Interakcia 1,4-dihydropyridínov s iónovými kanálmi


Interaction of 1,4-dihydropyridines with ion channels

The pharmacology of dihydropyridines in the cardiovascular system is widely known and the effects on L-type channels are well researched. There is far less information about the action of dihydropyridines on other classes of voltage-gated calcium channels. This article aims to bring more information about dihydropyridine derivates action on voltage-gated calcium channels or on Na⁺ a K⁺channels.

Key words:
Ca²⁺ channels – N-channel blockers – T-channel blockers – 1,4-dihydropyridines


Autoři: L. Veizerová;  J. Světlík;  V. Kettmann
Působiště autorů: Univerzita Komenského, Farmaceutická fakulta, Katedra farmaceutickej analýzy a nukleárnej farmácie, Bratislava
Vyšlo v časopise: Čes. slov. Farm., 2008; 57, 58-62
Kategorie: Přehledy a odborná sdělení

Souhrn

Farmakológia dihydropyridínov v oblasti kardiovaskulárneho systému je podrobne prebádaná a účinky na Ca²⁺ kanál L-typu sú dobre zmapované a detailne spracované. Menej známych údajov existuje o pôsobení dihydropyridínov na ďalších typoch vápnikových kanálov. Cieľom tohto článku je priniesť informácie o pôsobení dihydropyridínových derivátov na iné typy napäťovo riadených vápnikových kanálov a tiež na Na⁺ a K⁺ kanály.

Kľúčové slová:
Ca²⁺ kanály – blokátory N-kanálov – blokátory T-kanálov – 1,4-dihydropyridíny

Napäťovo riadené vápnikové kanály sú zodpovedné za spriahnutie elektrického signálu na povrchu buniek s fyziologickými dejmi vo vnútri buniek 1). Tento typ kanálov reaguje na zmenu membránového potenciálu a je otváraný depolarizáciou bunkovej membrány 2).

1,4-dihydropyridíny predstavujú jednu z hlavných skupín blokátorov vápnikových kanálov, ktorá okrem nifedipínu zahŕňa veľké množstvo zlúčenín druhej a tretej generácie. Tieto zlúčeniny sú využívané v klinickej praxi pri terapii chorôb kardiovaskulárneho systému, ako napr. hypertenzia a angína pectoris. Ich účinok spočíva v inhibícii L-typu napäťovo riadených vápnikových kanálov v srdci a v hladkej svalovine ciev. L-typ napäťovo riadených vápnikových kanálov je však len jedným podtypom veľkej skupiny, ktorú na základe funkčných a farmakologických charakteristík rozdeľujeme do viacerých tried (L, T, P/Q a R-typ) 3, 4). Vápnikové kanály sú ďalej súčasťou veľkej skupiny napäťovo riadených kanálov, zahrňujúcej sodíkové a draslíkové kanály zdieľajúce štruktúrnu a funkčnú homológiu 5, 6).

Keďže účinky 1,4-dihydropyridínov na L-typ vápnikových kanáloch sú známe a detailne spracované, výskum sa v súčasnosti orientuje na hľadanie a aplikáciu 1,4-dihydropyridínových zlúčenín aktívnych na inom ako L-type vápnikových kanálov.

Účinok 1,4-dihydropyridínov na T-typ kanály

Nízkovoltážne napäťovo riadené vápnikové kanály T typu (transient channel), aktivované malou depolarizáciou buniek, sú prítomné v kardiovaskulárnom, neuronálnom a endokrinnom systéme 7). Sprostredkúvajú dôležité procesy v excitabilných a neexcitabilných bunkách ako napríklad rast neuritov, reguláciu srdcovej pacemakerovej aktivity, fertilizáciu, reguláciu krvného tlaku a transmisiu signálov bolesti 8, 9). Ich zlá funkcia je príčinou viacerých porúch ako napr. absenčná epilepsia v detstve a autistické poruchy 10, 11). V súčasnosti sa dostávajú do pozornosti ako nové terapeutické ciele v liečbe rôznych kardiovaskulárnych ochorení (arytmia, zlyhanie srdca) alebo neuronálnych porúch (epilepsia, bolesť). Inhibícia T-kanálov taktiež môže viesť k dlhodobej ochrane orgánov zlepšením lokálnej mikrocirkulácie a redukciou vedľajších hormonálnych efektov 7).

