Souhrnná zpráva z kongresu EULAR 2013


Autoři: M. Olejárová;  R. Bečvář;  Š. Forejtová;  J. Hurňáková;  K. Jarošová;  M. Klein;  O. Kryštůfková;  H. Mann;  R. Svobodová;  L. Šedová;  L. Šenolt;  J. Štolfa;  D. Tegzová;  M. Tomčík;  M. Votavová;  J. Závada
Působiště autorů: Revmatologický ústav, Praha
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 21, 2013, No. 4, p. 190-199.
Kategorie: Ze života společnosti

Ve dnech 12.–15. 6. 2013 se konal v Madridu kongres Evropské ligy proti revmatismu (EULAR), na kterém byly prezentovány nové poznatky evropské revmatologické vědy a pokroky v terapii revmatických onemocnění. Referát přináší výběr nejzajímavějších sdělení letošního kongresu EULAR.

Revmatoidní artritida (RA)

Řada příspěvků se věnovala novým poznatkům o vlivu metabolismu na etiopatogenezi a klinické projevy RA. Energetický metabolismus zjevně hraje významnou roli v patogenezi kloubního postižení u RA: hypoxie v synoviální tkáni vede ke zvýšené angiogenezi a oxidačnímu stresu v místě zánětu. Terapie TNF-blokátory zvyšuje množství kyslíku v synoviální tkáni a brání tak akcelerované neoangiogenezi (Balogh et al.). Kapoor et al. popsali výrazné rozdíly v metabolitech energetického a lipidového metabolismu mezi synoviálními fibroblasty RA pacientů a zdravých kontrol a jejich korelaci s aktivitou nemoci (CRP) a produkcí IL-6, avšak bez průkazu, zdali tato produkce je příčinou nebo následkem.

Z klinického hlediska je metabolismus významným faktorem kardiovaskulárního rizika RA, kde hraje jednu z klíčových rolí lipidové spektrum. Léčba tocilizumabem významně snižuje míru inzulinové rezistence (Mirjafari et al.), rovněž při agresivní terapii DMARDs dochází k poklesu hladiny triacylglycerolů a snížení aterogenního indexu, především díky vzestupu HDL-cholesterolu (Robertson et al.). Nízká hladina HDL-cholesterolu je také nejvýraznějším projevem změny lipidového spektra pacientů s časnou RA (Nedović et al.).

Na EULARU zazněla řada sdělení, věnovaných cíleným DMARDs a testování malých molekul v léčbě RA, zejména inhibitorů Janusových kináz (JAK). V klinické studii fáze III ORAL Start (NCT01039688) bylo prokázáno, že monoterapie perorálním inhibitorem JAK tofacitinibem je v porovnání s methotrexátem účinnější u pacientů s časnou RA (Huizinga et al.). Kromě klinické účinnosti bylo prokázáno zlepšení funkčních schopností a menší strukturální progrese ve větvi s tofacitinibem. V otevřené fázi klinické studie IIb byla potvrzena účinnost JAK1/JAK2 inhibitoru baricitinibu (Taylor et al.). Po 24 týdnech zaslepené fáze studie bylo pozorováno dosažení ACR20 u 74 %, ACR50 u 41 %, ACR70 u 21 % a DAS (CRP) remise u 30 % pacientů s RA. Tento trend byl udržen i po 52 týdnech léčby v otevřené fázi studie (ACR20, 50, 70 a DAS remise: 71%, 49%, 27% a 41%). Dalším přípravkem zasahujícím do JAK nitrobuněčné signalizace je selektivní inhibitor JAK1 - GLPG0634, který v dávkové studii vykázal klinickou účinnost a dobrou bezpečnost (Vanhoutte et al.). Ve fázi IIb klinického hodnocení byla zkoušena účinnost monoterapie inhibitorem slezinné tyrosinkinázy (Syk) fostamatinibem. Přestože bylo dosaženo primárního cíle – většího poklesu DAS28 (CRP) po 6 týdnech v porovnání s placebem, sekundární cíl splněn nebyl. Po 24 týdnech léčby byl v porovnání s fostamatinibem pozorován větší efekt monoterapie adalimumabem (Taylor et al.).

Novinky zazněly i z oblasti biologických originálních DMARDs. Významně větší počet pacientů ve fázi III klinického hodnocení vykázal účinnost, zlepšení hemoglobinu a pokles hladin CRP po léčbě plně humánní monoklonální protilátkou proti receptoru IL-6 (sarilimumab) oproti placebu (Genovese et al.). Testovány jsou také přípravky, které mají modifikovanou strukturu bílkoviny s cílem lepší penetrace do míst zánětu, a tudíž s předpokládanou lepší účinností. Holz a kol. popsali výbornou klinickou účinnost nanoprotilátky proti receptoru IL-6 (ALX-0061) s dosažením ACR20 odpovědi u 84 %, ACR50 odpovědi u 68 %, ACR70 odpovědi u 52 % pacientů a DAS28 remise u 58 % pacientů po 24 týdnech léčby. V této studii bylo prezentováno i zastavení strukturální progrese a potlačení edému kostní dřeně. Dalším směrem biologické léčby jsou léky s jiným mechanismem působení. V klinickém hodnocení fáze II (EART) byl například popsán dobrý efekt přípravku blokujícího účinek receptoru pro růstový faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSFRα). Plně humánní IgG4 monoklonální protilátka proti GM-CSFRα (mavrilimumab) vykázala větší pokles DAS28 (CRP) proti placebu (Burmester et al.). Ve fázi II klinického hodnocení vykázala monoklonální protilátka proti IL-17 (ixekizumab) dobrou klinickou účinnost u pacientů se středně aktivní až aktivní RA (Genovese et al.). V této studii byli zařazeni pacienti, kteří dosud neměli biologickou léčbu, i pacienti, kteří nedostatečně odpovídali na inhibitory TNF. U obou skupin dosáhlo téměř 25 % pacientů v 16. týdnu na DAS remisi a efekt léčby byl setrvalý po dobu 64 týdnů v otevřené fázi klinického hodnocení.

