Deriváty kyseliny fenylkarbamové jako potenciální antituberkulotika


Derivatives of phenylcarbamic acid as potential antituberculotics

Basic esters of phenylcarbamic acid were studied by the teams of Prof. Čižmárik and Prof. Waisser as potential antituberculotics. Their antimycobacterial activity increased with lipophilicity. The most active derivatives were substituted with an alkoxy group in position p- on the phenyl. The activity of some of them almost approached that of INH, but they exceeded it only in the evaluation against the INH-resistant strains M. avium and M. kansasii. The carbamates produced by Prof. Vinšová and co-workers published in the last year show that carbamates can be still topical.

Keywords:
antituberculotics • carbamic acid • antimycobacterial activity • tuberculosis • multiresistant mycobacteria


Autoři: Karel Waisser;  Jozef Čižmárik1
Působiště autorů: Farmaceutická fakulta Univerzity Karlovy;  Katedra farmaceutické chemie, Farmaceutická fakulta, Univerzita Komenského v Bratislavě1
Vyšlo v časopise: Čes. slov. Farm., 2012; 61, 17-20
Kategorie: Přehledy a odborná sdělení

Souhrn

Bazické estery kyseliny fenylkarbamové byly studovány skupinami prof. Čižmárika a prof. Waissera jako potenciální antituberkulotika. Antimykobakteriální aktivita vzrůstala s lipofilitou. Nejúčinnější látky měly alkoxylovou skupinu v poloze p-fenylu. Některé se aktivitou blížily INH, i když jej překonávaly pouze při hodnocení vůči INH rezistentním kmenům M. avium a M. kansasii. Karbamáty prof. Vinšové opublikované v minulém roce ukazují, že skupina látek může být dosud aktuální.

Klíčová slova:
antituberkulotika • karbamová kyselina • antimykobakteriální aktivita • tuberkulóza • multirezistentní mykobakterie

Úvod

Hledání nových skupin potenciálních antituberkulotik patří ke stěžejním úkolům soudobé farmaceutické chemie. V rozvojových zemích byla tuberkulóza vždy vážným problémem a vzniklé multirezistentní kmeny mykobakterií ohrožují průmyslově vyspělé části světa. Každý rok onemocní okolo 30 milionů lidí a asi 10 milionů z nich umírá. Úmrtí na mykobakteriální onemocnění je časté u nemocných AIDS. Deriváty fenylkarbamových kyselin jako potenciální antituberkulotika byly studovány na katedře anorganické a organické chemie Farmaceutické fakulty Karlovy Univerzity v Hradci Králové a na katedře farmaceutické chemie Farmaceutické fakulty Univerzity Komenského v Bratislavě.

Přehledné sdělení ukazuje na výsledky společného snažení.

V jednom z našich přehledných referátů jsme uveřejnili přehled antimykobakteriálních derivátů karboxylových kyselin1). Mezi nadějné sloučeniny patřily deriváty karbamových kyselin. K vývoji nových látek bylo nutné analyzovat vztahy mezi strukturou a antimykobakteriální aktivitou.

Přehled studovaných sloučenin

Studované deriváty karbamových kyselin můžeme rozdělit:

  1. pyrrolidinové ethylestery alkoxy substituovaných fenylkarbamových kyselin2) (obr. 1).
  2. bazické ethylestery alkoxysubstituovaných fenylkarbamových3) (obr. 2).
    Ve studovaných sloučeninách R1 byly bazické struktury: dimethylamino, 1-piperidyl, 1-pyrrolidyl, 1-morfolinyl, 1-perhydroazepinyl. R2, R3 a R4 byly alkoxy deriváty, od methoxyskupiny po decyloxyskupinu , avšak pouze jedna skupina na fenylu.
  3. piperidinylpropyl estery alkoxysubstituovaných fenylkarbamových kyselin4) (obr. 3).
  4. Substituenty na fenylu byly podobné předchozí skupině látek.
  5. hydrochloridy piperidinylalkylestery alkoxysubstituovaných fenylkarbamových kyselin5, 6) (obr. 4) – v práci 6) byl poprvé použit termín lipofilita (obr. 5). Látky se podobají sloučeninám v předchozím případu. Na spojovacím řetězci se nachází rozvětvení. R1 bývá methylová skupina nebo ethoxymethylová skupina.
  6. kvarterní amoniové soli piperidino ethylesterů alkoxysubstituovaných fenylkarbamových kyselin7) (obr. 6).
  7. R1 je benzyl nebo 1-propenyl. R2 je butyl nebo heptyl.
  8. 2-Hydroxy-3-(4-piperazin-1-yl)-propylfenylkarbamáty8) (obr. 7).
  9. dihydrochloridy 2-(4-alkylpiperazin-1-yl-ethyl estery kyseliny 2-heptyloxyfenylkarbamové10) (obr. 8).
  10. R je butyl, isopropyl, allyl, isobutyl, benzyl, hexyl nebo heptyl.
  11. bazické estery kyseliny alkoxyfenylkarbamové s rozvětveným spojovacím řetězcem na α-uhlíku11–14) (obr. 9).
  12. R je alkoxylová skupina v poloze 2 nebo 3.
  13. hydrochloridy 2-hydroxypropyl-3-(1-piperazin-4--yl-substituované fenyl)-p-alkoxyfenylkarbamáty15) (obr. 10).
  14. R1 je methoxy-, ethoxy-, propoxy- nebo butoxy- skupina, R2 je 4-fluor nebo 3-trifluormethyl.