Okrem 1,4-dihydropyridínov existuje veľké množstvo zlúčenín, ktoré blokujú T-typ kanály in situ. Patria sem divalentné a trivalentné katióny, najmä Ni2+ a Cd2+, malé peptidy (ω-agatoxín IIIA), deriváty sukcínimidu (ethosuximid), deriváty difenylbutylpiperidínu (penfluridol), anestetiká (isoflurane), barbituráty (pentobarbital), benzodiazepíny, fenylalkylamíny (verapamil), pyrazínové diuretikum amilorid, tetrazolový derivát mibefradil a sulfónamidový derivát zonisamid 12). Žiadna z týchto zlúčenín však nie je absolútne selektívna pre diskutovaný T-typ a väčšina z nich ovplyvňuje aj iné iónové kanály a transportéry.

Účinok 1,4-dihydropyridínov na T-typ kanálov bol skúmaný v mnohých štúdiách 13). 1,4-dihydropyridínové inhibítory vápnikových kanálov pôsobiace na L kanály väčšinou neinhibujú T-kanály okrem niektorých dihydropyridínov majúcich duálne inhibičné vlastnosti na L- aj T-kanáloch 14). Efonidipín (I) je antihypertenzívna a antianginózna látka s dihydropyridínovou štruktúrou, ktorá inhibuje L i T kanály.

Efonidipín
Efonidipín

Blokáda T-kanálov je zodpovedná za jeho lepší klinický profil, t.j. minimálnu reflexnú tachykardiu a renálnu protekciu. Efonidipín má v porovnaní s ostatnými dihydropyridínovými zlúčeninami objemný bočný reťazec v polohách C3 a C5 dihydropyridínového kruhu. V polohe C5 je fosfátová skupina na rozdiel od karboxymetylesterového bočného reťazca prítomného vo väčšine dihydropyridínových vápnikových blokátorov. Bolo dokázané, že fosfátová skupina v C5 je dôležitá pre charakteristický farmakologický profil efonidipínu, t.j. inhibíciu T-kanálov, predĺženie plateau sinoatriálneho akčného potenciálu a vysokú negatívnu chronotropnú potenciu 15, 16).

Niektoré dihydropyridíny využívané v klinickej praxi majú chirálne centrum na C4 atóme dihydropyridínového kruhu, ktorého konfigurácia môže týmto ovplyvniť farmakologické vlastnosti zlúčeniny. Furukawa et al. 17) nedávno na rekombinantných T kanáloch exprimovaných v Xenopus oocytes dokázali, že R(-)enantiomér efonidipínu selektívne inhibuje T kanály, zatiaľ čo racemát efonidipínu nevykazuje antagonistickú aktivitu voči N, P a Q typu. Tanaka et al.18) neskôr dokázali inhibíciu T-kanálov aj v natívnom myokarde guinejského morčaťa a zistili, že blokáda L kanálu efonidipínom môže byť priradená S(+)enantioméru. R(-)efonidipín sa teda zdá byť špecifickým inhibítorom T-typu vápnikových kanálov, čo by mohlo byť využité v ich ďalších štúdiách a pri vývoji efektívnejších a bezpečnejších liečiv 7).

Ďalšou významnou skupinou vykazujúcou inhibičné účinky na T-type vápnikových kanáloch sú nové 1,4 dihydropyridíny obsahujúce 2,6-disubstituované fenylové skupiny s pentadecylovou skupinou v polohe 6 benzénového jadra, ktoré sa vyznačujú významnou T : L selektivitou 19). Napr. PPK 5 (II) je 40 násobne selektívnejší voči T-kanálom.

PPK 5
PPK 5

Predpokladá sa, že aromatické časti slúžia na včlenenie zlúčeniny do kanálového proteínu, zatiaľ čo dlhý pentadecylový reťazec je zodpovedný za inhibičný efekt (fyzikálna inhibícia iónového prúdenia). Dialkyl 1,4-dihydro-4-(2’alkoxy-6’-pentadecylphenyl)-2,6--dimetyl-3,5-pyridín dikarboxyláty tak môžu byť vhodnými kandidátmi pre vývoj špecifických blokátorov T-kanálov a môžu prispieť k vývoju nových terapeutík na liečbu ochorení ako napr. epilepsia 20).