Juvenilní idiopatická artritida

Na poli juvenilní idiopatické artritidy (JIA) zaznělo v několika sděleních téma biologické léčby tohoto onemocnění. Např. de Benedetti et al. prezentovali výsledky studie účinnosti a bezpečnosti tocilizumabu u pacientů s polyartikulární JIA (studie fáze III). Do studie byli zařazeni pacienti s polyartritidou RF pozitivní, s polyartritidou RF negativní a s rozšířenou oligoartritidou, u kterých selhala léčba methotrexátem. Délka studie byla 104 týdnů, věk nemocných 2–17 let. První fáze studie byla otevřená a trvala 16 týdnů. V této části studie byl podáván tocilizumab každé 4 týdny v dávce 8 mg/kg dětem s hmotností 30 kg a více (n = 119) a 8 nebo 10 mg/kg u dětí s hmotností do 30 kg (n = 34; 35). Pokud pacienti splnili 30% ACR kritéria zlepšení, pokračovali v léčbě v zaslepené, placebem kon­trolované fázi, trvající 24 týdnů. Po ukončení této části studie nebo v případě exacerbace přecházeli do třetí, otevřené fáze se stejným dávkováním tocilizumabu. Z celkového počtu 188 pacientů byl u 79 % zároveň podáván methotrexát a u 46 % glukokortikoidy. Vyřazeno bylo celkem 22 dětí, z toho 15 pro nedostatečný účinek, 3 pro nežádoucí projevy a 4 z jiných důvodů. Dvojitě slepou periodu (týden 40) ukončilo 166 pacientů. K exacerbaci došlo u 48,1 % vs. 25,6 % pacientů s placebem, resp. tocilizumabem. Kritéria zlepšení (30/50/70% ACR kritéria) splnilo významně vyšší procento pacientů ve skupině s tocilizumabem. U dětí s hmotností pod 30 kg byly lepší výsledky u dávky 10 mg/kg.

V další práci Windschalla et al. byla analyzována data z německého národního registru pacientů s JIA léčených etanerceptem. Léčeno bylo dosud 238 pacientů s artritidou s entezitidou, 315 dětí s rozšířenou oligoartritidou a 127 s psoriatickou artritidou. U všech těchto typů JIA byla prokázána stejná účinnost a bezpečnost léčby. Ve srovnání s pacienty s polyartikulární formou JIA byl u těchto forem častější výskyt uveitidy a idiopatického střevního zánětu.

Data z německého národního registru byla analyzována i v dalším sdělení o účinnosti a bezpečnosti adalimumabu u JIA autorů Schmeling et al. Celkem bylo léčeno 329 pacientů (305 paciento-roků) s převahou dívek (72 %). Pozitivita ANA byla ve skupině zaznamenána u 51 % a HLAB27 u 19,8 % nemocných. Nejčastějším typem JIA byla polyartritida RF negativní (34,3 %) a rozšířená oligoartritida (22,9 %). Celkem 22  % dětí mělo anamnézu uveitidy. Před zahájením léčby adalimumabem bylo 63,3 % pacientů léčeno jiným biologickým lékem (většinou etanerceptem). Efekt léčby byl velmi dobrý, 30/50/70 % kritéria zlepšení splnilo 65/61/46 % pacientů, u kterých byl adalimumab podán jako lék první volby, a 73/65/48 % pacientů, u kterých selhala předchozí biologická léčba. Nežádoucí účinky (220) byly hlášeny u 96 nemocných, ve 14 případech šlo o závažné nežádoucí účinky. Během léčby adalimumabem se nevyskytla žádná malignita. U 1 dítěte se vyvinul diabetes mellitus, u 1 Crohnova nemoc a u 3 psoriáza. Ataka uveitidy byla zaznamenána v 18 případech, z toho u 13 byla přítomna již anamnesticky.

Spondyloartritidy (SpA)

Na kongresu byly shrnuty nové poznatky týkající se diagnostiky a léčby SpA. V jedné z prezentovaných studií byl zkoušen u menší skupiny pacientů s ankylozující spondylitidou (AS) secukinumab (monoklonální protilátka proti IL-17) a prokázal 60% odpověď ASAS20 v porovnání 17% u placeba. K ověření jeho účinnosti však budou třeba další studie. (Baraliakos et al.). Ve studii s inhibitorem fosfodiesterázy apremilastem u pacientů s AS nebylo dosaženo primárního cíle (změna BASDAI ve 12 týdnu), ale bylo zjištěno lepší numerické zlepšení v hodnotách BASDAI, BASFI a BASMI v porovnání s placebem, nicméně změny nebyly signifikantní. Opět bude třeba provést další studie k ověření jeho účinnosti v léčbě AS.

Dále byly prezentovány výsledky kohortové studie z holandského registru, provedené u 296 pacientů z kohorty SPACE (SPondyloArthritis Caught Early). Studie prokázala, že lokalizace bolesti zad signifikantně korelovala s lokalizací edému kostní dřeně na MR hrudní páteře, stejně jako bolesti v hýždích korelovaly se strukturálními změnami a tukovými lézemi na MR SI kloubů (de Hooge et al.). Francouzská studie autorů Briot a spol. se zabývala prediktory změn v BMD (Bone Mineral Density) u pacientů s časnou axiální SpA po dvou letech sledování. Bylo zjištěno, že prediktorem poklesu denzity kosti (BMD) je věk a mužské pohlaví, zatímco užívání nesteroidních antirevmatik (NSA) a vysoký body mass index jsou protektivními faktory v poklesu BMD v oblasti krčku femuru.

Studie Webera a spol. se zabývala otázkou, jaký přínos má provádění MRI páteře vedle vyšetřování SI (sakroiliakálních) kloubů samotných. Ve dvou kohortách celkem u 130 pacientů byla provedena MR páteře spolu se sakroiliakálními (SI) klouby. Bylo zjištěno, že MR vyšetření SI kloubů je vysoce specifické, a že současné provedení MRI páteře přináší sice vyšší senzitivitu, ale za cenu falešně pozitivních nálezů.

Ramiro a spol. prezentovali výsledky z třináctiletého sledování pacientů s AS v kohortě OASIS (Outcome in Ankylosing Spondylitis International Study). Studie se zaměřila na výzkum prediktivní role nálezu erozí, sklerotizace a kvadratizace obratlů pro vývoj syndesmofytů během 12 let. V longitudinálním sledování bylo zjištěno, že nález erozí a sklerotizace, nikoliv však nález kvadratizace obratlů na rtg, mohou být prediktory následného vývoje syndezmofytů.

Psoriatická artritida

Vůdčím tématem v oblasti psoriatické artritidy (PsA) byla biologická léčba. Byly prezentovány výsledky studií s posledním inhibitorem TNFα, který dosud nebyl schválen pro léčbu PsA – certolizumabem, a pětileté výsledky léčby golimumabem. Velká pozornost se v současné době zaměřuje i na jiné molekuly než TNFα. Jde o interleukin 12/23 (ustekinumab) a inhibitor fosfodiesterázy 4 (apremilast).

Byly prezentovány průběžné výsledky studie RAPID (Kavanaugh et al.), dvojitě slepá placebem, kontrolovaná studie s certolizumabem, která stále ještě probíhá a do které byli zařazováni i pacienti se selháním terapie inhibitory TNF (20 %). Ve 24. týdnu došlo ke statisticky významnému zlepšení (p < 0,001) ve všech parametrech hodnocení pacientem ve srovnání s placebem, a to bez ohledu na předcházející léčbu. Došlo také k signifikantnímu vzestupu produktivity práce v zaměstnání i v domácnosti. Odpověď kožního syndromu byla signifikantně lepší u pacientů s těžkou psoriázou při vstupu do studie. Odpověď kloubního postižení dle ACR20 ve 12. a 24. týdnu byla obdobná a nebyla ovlivněna předchozí léčbou TNFi (61,3%; 56,5% v aktivních skupinách vs. 11,5% v placebové skupině u TNFi naivních, 64,5%; 56,3% vs. 26,4% u pacientů s předchozí léčbou TNFi) (Mease et al.).