Pyrrolidinové deriváty
Obr. 1. Pyrrolidinové deriváty

Bazické ethylestery
Obr. 2. Bazické ethylestery
 

Piperidinylpropyl estery
Obr. 3. Piperidinylpropyl estery
 

Piperidinylalkyl estery
Obr. 4. Piperidinylalkyl estery
 

Hydrochloridy
Obr. 5. Hydrochloridy
 

Kvarterní amoniové soli
Obr. 6. Kvarterní amoniové soli
 

Piperazinové deriváty
Obr. 7. Piperazinové deriváty
 

Dihydrochloridy
Obr. 8. Dihydrochloridy
 

Deriváty s rozvětveným spojovacím řetězcem
Obr. 9. Deriváty s rozvětveným spojovacím řetězcem
 

Hydrochloridy
Obr. 10. Hydrochloridy
 

Vztahy mezi strukturou a antimykobakteriální aktivitou

Pyrrolidinové ethylestery alkyl substituovaných fenylkarbámových kyselin2)

Ke studiu byla použita metoda Freeho a Wilsona v modifikaci podle Fujity a Bana16). Aktivita byla hodnocena vůči 4 kmenům mykobakterií. Aktivita stoupala s délkou alkoxylového řetězce substituentu vázaném na fenylu fenylkarbamové kyseliny. Zdá se, že substituenty v poloze m- a p- významněji ovlivňují aktivity než substituenty vázané v poloze o-.

Bazické ethylestery alkoxysubstituovaných fenylkarbamových kyselin3)

Antimykobakteriální aktivita byla hodnocena vůči 4 kmenům mykobakterií. Vůči předchozí práci byl počet hodnocených látek značně rozšířen. Substituenty v poloze m- a p- významněji zvyšují aktivitu než substituenty vázané v poloze o-. Vliv bazické části molekuly vzrůstá v pořadí morfolyl, pyrrolidinyl, dimethylamino skupina, piperidinyl, perhydroazepinyl.

Piperidinylpropyl estery alkoxysubstituovaných fenylkarbamových kyselin4)

Záměna ethylesteru za propylestery se projevila zvýšením antimykobakteriální aktivity. Ostatní závěry byly podobné. Substituenty v poloze m- a p- významněji zvyšují aktivitu než substituenty vázané v poloze o-. Aktivita vzrůstá s délkou řetězce alkoxy skupiny, což lze vysvětlit růstem lipofility.

Hydrochloridy piperidinoylesterů alkoxysubstituovaných fenylkarbamových kyselin5)

Ve skupinách látek byly poprvé sledovány látky s větvením na spojovacím řetězci. V této skupině byly nalezeny některé vysoce účinné látky, které se již aktivitou blížily INH.

Hydrochloridy piperidino alkylesterů alkoxysubstituovaných fenylkarbamových kyselin6)

Poznatky byly podobné jako u bazických esterů. Do skupiny byly zařazeny i látky neobsahující alkoxyskupiny (2-fluro, 2-jod, 2-methyl, 2-propyl). Látky s touto substitucí se nevyrovnaly derivátům s alkoxy skupinou. U alkoxy derivátů lze říci, že antimykobakteriální aktivita vzrůstá s délkou alkylového řetězce.