Účinok 1,4-dihydropyridínov na N-typ kanály

N-typ (neuronálne) kanály patria do skupiny vysokovoltážnych napäťovo riadených vápnikových kanálov, ktorých výskyt je rozšírený v sympatických nervových zakončeniach. Ich funkcia úzko súvisí s neuroprotekciou a neuropatickou bolesťou 21, 22). Viaceré štúdie na zvieracích modeloch dokázali, že blokádou týchto kanálov možu byť potlačené patologické procesy pri poraneniach mozgu a následnej ischémii 23, 24). Medzi selektívne blokátory N-typu kanálov nedihydropyridínového typu patria malé peptidické zlúčeniny ω-conotoxín GVIA, MVIIC, CVID (v klinickom výskume v Austrálii), MVIIA a jeho syntetická verzia Ziconotid 25). N-kanály sú tiež účinne blokované derivátmi difenylbutylpiperidínov, najmä piperidínovými derivátmi s orálnou analgetickou aktivitou 26), ďalej molekulami s dlhým alkylovým reťazcom (farnesol) 27) a zlúčeninou PD173212 (vyrobená spojením N,N disubstituovaného leucínu a tyrozínamínu) 26).

Skoršie štúdie skúmajúce účinok 1,4-dihydropyridínov na N-typ kanáloch potvrdili, že tieto látky sa vyznačujú veľmi malou alebo žiadnou selektivitou voči tomuto typu kanálov 28–30). V komparatívnej analýze účinku desiatich 1,4-dihydropyridínov (amlodipín, benidipín, nifedipín, nitrendipín, manidipín, nimodipín, nisoldipín, nilvadipín, nikardipín a cilnidipín) (obr. 1) na kardiálne L- a sympatické neuronálne N-kanály iba cilnidipín vykazuje určitý druh selektivity voči N-typu 31).

1,4-dihydropyridínové blokátory vápnikových kanálov
Obr. 1. 1,4-dihydropyridínové blokátory vápnikových kanálov

Cilnidipín, duálny blokátor L/N-kanálov, je bežne požívaný na liečbu esenciálnej hypertenzie. Okrem kardiovaskulárneho pôsobenia vykazuje aj neuroprotektívne a analgetické účinky, ktoré vyplývajú z inhibície N-kanálov 32). Cilnidipín predstavuje primárnu molekulu pri vývoji selektívnejších a účinnejších antagonistov N typu vápnikových kanálov. Bolo dokázané, že jeho karboxylový derivát APJ 2708 (III) s analgetickým účinkom in vivo vykazuje v porovnaní s cilnidipínom rovnakú aktivitu voči N-kanálom, ale menšiu aktivitu voči L-kanálom 21).

APJ 2708
APJ 2708

Obmieňanie 1,4-dihydropyridínu APJ 2708 v polohách 4,5 a 6 viedlo k objaveniu nových blokátorov N kanálov, ktoré sa prejavujú v menšej miere účinkami na kardiovaskulárny systém ako cilnidipín a APJ 2708. Najsľubnejším z nich je 5-(3,3-difenylpropylester) kyseliny 4-(3-chlorofenyl)-2-metyl-6-trifluorometyl-1,4--dihydropyridín-3,5 dikarboxylovej (IV), ktorý má ekvipotentnú aktivitu voči N-kanálom a 1600× nižšiu aktivitu voči L-kanálom ako cilnidipín. Vykazuje rovnakú orálnu analgetickú aktivitu ako cilnidipín 21).

5-(3,3-difenylpropylester) kyseliny 4-(3-chlorofenyl)-2-metyl-6- -trifluorometyl-1,4-dihydropyridín-3,5 dikarboxylovej
5-(3,3-difenylpropylester) kyseliny 4-(3-chlorofenyl)-2-metyl-6- -trifluorometyl-1,4-dihydropyridín-3,5 dikarboxylovej

N-kanály sú potenciálnou cieľovou skupinou pre vývoj analgetík. Inhibítory N-kanálov teda predstavujú dôležitú skupinu látok, ktorá može byť využitá pri terapii neuropatickej bolesti. Na ich vývoji sa v súčasnosti intenzívne pracuje 32a).

Účinok 1,4-dihydropyridínov na iné typy napäťovo riadených vápnikových kanálov

V súčasnosti nie sú známe deriváty dihydropyridínov, ktoré by blokovali P/Q- a R-typ kanálov. Jediným doposiaľ známym selektívnym blokátorom P/Q-kanálov je peptidická zlúčenina ω-agatoxín IVA pozostávajúca zo 48 aminokyselín izolovaná z pavučiny pavúka Agenelopsis aperta 33). Za selektívny inhibítor R-kanálov bol spočiatku považovaný toxín SNX-482 izolovaný z jedu tarantule Hysterocrates gigas34). Neskoršie štúdie však dokázali, že táto zlúčenina inhibuje aj L-typ vápnikové kanály 35).