Rentgenová progrese byla sledována ve 24. týdnu. Progrese byla nižší u pacientů s nižším Sharpovým skóre a nižší hladinou CRP při randomizaci, ve skupině aktivní léčby i placeba. U pacientů s vyšším rizikem progrese certolizumab významně rtg progresi snížil (Van der Heijde et al.).

Na EULARu byla zhodnocena i pětiletá extenze studie s golimumabem. Původně bylo randomizováno 405 pacientů s PsA a do tří větví (placebo, golimumab 50 mg, golimumab 100 mg s.c. každé 4 týdny. Ve studii byl povolen methotrexát, ale nevyžadován. Do týdne 252 pokračovalo 279 pacientů (69 %). Odpověď kloubního postižení (dle ACR20) a kožního postižení (dle PASI) přetrvávala od zahájení studie, a nelišila se mezi pacienty bez a se současným podáváním MTX, rentgenová progrese byla minimální, numericky menší u pacientů se současným podáváním MTX (Van der Heijde et al.).

Ustekinumab je monoklonální, plně humánní protilátka, antagonista interleukinů 12 a 23 (IL–12/23). Je schválený a používaný v léčbě psoriázy. Byly prezentovány výsledky 52. týdnu randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie PSUMMIT I, ve které jsou pacienti s PsA, kteří neodpověděli na standardní léčbu rozděleni do 3 větví: placebo, ustekinumab 45 mg (UST45) a ustekinumab 90 mg (UST90), podávané v týdnu 0; 4; 12 a dále po 12 týdnech. MTX byl povolený, ale nevyžadovaný, předchozí biologická léčba nebyla dovolena. Byla srovnána odpověď ve 24. týdnu, kdy již byli všichni pacienti na aktivní léčbě, přičemž možnost „časného úniku“, tedy převedení na aktivní látku byla již v 16. týdnu a v 52. týdnu. Ve všech hodnoceních došlo k dalšímu vzestupu počtu pacientů, kteří odpověděli na léčbu. Odpověď ACR50 se zvýšila ve skupině placeba (po převedení z placeba na ustekinumab ve 24. týdnu) z 8,7 na 38,0 %. pro skupinu UST45 z 24,9 % na 31,4 % a ve skupině UST90 z 27,9 % na 37,0 %, přičemž lepší odpověď byla u pacientů bez současného podávání MTX. Stejně se zlepšovaly i entezitidy a daktylitidy (Kavanaugh et al.)

Dále byly prezentovány výsledky studie PSUMMIT II, do které byli zařazováni i pacienti se selháním inhibitorů TNF, po roce sledování. Odpověď ACR20 se nelišila při užívání MTX, ale byla výraznější u pacientů bez předchozí biologické léčby (Ritchlin, McInnes, Kavanaugh).

Apremilast (APR) je orální malá molekula, která specificky inhibuje fosfodiesterázu-4. Byly prezentovány výsledky z 24. týdne randomizované, placebem kontrolované studie fáze 3 u pacientů s aktivní PsA přes léčbu syntetickými nebo biologickými DMARDs. Pacienti byli apremilastem v dávce 2x 20 mg denně (APR20), apremilastem 2x 30 mg denně (APR30) a placebem. V 16. týdnu dosáhlo odpovědi dle ACR20 signifikantně více pacientů u aktivní léčby ve srovnání s placebem (18,9 %), účinnost byla vyšší u APR30 (42,8 %; p < 0,0001) než ve skupině APR20 (29,4 %; p = 0,02). Podobně tomu bylo i u dalších sledovaných parametrů (Birbara et al.).

Mease et al. zhodnotili všechny tři studie s apremilastem (PALACE 1, 2 a 3) z hlediska bezpečnosti (1493 pacientů). Nežádoucí účinky se vyskytly u 48 % pacientů na placebu, u 62 % ve skupině APR20 a u 61 % ve skupině APR30. Nejčastěji se jednalo o průjem, nauzeu, bolesti hlavy a infekce močových cest. Závažné NÚ se vyskytly ve všech 3 větvích rovnoměrně.

Systémový lupus erythematodes

Z klinických sdělení zaujal např. Gandjbakhch s kolegy, kteří popsali v prospektivní studii výskyt některých kloubních patologií na MR, resp. erozí a osteitidy u 21 pacientů se SLE oproti tzv. „pozitivním kontrolám“, což byli pacienti s RA, a tzv. „negativním kontrolám“ (zdraví dobrovolníci). Všichni pacienti se SLE měli normální nález na RTG. Kortikální změny byly pozorovány u všech skupin bez statistického rozdílu. Frekvence a skóre erozí a osteitidy byly signifikantně nižší u skupiny se SLE oproti RA, ale vyšší než u zdravých kontrol. Autoři hodnotí, že MR nález kortikálních změn se vyskytuje stejně u SLE a u zdravých kontrol. Eroze se mohou tedy vyskytovat i u SLE, ale eroze stupně ≥ 2 a osteitida jsou vysoce specifické pro RA.

Fischer-Betz et al. popsali nízký výskyt exacerbace nefritidy a pozitivní efekt terapie u žen s lupusovou nefritidou po přechodu z terapie mykofenolátem na azatioprin. Abou-Raya et al. prezentovali nutriční abnormality u pacientů se SLE s nadměrným příjmem lipidů a nízkým příjmem vitaminů a stopových prvků.

Na poli léčby SLE je dlouhodobě věnována pozornost roli B buněk u SLE, které se staly novým cílem terapeutické intervence. Některé léky působí depleci B buněk, jiné snižují jejich proliferaci a diferenciaci, jiné ovlivňují jejich funkci. Cílem dalších nových strategií terapie SLE jsou antigen prezentující buňky, BAFF, BLyS, APRIL (proliferaci-indukující ligand) a další.

Epratuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která se zaměřuje na CD22 na B- buňkách. CD22 inhibuje signální B buněčný receptor (BCR) a tím ovlivňuje funkci a migraci B buněk. Byly zveřejněny výsledky in-vivo analýzy k objasnění dalšího mechanismu účinku epratuzumabu a bylo prokázáno, že významně snižuje i hladiny CD19. Zvýšené hladiny CD19 byly nalezeny jak na zvířecích modelech, tak u pacientů se SLE. Epratuzumab již prokázal dobrou účinnost na aktivitu SLE ve II. fázi studie. Dvanáctiměsíční studie fáze III ještě pokračuje (Gordon et al., Wallace et al.).