Kvarterní amoniové soli piperidinovýchethylesterů alkoxasubstituovaných fenylkarbámových kyselin7)

S antibakteriální (včetně antimykobakteriální) a antifungální aktivitou kvarterních solí se v literatuře setkáváme často. Ve skupině studovaných látek centrem kvarterních solí byl např. u heptakaínu atom dusíku v piperidinové části molekuly. Zde byl jako substituent vázán butyl, heptyl, benzyl nebo isopropenyl. Substituentem v karbamové části molekuly byla 2-heptyoxy skupina. Nejúčinnější látkou byl derivát substituovaný heptylem, na karbamátové části 2-heptyloxy skupinou. Vůči M. tuberculosis měl minimální ihibiční koncentraci 4 μmol/l, což bylo jen osmkrát méně než INH. Byl aktivní i vůči INH rezistentním kmenům M. avium a M. kansasii (obr. 11).

Heptakain
Obr. 11. Heptakain
 

Antimykobakteriální látky proti potenciálně patogenním kmenům

2-hydroxy-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)-propylfenylkarbamáty8)

Látky měly střední aktivitu. Byly však aktivní i vůči INH rezistentním kmenům.

2-hydroxy-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)propylfenylkarbamáty9)

Látky se podobají předchozím, avšak byly vypočítány korelační rovnice, ze kterých vyplývá, že antimykobakteriální aktivita vzrůstá s lipofilitou a substitucí v p-poloze fenylu.

Dihydrochloridy 2-(4-alkylpiperazin-1-yl-ethyl esterů kyseliny 2-heptyloxyfenylkarbámové10)

Látky měly střední aktivitu. Výrazný byl vliv lipofility.

Bazické estery kyseliny alkoxyfenylkarbamové s rozvětveným spojovacím řetězcem na α-uhlíku11–14)

Ve studiích, které zahrnovaly tři rozsáhlé skupiny látek, bylo ukázáno, že nejvýznamnějším parametrem podílejícím se na antimykobakteriální aktivitě je lipofilita. Aktivita stoupá k určité její hodnotě a dále je již nevýrazný růst aktivity v závislosti na lipofilitě. Malík se spoluautory ukázal, že ve skupině hydrochloridů 2-hydroxypropyl-3-(1-piperazin-4-yl)-fenyl-p-alkoxyfenylkabamátů, je také nejdůležitějším parametrem lipofilita15). Nicméně i zde docházelo ke zvýšení antimykobakteriální aktivity pouze do určité hodnoty lipofility. V souvislosti s předchozími úvahami se však zabýval i stanovením lipofility17, 18).

Závěr

Antimykobakteriální bazické estery fenylkarbamové kyseliny mají neustále význam při vývoji potenciálních antituberkulotik. Účinné budou lipofilní látky substituované alkoxylem v p-poloze fenylu fenylkarbamové kyseliny. Některé sloučeniny se aktivitou vůči M. tubeculosis blížily hodnotám INH (i když INH nepřekonávaly), avšak byly aktivní i vůči IHN rezistentním kmenům M. avium a M. kansasii. Za největší úspěch lze považovat studii J. Vinšové a kol.19), která karbamovou skupinou substituovala hydroxyl salicylanilidů. Jednalo se o vysoce účinné látky i vůči kmenům mykobakterií rezistentním vůči INH a působení dalších antituberkulotik. Karbamáty při vývoji antituberkulotik lze tedy považovat za nadějné sloučeniny (obr. 12).

Karbamové derivátyslicylanilidu
Obr. 12. Karbamové derivátyslicylanilidu
 

Střet zájmů: žádný.

Došlo 26. září 2011 / Přijato 26. října 2011

prof. RNDr. Karel Waisser, DrSc. 

Farmaceutická fakulta Univerzity Karlovy

Heyrovského 1025, 500 05 Hradec Králové

e-mail: waisser@faf.cuni.cz


Štítky
Farmacie Farmakologie

Článek vyšel v časopise

Česká a slovenská farmacie

Číslo 1-2

2012 Číslo 1-2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Doporučení, indikace a dávkování LMWH
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc.

Pacient s neuropatickou bolestí v ordinaci praktického lékaře
Autoři: doc. MUDr. Ladislav Slováček, Ph.D., MUDr. Birgita Slováčková, Ph.D.

Imunoterapie urotelového karcinomu močového měchýře
Autoři:

Neutropenie
Autoři: MUDr. Michal Kouba

Průlomová bolest a možnosti její léčby
Autoři: MUDr. Pavlína Nosková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se