Účinok 1,4-dihydropyridínov na draslíkových napäťovo riadených kanáloch

Draslíkové kanály predstavujú veľkú štrukturálne a funkčne rôznorodú skupinu. Ich farmakológia je veľmi komplexná. 1,4 dihydropyridíny vykazujú aktivitu voči viacerým podskupinám draslíkových kanálov. Najviac preskúmanou skupinou je skupina dihydropyridínov pôsobiacich na vápnikom aktivované K+ kanály, pre ktorú je známy vzťah štruktúry a účinku, pričom aktivita je pozorovaná už na submikromolárnej úrovni 36). Ellory dokázal, že ním študovaná skupina 1,4-dihydropyridínov je účinnejšia na Ca2+ aktivovaných K+ kanáloch v ľudských erytrocytoch ako na L-kanáloch v hladkom svale 37). Ďalej bolo dokázané, že niguldipín, v praxi používaný ako vazorelaxans, vykazuje antagonistické účinky na L-type Ca2+ kanáloch a agonistické účinky na Ca2+ aktivovaných K+ kanáloch 38). Aktivita na draslíkových kanáloch je stereoselektívna, to znamená, že (+)-enantiomér funguje ako agonista, zatiaľ čo (-) enantiomér ako antagonista.

Zvlášť zaujímavou je skupina 1,4-dihydropyridínov s agonistickým účinkom na ATP-senzitívnych draslíkových kanáloch. Aktivátory draslíkových kanálov predstavujú nové a užitočné liečivá pre terapiu inkontinencie moču 39). Zlúčenina ZM 244085 (V) je účinnejšia na tomto type kanálov ako na L-type vápnikových kanáloch v hladkom svale 40). Hybridy 1,4 dihydropyridínového jadra a pinacidilu podobnej jednotke tiež vykazujú Ca2+ antagonistické vlastnosti a K+ATP aktivačné vlastnosti 41).

ZM 244085
ZM 244085

Účinok 1,4-dihydropyridínov na sodíkových kanáloch

Viacero skorších štúdií dokázalo, že 1,4-dihydropyridíny možu blokovať napäťovo riadené Na+ kanály 42). Yatani a Brown zistili, že nitrendipín interaguje s napäťovo riadenými Na+ kanálmi v srdcovom svale potkana. Interakcia podobná pre L-typ Ca2+ kanálov v srdci sa však deje s 1000× menšou účinnosťou 43).

Zaujímavou dihydropyridínovou zlúčeninou je PD 122860 (VI) vyznačujúci sa duálnym účinkom. Vedľa antagonistického účinku na Ca2+ kanáloch pôsobí aj ako aktivátor na Na+ kanáloch. Zatiaľ čo oba enantioméry tejto zlúčeniny sú aktivátormi sodíkových kanálov, za antagonistický účinok na vápnikových kanáloch je zodpovedný (+)-enantiomér tejto zlúčeniny 44).

PD 122860
PD 122860

Záver

V súčasnosti disponujeme poznatkami, ktoré dokazujú, že účinok 1,4-dihydropyridínov nie je obmedzený len na L-typ napäťovo riadené vápnikové kanály, pretože ako bolo vyššie diskutované, tieto zlúčeniny pôsobia nielen na N- a T-typ tejto skupiny kanálov, ale sú tiež aktívne na sodíkových i draslíkových kanáloch. Špecifické inhibítory N- a T-typu napäťovo riadených vápnikových kanálov môžu významne prispieť k vývoju nových terapeutík pre liečbu neuropatickej bolesti, resp. epilepsie.

Práca bola realizovaná v rámci grantových projektov 1/4298/07 a 1/4299/07 VEGA Ministerstva školstva SR a grantu UK 45/2007.