Atacicept je humanizovaný fúzní protein, který váže BLyS a APRIL a který by mohl být v terapii lupusu ještě účinnější než belimumab. Bohužel fáze II/III studie s ataciceptem u lupusové nefritidy musela být zastavena z důvodu poklesu hladin imunoglobulinů a pneumonie u některých pa­cientů. Tyto komplikace ale mohly být způsobeny i současně podávaným mykofenolát mofetilem. Nicméně ve studii APRIL-SLE při 52týdenním podávání ataciceptu ve dvou různých dávkách snižoval lék ve srovnání s placebem hladiny B-buněk, imunoglobulinů a anti-dsDNA protilátek a příznivě ovlivňoval i hladiny komplementu (Isenberg et al.).

Blisibimod je silný inhibitor BAFF, který byl dosud hodnocen ve IIb fázi klinického hodnocení u pacientů se SLE v různých terapeutických režimech ve srovnání s placebem. Primární cíl studie, jímž bylo zlepšení stavu měřené pomocí SELENA-SLEDAI ≥ 5 v týdnu 24, dosažen nebyl z důvodu neúčinnosti nižších dávek. Nicméně byla prokázána účinnost blisibimodu v dávce 200 mg týdně, kdy vedl ve srovnání s placebem k signifikantnímu poklesu proteinurie a anti-dsDNA protilátek a zvýšení hladin C3 a C4. Lék byl bezpečný a velmi dobře tolerován ve všech dávkách a nevyskytly se významné rozdíly v počtu závažných nežádoucích účinků a infekcí oproti placebu (Furie et al.). Zdá se, že by subkutánní blisibimod mohl být novým typem biologické terapie SLE.

Laquinimod je nový perorální imunomodulátor, který je zkoušen v terapii lupusové nefritidy. Snižuje hladiny prozánětlivých cytokinů IL-6, IL-12, IL-17, IL-23 a TNF-α a zvyšuje produkci IL-10. Zatím je používán v léčbě roztroušené sklerózy. Byly zveřejněny výsledky IIa klinického hodnocení tohoto přípravku ve dvou různých dávkách (0,5mg a 1mg) v kombinaci se standardní léčbou a placebem po dobu 24 týdnů u pacientů s aktivní lupusovou nefritidou. Ukázalo se, že terapie laquinimodem měla aditivní efekt na zlepšení renálních funkcí u aktivní lupusové nefritidy oproti samotné standardní léčbě. Obě dávky léku byly dobře tolerovány (Jayne et al.).

Systémová sklerodermie

M. Manetti ze skupiny profesora M. Matucci-Cerinic prezentoval svou práci o potenciálně novém myším modelu napodobujícím lidskou SSc – zejména kožní a plicní fibrózy a periferní mikrovaskulopatie. Ve své práci autoři zkoumali roli inaktivace genu pro receptor aktivátoru plazminogenu urokinázového typu (uPAR, urokinase-type plasminogen activator receptor) u SSc a zdali inaktivace uPAR u myší indukuje fenotyp podobný lidské SSc. uPAR je klíčovou komponentou fibrinolytického systému, který má důležitou roli při degradaci extracelulární matrix (ECM). Bylo již dříve prokázáno, že inaktivace uPAR je důležitá pro transdiferenciaci fibroblastů v myofibroblasty, které jsou odpovědné za nadměrnou produkci ECM a její depozici v postižené tkáni u fibrotických onemocnění. Manetti demonstroval sníženou expresi uPAR v postižené kůži pacientů se SSc ve srovnání se zdravými kontrolami a pozoroval, že deficit uPAR u uPAR knock-out myší vedl k rozvoji fibrózy kůže a plic a k periferní mikrovaskulopatii, které připomínají některé rysy humánní SSc. Momentálně neexistuje žádný experimentální model SSc, který napodobuje všechny rysy SSc, a zvířecí modely, u kterých dochází k postižení několika orgánů současně, jsou ekonomicky i technicky náročné (např. Fra-2 transgenní myši a kuřata linie UCD 200 a 206). Proto by se uPAR knock-out myši mohly stát slibným experimentálním modelem pro studium patogenetických mechanismů a terapeutických přístupů u fibrózy a periferní mikrovaskulopatie u SSc.

V oblasti bazálního výzkumu patogenetických mechanismů u systémové sklerodermie (SSc) byla prezentována epigenetická studie C. Dees a spolupracovníků, která se zabývala ovlivněním signálních drah aktivace fibroblastů. Aberantní aktivace dráhy Wnt se sníženou expresí endogenních antagonistů byla nedávno popsána jako klíčový mechanismus v patogeneze SSc. K trvalé aktivaci fibroblastů u SSc přispívají určité epigenetické změny, avšak funkční vztahy mezi signálními drahami Wnt a epigenetikou jsou dosud nejasné. Cílem této studie bylo zjistit, zda tyto vztahy souvisejí s potlačením antagonistů Wnt, které způsobí hypermetylace promotoru. Významná hypermetylace promotorů genů DKK1 a SFRP1 byla nalezena v kultuře sklerodermických fibroblastů, což vedlo k významnému potlačení transkripce obou genů ve srovnání s fibroblasty zdravých kontrol (oba geny p < 0,05). Hladiny obou proteinů byly trvale výrazně snížené. Přidání nukleozidu 5-azacytidinu vedlo k reaktivaci transkripce a zvýšení exprese genů DKK1 a SFRP1 na úroveň normálních fibroblastů. Podobné výsledky byly dosaženy na myším modelu bleomycinem indukované kožní fibrózy (p = 0,036 a p = 0,004). Stejně proběhla reaktivace pomocí 5-azacytidinu. Tyto výsledky byly ještě ověřeny na proteinové úrovni. Přidání 5-azacytidinu k myšímu modelu významně potlačilo ztluštění kůže (p = 0,0002), snížilo počet myofibroblastů i obsah hydroxyprolinu, ukazatele syntézy kolagenu (p = 0,0002 a p = 0,004). Autoři tedy dokázali, že hypermetylace promotorů genů DKK1 a SFRP1 vede k aktivaci aberantní signalizace u SSc. Byla popsána nová vazba mezi signálními drahami Wnt a epigenetickými změnami. Tyto nálezy by mohly mít praktické využití, protože inhibitory metyltransferáz jsou již schváleny pro klinické užití v hematologii a jsou tedy dostupné pro klinická hodnocení u pacientů s SSc.

