,01). Nález lokální reziduální neoplazie v období 4–6 měsíců po piece meal EMR byl prokázán u 21,8 % pacientů. Autoři vyzdvihují zejména skutečnost, že se jedná o největší soubor pacientů v USA s piece meal EMR kolorektálních lézí v rámci jednoho endoskopického centra. Závěrem konstatují, že výskyt submukózní invaze v souboru byl nízký (pouze 4,6 %) a byl asociován s plochými lézemi typu 0–IIc dle Pařížské klasifikace a Kudo Pit Pattern klasifikací IIIL + IV a V. Nezávislým rizikovým faktorem lokální reziduální neoplazie byla pouze velikost polypu > 40 mm. Nicméně, většina reziduálních neoplazií byla vyřešena endoskopickou resekcí (98,8 %).

Tofacitinib for ulcerative colitis –⁠ results of the prospective Dutch Initiative on Crohn and Colitis (ICC) registry

Biemans VBC, Sleutjes JAM, de Vries AC et al.

Aliment Pharmacol Ther 2020; 51 (9): 880–888. doi: 10.1111/apt.15689.

Tofacitinib v léčbě ulcerózní kolitidy –⁠ výsledky z nizozemského registru ICC

Tofacitinib patří mezi malé molekuly ze skupiny inhibitorů Janus kináz, jehož účinnost v léčbě ulcerózní kolitidy (UC –⁠ ulcerative colitis) byla prokázána ve studii OCTAVE. Striktní kritéria pro selekci pacientů do registračních lékových studií však obvykle zcela nereflektují situace z klinické praxe, a proto mají nezávislé práce popisující efektivitu léku v nekontrolovaných podmínkách nezastupitelné místo. Multicentrická nizozemská studie postavená na prospektivních datech z registru Initiative on Crohn and Colitis (ICC) hodnotila účinnost tofacitinibu v klinické praxi u pacientů z 15 center. Cílem bylo hodnocení steroidů prosté klinické remise podle indexu Short Clinical Colitis Activity (SCCAI) ≤ 2, laboratorní remise v podobě hodnoty fekálního kalprotektinu ≤ 250 µg/g a kombinované klinické a laboratorní remise v týdnech 12 a 24. Dále byly posuzovány potenciální prediktory remise, bezpečnostní profil a endoskopický nález, pokud byl hodnocen. Zařazeno bylo 123 pacientů s UC, z nichž 95 % mělo zkušenost s terapií proti tumor nekrotizujícímu faktoru, 62 % s terapií vedolizumabem a 3 % ustekinumabem. Podíl pacientů v klinické remisi v týdnu 24 byl 29 %, 25 % dosáhlo laboratorní remise a 19 % kombinované remise. Endoskopické zhojení (skóre 0podle Mayo) bylo dosaženo u 21 % pacientů v týdnu 12, avšak celkově bylo posuzováno pouze u 33 pacientů. Nižší podíl pacientů v klinické remisi byl zaznamenán ve skupině s předchozí expozicí vedolizumabu (odds ratio 0,33; 95% CI 0,11–0,94). Z 60 % pacientů, kteří pokračovali v léčbě tofacitinibem v týdnu 24, jich 33 % vyžadovalo dávku 2 × 10 mg. Autoři zaznamenali 89 nežádoucích příhod (NP) na 100 paciento-roků, 6 % z nich vedlo k ukončení léčby. Nejčastěji se vyskytovaly obtíže lokalizované na kůži a bolesti hlavy. Při použití stejné metodiky hodnocení dat z registru autoři podotýkají, že bezpečnostní profil tofacinitibu je méně příznivý než v případě vedolizumabu (30 NP/100 paciento-roků) a ustekinumabu (24 NP/100 paciento-roků), což je odlišný výsledek ve srovnání s daty z registrační studie. Většina pacientů (76 %) však léčbu ukončila pro nedostatečnou odpověď. Data z klinické praxe jsou klíčová k pozicování tofacitinibu v kontextu dalších terapeutických možností, a to s ohledem na všechny vlastnosti léku, nejen účinnost a bezpečnost, ale také udržitelnost terapie, rychlost nástupu účinku a cestu podání.

Efficacy and safety of vedolizumab subcutaneous formulation in a randomized trial of patients with ulcerative colitis

Sandborn WJ, Baert F, Danese S et al.

Gastroenterology 2020; 158 (3): 562–572. doi: 10.1053/j.gastro.2019.08.027.

Účinnost a bezpečnost subkutánní formy vedolizumabu v randomizované studii u pacientů s ulcerózní kolitidou

Intravenózní forma vedolizumabu je aktuálně využívána jako efektivní léčebná modalita u středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy (UC –⁠ ulcerative colitis). Studie VISIBLE 1 byla navržena k hodnocení alternativní podkožní formy vedolizumabu v udržovací terapii UC a její výsledky byly publikovány mezinárodní skupinou Sandborna et al. Randomizovaná zaslepená studie fáze III probíhala na 141 místech ve 29 zemích a zahrnovala 216 pacientů se středně těžkou až těžkou UC a jejím cílem byl podíl pacientů v klinické remisi v týdnu 52. Remise byla definována jako celkové Mayo skóre ≤ 2 s žádnou dílčí komponentou nepřesahující 1. Na počátku hodnocení byla všem pacientům podána indukční intravenózní (i.v.) forma vedolizumabu v dávce 300 mg v týdnech 0 a 2. V 6. týdnu byli pacienti s klinickou odpovědí randomizováni do tří kohort. První kohorta navázala léčbou vedolizumabem 108 mg subkutánně (s.c.) každé 2 týdny, druhá kohorta pokračovala v léčbě 300 mg i.v. každých 8 týdnů a třetí skupina obdržela placebo. Klinická remise v týdnu 52 byla dosažena u 46,2 % pacientů se s.c. formou vedolizumabu, 42,6 % pacientů s i.v. formou a 14,3 % pacientů s placebem. Ve srovnání s placebem byl u s.c. formy zaznamenán také významně lepší efekt na endoskopický slizniční nález a setrvalejší odpověď po ukončení indukční fáze. Reakce v místě vpichu byla významně častější (10,4 %) ve srovnání s pacienty na i.v. formě (1,9 %) a na placebu (0 %), avšak u žádného pacienta nevadila k nutnosti terapii ukončit. Mimo to byla v rámci studie tolerabilita a bezpečnost s.c. formy srovnatelná s i.v. formou. Alternativa vedolizumabu s.c. sice významně nerozšíří terapeutické možnosti při léčbě UC, avšak může se stát preferovanou variantou pro řadu pacientů odkázaných na i.v. formu, a to při zachování vlastností vedolizumabu z pohledu účinnosti a bezpečnosti.

Články vybrali a komentovali MUDr. Mgr. Irena Míková¹, MUDr. Vincent Zoundjiekpon², MUDr. Peter Slodička², MUDr. Petr Vaněk², MUDr. Tomáš Grega³ a MUDr. Martin Kolář⁴

¹ Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha

² II. interní klinika gastroenterologie a geriatrie FN Olomouc

³ Interní klinika 1. LF UK a ÚVN –⁠ VFN Praha

⁴ Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a. s., Praha