Došlo: 3. prosince 2007

Přijato: 14. ledna 2008

Adresa pro korespondenci:

Mgr. Lucia Veizerová

Katedra farmaceutickej analýzy a nukleárnej farmácie FaF UK

Odbojárov 10, 832 32, Bratislava, Slovenská republika

e-mail: veizerova@fpharm.uniba.sk


Zdroje

1. Caterrall, W. A.: Pharmacol. Rev., 2005; 57, 411–425.

2. Josephson, I. R. et al.: Biophys. J., 2002; 83, 2575–2586.

3. Triggle, D. J.: Drug. Dev. Res., 2003; 58, 5–17.

4. Ertel, E. A. et al.: Neuron, 2000; 25, 533–535.

5. Hofmann, F. et al.: Rev. Biochem. Physiol., 1999; 139, 33–88.

6. Yu, F. H., Catterall, W. A.: Sci. STKE, 2004; 253, 15.

7. Tanaka, H., Shigenobu, K.: J. Pharmacol. Sci., 2005; 99, 214–220.

8. Hamid, J. et al.: Neuroscience, 2006; 143, 717–728.

9. Ono, K., Iijima, T.: J. Pharmacol. Sci., 2005; 99, 197–204.

10. Vitko, I. et al.: J. Neurosci., 2005; 25, 4844–4855.

11. Splawski, I. et al.: J. Biol. Chem., 2006; 281 (31), 22085–22091.

12. Yunker, A. M. R.: J. Bioenerg. Biomembr., 2003; 35, 6, 577–598.

13. Hagivara, N. et al.: J. Physiol., 1988; 395, 233–253.

14. Heady, T. N. et al.: Jpn. J. Pharmacol., 2001; 85, 339–350.

15. Masuda, Y. et al.: Cardiovasc. Drug Rev., 1994; 12, 123–135.

16. Masumiya, H. et al.: Eur. J. Pharmacol., 1998; 349, 351–357.

17. Furukawa, T. et al.: Br. J. Pharmacol., 2004; 143, 1050–1057.

18. Tanaka, H. et al.: J. Pharmacol. Sci., 2004; 96, 499–501.

19. Kumar, P. H. et al.: Mol. Pharmacol., 2002; 61, 649–658.

20. Triggle, D. J.: Mini Rev. Med. Chem, 2003; 3, 215–223.

21. Yamamoto, T. et al.: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006; 16, 798–802.

22. Mori, Y. et al.: Trends Cardiovasc. Med., 2002; 12, 270–275.

23. Saegusa, H. et al.: T. EMBO J., 2001; 20, 2349–2354.

24. Perez-Pinzon, M. A. et al.: J. Neurol. Sci., 1997; 153, 22–28.

25. Doering, C. J., Zamponi, G. W.: J. Bioenerg. Biomembr., 2003; 35 (6), 491–505.

26. Hu, L. Y. et al.: J. Med. Chem., 1999; 42, 4239–4249.

27. Roullet, J. B. et al.: J. Biol. Chem., 1999; 274, 25439–25446.

28. Murai, Y. et al.: Brain Res., 2000; 854, 6–10.

29. Murakami, M. et al.: Eur. J. Pharmacol., 2000; 419, 175–181.

30. Hu, W. Y. et al.: J. Cardiovas. Pharmacol., 2001; 38, 450–459.

31. Uneyama, H. et al.: Eur. J. Pharmacol., 1999; 373, 93–100.

32. Takahara, A. et al.: Hypertens. Res., 2003; 26, 741–752.

32a. Altier, Ch., Zamponi, G. W.: Trends Pharmacol. Sci., 2004; 29, 465–470.

33. Mintz, I. M. et al.: Nature, 1992; 355, 827–829.

34. Newcomb, N. et al.: Biochemistry, 1998; 37, 15353–15362.

35. Bourinet, E. et al.: Biophys. J., 2001; 81, 79–88.

36. Ellory, J. C. et al.: FEBS Letts., 1992; 296, 219–221.

37. Ellory, J. C. et al.: Brit. J. Pharmacol., 1994; 111, 903–905.

38. Klockner, U. et al.: Brit. J. Pharmacol., 1989; 97, 957–967.

39. Longman, S. D. et al.: Med. Res. Rev., 1992; 35, 2327–2340.

40. Li, J. H.: Cardiovascular Drug Reviews, 1997; 15, 220–231.

41. Yagupolskii, L. M. et al.: J. Med. Chem., 1999; 42, 5266–5271.

42. Kohlhardt, M. et al.: Naunyn–Schmied. Arch. Pharmacol., 1989; 340, 210–218.

43. Yatani, A. et al.: Circ. Res., 1985; 57, 868–875.

44. Haleen, S. J. et al.: J. Pharmacol. Exp. Therap., 1989; 250, 22–30.

Štítky
Farmacie Farmakologie

Článek vyšel v časopise

Česká a slovenská farmacie

Číslo 2

2008 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
nový kurz
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Inhibitory karboanhydrázy v léčbě glaukomu
Autoři: as. MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Příběh jedlé sody
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se