V sekci věnované diagnostice SSc získala pozornost prezentace S. Ruara a spolupracovníků srovnávající dvě metody vyšetření periferní perfuze – laserovou kontrastní analýzu skvrn (LASCA) s laserovým dopplerovským měřením průtoku (LDF). LASCA je zobrazovací metoda kombinující vysoké rozlišení a rychlost. Cílem studie bylo srovnání nálezů při použití těchto metod u nemocných SSc s různými obrazy mikroangiopatie na nehtových valech. Bylo vyšetřeno 61 nemocných SSc a výsledky porovnány se stejnou skupinou zdravých jedinců. Všichni podstoupili vyšetření LASCA a LDF a také videokapilaroskopii nehtových valů. Periferní prokrvení bylo u nemocných SSc výrazně zhoršené ve srovnání se zdravými kontrolami podle výsledků LASCA (p < 0,0001) a LDF (p < 0,0001) a skóre perfuze (p < 0,0001). Periferní prokrvení hodnoceno těmito angiologickými metodami se zhoršovalo u nemocných se změnou kapilaroskopických obrazů typických pro SSc. Byla zjištěna významná pozitivní korelace mezi LASCA a LDF u obou vyšetřovaných skupin (obě p < 0,0001), avšak reprodukovatelnost u jednoho pozorovatele byla u LASCA 95% oproti 87% u LDF. Autoři došli k závěru, že nálezy z LASCA byly výrazně horší u nemocných SSc a zhoršovaly se s progresí kapilaroskopického obrazu SSc. Výsledky z LASCA a LDF spolu vysoce významně korelovaly, ale LASCA je časově méně náročná a má nižší variabilitu u jednoho vyšetřujícího.

V oblasti léčby SSc prezentoval D. Khanna se spolupracovníky prvotní data klinického hodnocení léčby intersticiálního plicního procesu u SSc. Jednalo se o dvojitě slepé, randomizované klinické hodnocení srovnávající účinnost mykofenolát mofetilu (MMF) s perorálně podávaným cyklofosfamidem (CYC). Autoři vycházeli z dat dokazujících srovnatelnou účinnost a menší toxicitu MMF oproti CYC. Celkem bylo zařazeno 111 nemocných s aktivní alveolitidou a intersticiální fibrózou při SSc. Nemocní v prvé skupině užívali MMF do dávky 3 g denně po dobu dvou let a ve druhé skupině CYC 2 mg/kg jeden rok a další rok pouze placebo. Zkoušející hodnotili změny plicních funkcí, kožní skóre, dotazníky kvality života, kašle a dušnosti, HRCT a toxicitu. K předčasnému ukončení léčby došlo u 38 jedinců, z toho pro toxicitu u 13 pacientů. Z korelací vstupních hodnot byly statisticky významné pouze skóre fibrózy dle HRCT versus % predikované FVC (p = 0,004) a versus % predikované DLCO (p < 0,001). Korelace BDI s funkčními testy, fibrózy s BDI a fibrózy s kožním skóre byly nevýznamné. Autoři uzavírají, že u obou léků byl nízký počet přerušení pro toxicitu (10 %). Rozsah postižení intersticiálním procesem koreloval pouze s vyšetřeními plicních funkcí.

Sjögrenův syndrom

Na kongresu bylo prezentováno několik zajímavých sdělení v oblasti patogenetické úlohy B lymfocytů u Sjögrenova syndromu (SjS), RA a SLE.

Již v úvodním dni konference byl zařazen zajímavý blok přednášek, věnovaný B buňkám v autoimunitní odpovědi. V. Malmström prezentovala nejnovější technologické přístupy v oblasti výzkumu B buněčné biologie u pacientů s RA a protilátkami proti citrulinovaným polypeptidům. Využili techniky klonování a exprese imunoglobulinových genů B buňkami nemocných s RA s protilátkami proti citrulinovaným polypeptidům (ACPA) s cílem posoudit podle úrovně mutací podíl získaných či přirozených imunitních mechanismů na tvorbě těchto autoprotilátek. Vytvořené rekombinantní monoklonální protilátky lze následně využít ve studiu patogenního působení ACPA in vitro a v experimentálních modelech. Takto vytvářeli klony ze synoviálních výpotků různých anatomických míst.

B lymfocyty jsou prekurzory plazmatických buněk, které pak produkují (auto) protilátky. Výzkum plazmatických buněk byl prezentován v sekcích týkajících se B depleční terapie a interference s BLyS. Mimo cytometrie a histochemie je využita technologie genové exprese. Nedostatečný účinek rituximabu může být podmíněn přetrvávající přítomností plazmatických buněk v místě aktivity zánětu a možnou deplecí regulačních B lymfocytů (Vital et al.). Podíl mají také chemokiny atrahující B lymfocyty. Horší odpověď na léčbu měli pacienti s vysokou expresí znaků pro B lymfocyty a chemokinu CXCL13 a s přítomností agregátů, či struktur podobných germinálním centrům v synoviální tkáni. Nemocní s časnější repopulací plazmablastů cytometricky v periferní krvi a s vyšší úrovní B buněčné genové exprese ve tkáni vyžadují intenzivnější terapii rituximabem. Tento nález také vysvětluje, proč účinnost rituximabu nepředpovídá přítomnost B lymfocytů v periferní krvi ale jejich diferenciačních stadií, CD138+ plazmablastů.

Zvýšení přežití B lymfocytů v zánětlivé tkáni může být podpořeno také neimunitními buňkami – endoteliemi slinné žlázy, které jsou schopné exprese cytokinu BAFF, jenž působí přežití a diferenciaci B lymfocytů, a mezibuněčnou interakcí stimulovaly expresi receptoru pro BAFF a CD40 na B lymfocytech slinné žlázy (Morva). Podobně jako v synoviální tkáni u revmatoidní artritidy, také ve slinné žláze pacientů se SjS byla zvýšena exprese chemokinů a jejich receptorů (CX3CL1 a CX3CR1), jejichž přítomnost má podíl na vývoji ektopické lymfatické struktury s terciální strukturou umožňující přežití B-lymfocytů a diferenciaci plazmatických buněk (Astorri et al.).

Struktura ektopické lymfatické tkáně ve slinné žláze se mění v souvislosti s terapeutickým blokem cytokinu BAFF, jak bylo zjištěno při terapii nemocných se SjS belimumabem. Byl zjištěn pokles počtů lymfatických fokusů a B lymfocytů s expresí cytokinu BAFF, zřejmě vázaného na receptory (Seror et al., Kremlin-Bicetree).

Idiopatické zánětlivé myopatie

V rámci problematiky idiopatických zánětlivých myopatií byl mezi účastníky vysoce hodnocen blok přednášek věnovaných základům biologie kosterního svalstva, v rámci kterého zazněl příspěvek H. Westerblada, věnovaný příčinám svalové slabosti u nemocných s revmatickými chorobami. Je známo, že nemocní s RA mohou mít o více než polovinu sníženou svalovou sílu. Tato slabost není způsobena pouze atrofií svalů, ale podílí se na ní i porucha funkce svalových vláken. Na myším modelu kolagenem indukované artritidy bylo prokázáno, že artritida je spojena s poškozením funkce kontraktilních proteinů a s poruchou buněčného metabolismu kalcia, které jsou provázené zvýšenou produkcí reaktivních forem kyslíku a dusíku. Tyto změny mohou být zodpovědné za svalovou slabost u nemocných i bez výrazných atrofií a je pravděpodobné, že analogické procesy vedou ke vzniku svalové slabosti i u jiných systémových onemocnění pojiva včetně myozitidy.

Ch. Petersonová věnovala svůj příspěvek roli satelitních buněk, které jsou považovány za nezbytné pro zajištění růstu a regenerace svalových vláken v dospělosti. Za normálních okolností nejsou satelitní buňky aktivní, ale při poškození svalu proliferují a diferencují do zralých myocytů. Autoři ve své práci na zvířecích modelech prokázali, že deplece satelitních buněk překvapivě nevede k sarkopenii a že snížená schopnost regenerace svalů u starších zvířat není ovlivněna přítomností satelitních buněk. Otázkou je, nakolik poznatky ze zvířecích modelů odpovídají patofyziologii lidské svalové tkáně.

Myozitida s inkluzními tělísky (IBM) je zatím považována za neléčitelné onemocnění. Předchozí klinická hodnocení zaměřená na léčbu tohoto onemocnění zkoumala přípravky s imunosupresivním a protizánětlivým účinkem. V nové studii byl k léčbě IBM použit přípravek arimoclomol, původně vyvinutý k léčbě amyotrofické laterální sklerózy. Tento perorálně aplikovaný přípravek moduluje cytoprotektivní odpověď proteinu teplotního šoku a kromě protizánětlivého účinku příznivě ovlivňuje i degenerativní procesy. V rámci klinického hodnocení fáze IIa klinického zkoušení bylo randomizováno 24 nemocných s IBM k léčbě přípravkem arimoclomol v dávce 100 mg per os třikrát denně nebo k podávání placeba po dobu 4 měsíců. Za normálních okolností je IBM charakterizována pomalým trvalým zhoršováním svalové slabosti. Po osmi měsících od zahájení léčby byl patrný trend zpomalení progrese onemocnění ve skupině léčené arimoclomolem při hodnocení pomocí specializovaného nástroje IBMFRS (IBM functional rating scale) a svalového testu. Arimoclomol byl obecně dobře snášen. Tyto výsledky si zaslouží ověření účinků přípravku na větší skupině nemocných a především při delším trvání léčby.

V rámci kongresu EULAR byly také prezentovány průběžné výsledky projektu zaměřeného na přípravu a validizaci nových klasifikačních kritérií pro dospělé a juvenilní formy idiopatických zánětlivých myopatií (IZM). V rámci mezinárodní a multidisciplinární spolupráce zaštítěné ACR a EULAR byly na základě klinických a laboratorních charakteristik skupiny 973 nemocných s IZM a 629 kontrolních osob připraveny dva modely. Model 1 zohledňuje klinické projevy a laboratorní výsledky, model 2 zahrnuje navíc i výsledky svalové biopsie. Výsledky obou modelů byly obdobné (specificita 87 % versus 88 %, senzitivita 89 % versus 89 %, správná klasifikace u 87 % versus 89 % případů). Tato nová kritéria poskytují lepší výsledky ve srovnání se staršími klasifikačními kritérii. V současné době probíhá externí validizace.

Vaskulitidy

V bloku věnovanému vaskulitidám byl předložen nově navržený klasifikační systém vaskulitid (tab.1). Pozornost pak byla věnována především ANCA asociovaným vaskulitidám, které dle navržené klasifikace jsou charakterizovány jakožto ­ne­krotizující vaskulitidy s minimem ­nebo nepřítomností depozit imunokomplexů. Predominantně postihují drobné (intraparenchymální) cévy (ka­piláry, venuly, arterioly a drobné arterie). Jsou asociovány s přítomností protilátek MPO-ANCA nebo PR3-ANCA, ale ne všichni pacienti musí být ANCA pozitivní. V názvu by měla být označena asociace (MPO-ANCA, PR3-ANCA, ANCA negativní).

Tab. 1. Klasifikace vaskulitid
Klasifikace vaskulitid

U granulomatózy s polyangiitidou nacházíme granulomatózní zánět horních i dolních cest dýchacích a často nekrotizující glomerulonefritidu. Přibližně 96 % je ANCA pozitivních, 89 % je PR3-ANCA pozitivních, 7 % je MPO-ANCA pozitivních a 4 % pacientů jsou ANCA negativní.

Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou se projevuje eozinofilním granulomatózním zánětem dýchacího traktu a je asociována s bronchiálním astmatem a eozinofilií. PR3-ANCA se u této nemoci prakticky nevyskytují, 64 % pacientů je MPO-ANCA pozitivních a 36 % je ANCA negativních. ANCA pozitivita je častější pokud je přítomna glomerulonefritida. V souvislosti s pozitivitou či negativitou ANCA lze rozlišit dva odlišné subsety choroby. U ANCA pozitivních je častá glomerulonefritida, plicní hemoragie a mononeuritis multiplex. Histologicky nacházíme vaskulitidu malých tepen a předpokládáme etiopatologickou souvislost s autoprotilátkami. U ANCA negativních EGPA je typická nosní polypóza, plicní infiltráty, kardiomyopatie, mono či polyneuropatie a eozinofilní gastritida nebo enteritida. Mikroskopicky je přítomná eozinofilní infiltrace, jejíž toxické produkty hrají hlavní roli v etiopatogenezi.

Mikroskopická polyangiitida se velmi často manifestuje nekrotizující glomerulonefritidou, ale může postihovat i plicní kapiláry. Chybí zde granulomatózní zánět. Pokud je postižení omezené jen na glomeruly, nazývá se idiopatická nekrotizující krescentní glomerulonefritida. Asi 98 % nemocných je ANCA pozitivních, přičemž 19 % je PR3-ANCA pozitivních, 79 % MPO-ANCA pozitivních a pouze 2 % je ANCA negativních.

Díky velkým populačním studiím, lze vypozorovat také rozdíly mezi PR3 a MPO-ANCA pozitivními vaskulitidami. Klinicky jsou PR3 pozitivní vaskulitidy více asociovány s granulomatózním zánětem, postižení ledvin je u nich častější, rychleji dochází k poklesu renálních funkcí a jsou častější relapsy. U PR3 vaskulitid je geneticky přítomna asociace s HLA-DP a s geny kódujícími PR3 a alfa1-antitrypsin. U MPO pozitivity je asociace s HLA-DQ. Tyto asociace jsou výraznější pro subsety ANCA než pro subsety GPA a MPA, a proto se zvažuje i přerozdělení nikoli na GPA a MPA, ale na PR3 a MPO-ANCA pozitivní vaskulitidy.

Další změny se týkají léčebných přístupů. V minulosti byl pro indukci remise lékem volby cyklofosfamid (CFA) intravenózně (15 mg/kg třikrát po 14 dnech) v kombinaci s glukokortikoidy (třikrát 1g metylprednisolonu i.v., následovaný perorálním podáváním dávky 1 mg/kg s postupnou redukcí dle stavu). V případě kreatininémie nad 500 umol/l nebo u život ohrožujících stavů se dále užívala kombinace s plazmaferézou. Alternativou byl MTX (u časné a limitované choroby a při intoleranci nebo kontraindikaci CFA), nebo mykofenolát mofetil (2–3 g/den) při intoleranci nebo kontraindikaci CFA.

K udržení remise se pak doporučuje azathioprin 2 mg/kg/den nebo MTX (20–25 mg/ týdně). Současně bylo doporučeno u dlouhodobě perzistujícího postižené horních cest dýchacích s pozitivní kultivací S. aureus zvážit kotrimoxazol.

V posledních letech byl vyzkoušen v léčbě ANCA vaskulitid i rituximab. V r. 2011 získal tuto indikaci u FDA a nyní také v Evropě k indukci remise u dospělých se závažnou aktivní GPA a MPA. Ukázal se stejně účinný jako CFA u nově diagnostikovaných případů a účinnější u relabujících pacientů. Udržovací režim nebyl zatím přesně stanoven, ale udržení remise se zdá u tohoto preparátu velmi slibné. Z hlediska NÚ nebyl prokázán rozdíl proti CFA, avšak jeden z důvodů je, že se do definice NÚ zahrnují, jak komplikace choroby, tak léčby, a to včetně komplikací po glukokortikoidech, navíc provedené studie hodnotily NÚ po 6 měsících, což je z hlediska nástupu NÚ CFA krátká doba (s ohledem např. na infertilitu) a konečně velmi pečlivé monitorování nemocných ve studiích redukovalo výskyt indukované leukopenie, se kterou se u CFA v běžné klinické praxi setkáváme, pokud nejsou laboratorní kontroly prováděny každých 14 dní.

Nová doporučení pro léčbu ANCA asociovaných vaskulitid se připravují stejně jako nová diagnostická kritéria.

Krystalové artritidy

Na kongresu EULAR 2013 bylo prezentováno několik zajímavých sdělení týkajících se dnavé artritidy a její patofyziologie, přínosu zobrazovacích metod a komorbidit asociovaných s dnou.

Musetescu a kol. studovali výskyt ultrasonografických (US) změn typických pro dnu – příznaku dvojité kontury na chrupavce kolenního a 1. MTP kloubu – u 72 hypertoniků s hyperurikémií (ale bez příznaků klinické dny!) a u 68 hypertoniků bez hyperurikémie. Dvojitá kontura byla na 1. MTP zjištěna u 43 % hyperurikemických hypertoniků oproti 6 % kontrol (p < 0,0001), na koleni pak u 25% oproti 3% resp. (p < 0,001). Tyto nálezy ukazují, že dvojitá kontura je relativně častým projevem „preklinické“ dny, resp. že i asymptomatická hyperurikémie může způsobit US obraz depozice urátu na kloubní chrupavce.

F. Perez-Ruiz a kol. zkoumali rizikové faktory asociované s gastrointestinálními (GI) a renálními komplikacemi způsobenými užíváním nesteroidních antirevmatik v kohortě 904 pacientů s dnou. Počet akutních atak dnavé artritidy byl společným rizikovým faktorem pro vznik jak GI, tak renálních komplikací. Polyartikulární postižení a přítomnost tofů byly spojeny s výskytem GI komplikací.

Meek a kol. se ve své práci zabývali zvýšeným kardiovaskulárním rizikem u pacientů s dnavou artritidou. Při srovnání kohorty pacientů s osteoartrózou (OA, n = 197), revmatoidní artritidou (RA, n = 675) a dnavou artritidou (GA, n = 201) zjistili, že střední odhadované desetileté riziko vzniku kardiovaskulární příhody (pomocí instrumentu SCORE) bylo významně vyšší u pacientů s dnavou artritidou, než u kontrolních skupin (9,5% vs. 5,7% u OA a RA, p < 0,05). Dnavá artritida tedy představuje velmi rizikový kardiovaskulární profil.

Kee a spolupracovníci analyzovali buněčnou expresi proresorpčních cytokinů v tkáni z dnavého tofu k objasnění mechanismů kostní destrukce u chronické tofózní dny. Tato práce ukázala, že v dnavém tofu jsou přítomny T buňky exprimující RANKL a osteoklasty exprimující tartát-rezistentní kyselou fosfatázu (TRAP) – tyto proresorpční cytokiny pravděpodobně přispívají k vzniku kostních erozí. Studie dále ukázala, že krystaly urátu sodného mají schopnost tyto proresorpční cytokiny indukovat.

Bolest

Chronická bolest zůstává oblastí, kterou se zatím nedaří dostatečně účinně ovlivnit současnou léčbou. Podle epidemiologických studií si stěžuje na nedostatečný efekt léčby až 20 % pacientů trpících chronickou nemaligní bolestí.

Výzkum této oblasti je v současnosti zaměřen na objasnění patologických procesů, které ovlivňují rozvoj a trvání chronických bolestí i na možné mechanismy jejich ovlivnění, jak shrnul ve své přednášce prof. McMahon. První oblastí aktuálního zájmu je úloha CNS mikroglií. Zdá se, že se mikroglie mohou za určitých okolností stát vysoce reaktivními a být zdrojem centrálně aktivních mediátorů, které změní presynaptické a/nebo postsynaptické zpracování bolestivých podnětů. Druhou oblastí, u které se předpokládá vliv na chronickou bolest, je imunitní systém. Imunitní systém by mohl hrát roli periferního vyvolavatele chronické bolesti. V nedávné době byl rozpoznán nový periferní mediátor bolesti uvolňovaný buňkami imunitního systému – nervový růstový faktor (nerve growth factor – NGF). Zvýšená exprese NGF byla prokázána u pacientů s artrózou, pankreatitidou i prostatitidou. NGF hraje důležitou roli v modulaci bolesti a předpokládalo se, že jeho antagonizace by mohla snižovat bolest. Byla vyvinuta humanizovaná monoklonální protilátka IgG2 proti NGF (tanezumab), a podána v klinických studiích (II. a III. fáze). Byla prokázána klinická účinnost na bolest (i u osteoartrózy, bolestí zad), ale klinické studie byly zastaveny FDA pro zvýšený výskyt nežádoucích účinků (především osteonekrózy). Výzkum se nyní zaměřuje na jiné možnosti blokace NGF (např. NTRK1 – neurotrophic tyrosine kinase receptor typ 1). Podrobný rozbor studií ukázal, že výraznější efekt na bolest byl u pacientů s laboratorně potvrzeným vzestupem NGF. Zdá se tedy, že ani NGF není jediným důležitým mediátorem v přenosu bolesti, důležitou roli mohou hrát i některé jiné chemokiny.

V následující přednášce bloku zaměřené na chronickou bolest upozornil prof. Dickenson na důležitost sestupných mozkových drah. Na základě preklinických i klinických studii se zdá být jednoznačné, že periferní i centrální hyperexcitabilita hrají důležitou roli ve vzniku i udržování chronické bolesti. Dřívější data přikládala velký význam míšní dráždivosti, ale ta může být významně modifikována sestupnými mozkovými dráhami, ve kterých jsou nejdůležitější mediátory noradrenalin a 5HT. Proto je velká naděje vkládána do vývoje léků umožňujících modulaci bolesti na podkladě monoaminergních substancí.

Z praktického hlediska dále zaujalo sdělení týkající se ultrazvuku u pacientů s gonartrózou. Je známo, že stupeň rentgenového nálezu neodpovídá míře bolesti. Na skupině 180 pacientů s bolestivou gonartrózou kolen se nepotvrdilo, že by závažnost ultrasonografických nálezů korelovala s úrovní bolesti u těchto pacientů (Beverset et al.).

Fibromyalgie

Řadu zajímavých poznatků přinesl EULAR i na poli fibromyalgie. A. V. Mena a kolektiv sledovali v pilotní studii u pacientů s fibromyalgií expresi mikro-RNA. Celková RNA byla extrahována z makrofágů z periferní krve a z ní pak byla extrahována mikro-RNA. Hodnoceno bylo celkem 20 pacientů, 10 s fibromyalgií a 10 zdravých kontrol. Ze získaných výsledků vyplývá, že u pacientů s fibro­myalgií byla hladina mikro-RNA trvale redukována. Mikro-RNA tedy reprezentuje diagnostický a prognostický potenciál pro fibromyalgii. Identifikace cílových genů pro mikro-RNA u pacientů s fibromyalgií může pomoci porozumět mechanismu tohoto komplexního onemocnění. Nicméně je nezbytné před předáním výsledků ke klinickému využití provést ještě další ověření.

Stavem, který je silně asociován s výskytem symptomů fibromyalgie, je obezita. Gota et al. sledovali prevalenci obezity u skupiny 306 pacientů s klinicky diagnostikovanou FM v období mezi v letech 2008–2013. U více než tří čtvrtin byla diagnostikována nadváha (34,2 %) nebo obezita (43,3 %). Souvislost BMI, HAQ skóre a počtu bolestivých bodů u sledovaných pacientů svědčí o tom, že tělesná hmotnost souvisí se závažností klinických projevů FM a mírou funkčního postižení.

Garrod et al. se věnovali dopadu mnohočetných symptomů onemocnění na pacienty navštěvující multidisciplinární kliniku, zaměřenou na diagnostiku a terapii tohoto onemocnění. Ve skupině 159 pacientů s fibromyalgií jsou únava a určitý stupeň somatických obtíží nezávisle asociovány s ovlivněním kvality života. Dále je popisován u těchto pacientů vysoký výskyt deprese a anxiety. U velké části pacientů nebyly tyto symptomy dříve diagnostikovány. Většina pacientů nebyla léčena kognitivně behaviorální terapií. Nedávná metaanalýza ukazuje, že farmakologická léčba fibromyalgie může přinášet jen omezený benefit, lepší výsledky léčby jsou popisovány u kognitivně behaviorální terapie a fyzikální léčby. Tato data podporují názor, že multidisplinární přístup ­zahrnující léčbu mnohočetných symptomů je základním předpokladem efektivní léčby pacientů s fibromyalgií.

Zobrazovací metody

Za nejdůležitější v této sekci můžeme považovat prezentaci doporučení EULAR pro využití zobrazovacích metod v komplexní péči o pacienty s RA. Na základě rozsáhlé retrospektivní analýzy publikací a diskuse odborníků z oblasti revmatologie, radiologie a metodologie vzniklo deset doporučení pro využití rentgenového vyšetření, ultrazvuku, počítačové tomografie, magnetické rezonance, scintigrafie a pozitronové emisní tomografie v diagnostice RA, v detekci zánětu a poškození, predikci prognózy a odpovědi na léčbu, jakož i při sledování aktivity, progrese a remise nemoci.

  1. V případě, že existují diagnostické pochybnosti, je pro upřesnění diagnózy RA vhodné doplnit standardní rentgenový snímek, ultrazvukové nebo MR vyšetření.
  2. Přítomnost zánětu, detekovaná ultrazvukem nebo MR, může predikovat vývoj nediferencované artritidy do RA.
  3. Při detekci kloubního zánětu jsou ultrazvuk a MR nadřazeny klinickému vyšetření; tyto techniky by měly být považovány za přesnější způsob hodnocení zánětu.
  4. Při detekci kloubního poškození je metodou volby standardní RTG snímek. U případů, kdy standardní RTG neprokáže poškození (zejména u časných stadií RA), je vhodné zvážit provedení ultrazvukového nebo vyšetření MR.
  5. Edém kostní dřeně na MR je významným nezávislým prediktorem následné radiografické progrese u časné RA a měl by být považován za prognostický ukazatel. Kloubní zánět (synovialitida), detekovaná pomocí MR nebo ultrazvuku, a kloubní postižení, detekované standardním RTG, MR nebo ultrazvukem, je taktéž považováno za prediktor dalšího kloubního postižení.
  6. Zánětlivá aktivita, detekovaná zobrazovacími metodami, by mohla predikovat terapeutickou odpověď ve větší míře než klinické známky zánětu: zobrazovací metody by mohly být využité k predikci odpovědi na léčbu.
  7. Z důvodu citlivější detekce zánětu ultrazvukem nebo MR ve srovnání s klinickým vyšetřením mohou být tyto metody užitečné i při sledování aktivity nemoci.
  8. Doporučuje se pravidelné hodnocení strukturálního postižení kloubů standardní radiografií v oblasti rukou a nohou. MR, příp. ultrazvukové vyš., reflektují změny kloubního poškození citlivěji a mohly by být využívány i k hodnocení progrese nemoci.
  9. U pacientů s podezřením na postižení krční páteře v rámci základního onemocnění by při hodnocení funkční instability měl být proveden boční RTG snímek v neutrální a flektované poloze. V případě, že je rentgenový nález patologický nebo je přítomna specifická neurologická symptomatologie, je doporučováno provedení MR krční páteře.
  10. Ultrazvuk a MR mohou detekovat aktivní zánětlivý proces, který predikuje následné kloubní poškození, a to dokonce v případě, že je onemocnění v klinické remisi. Tyto metody by proto mohly být využívány k hodnocení reziduální aktivity.

Tato práce byla podpořena projektem Ministerstva zdravotnictví koncepčního rozvoje výzkumné organizace 023728 (Revmatologický ústav).

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Marta Olejárová, CSc.

Revmatologický ústav a Revmatologická klinika 1. LF UK v Praze

Na Slupi 4

128 50 Praha 2


Zdroje

1. Redlich K, Smolen JS, et al. Inflammatory bone loss: pathogenetic and therapeutic intervention. Nat Rev Drug Discov 2012;11:234-250.

2. Smolen J, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, et al. Effect of interleukin-6 inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double blind, placebo-controlled, randomised study. Lancet 2008;371:987-97.

3. Genovese M, McKay JD, Nasonov E, et al. Interleukin - 6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to DMARD. Arthritis Rheum 2008;58:2968-2980.

Štítky
Dermatologie Dětská revmatologie Revmatologie

Článek vyšel v časopise

Česká revmatologie

Číslo 4

2013 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se