Nízkoobjemové postižení regionálních lymfatických uzlin u karcinomu endometria – 2024 update

Souhrn

Prevalence detekce izolovaných nádorových buněk a mikrometastáz v sentinelové uzlině stoupá díky jejich podrobnému zpracování formou ultrastagingu. Předkládaná práce poskytuje aktuální přehled literatury od ledna roku 2019 do září roku 2024 se zaměřením na nízkoobjemové postižení regionálních uzlin, jeho prevalenci, prognózu a souvislost s molekulární klasifikací. Přítomnost mikrometastáz je aktuálně považována za metastatické postižení lymfatických uzlin, avšak s lepší prognózou než makrometastázy, dle toho je volen i terapeutický postup společný pro obě tyto kategorie uzlinového postižení. Naopak přítomnost izolovaných nádorových buněk není v rámci Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví (FIGO) 2023 stagingu považována za uzlinové postižení a neovlivňuje doporučený terapeutický postup, protože doposud nebyly prokázány signifikantní prognostické důsledky jejich přítomnosti.

Klíčová slova:

karcinom endometria – ultrastaging – nízkoobjemové postižení uzlin – izolované nádorové buňky – mikrometastázy – sentinelo-vá uzlina

Úvod

Karcinom endometria je nejčastější gynekologickou malignitou v ČR s incidencí 37/100 000 žen v roce 2022, v absolutním počtu to bylo 2 005 pacientek [1]. V posledních letech se velmi změnil pohled na toto onemocnění, a to nejen díky zavedení molekulární klasifikace, změně stagingu lymfatických uzlin, ale i díky novinkám v adjuvantní terapii (imunoterapie, antiangiogenní léčba). Dle aktuálních guidelines ESGO/ESTRO/ESP (European Society of Gynecological Oncology / European SocieTy for Radiotherapy and Oncology / European Society of Pathology) z roku 2021 je staging lymfatických uzlin prováděn preferenčně pomocí detekce sentinelových uzlin na obou pánevních stěnách namísto provedení systematické aortopelvické lymfadenektomie [2]. Tato minimálně invazivní metoda je doporučena u všech pacientek zařazených do skupiny nízkého nebo středního rizika recidivy s výjimkou případů s absencí myometrální invaze, kde může být chirurgický staging uzlin zcela vynechán. U pacientek ve skupině středně vysokého nebo vysokého rizika ve stadiu I–II je oboustranná biopsie sentinelové uzliny (SLN – sentinel lymph node) plnohodnotnou alternativou ke klasické systematické lymfadenektomii, kterou je však nezbytné doplnit v případě selhání biopsie [2]. Dle ESGO indikátorů kvality operační léčby karcinomu endometria má být staging lymfatických uzlin až v 90 % případů proveden právě pomocí detekce sentinelové uzliny [3].

Vzhledem k odstranění pouze malého množství uzlin, ve srovnání s lymfadenektomií, je možné sentinelové uzliny vyšetřit podrobnější metodou, nejčastěji ultrastagingem [4]. V ČR neexistuje obecně platný protokol pro patologické ultrastagingové vyšetření sentinelových uzlin u karcinomu endometria, vyšetření je tedy prováděno dle zvyklostí pracoviště. Na Ústavu patologie FN Brno je každá sentinelová uzlina zpracována rozdělením na 2 mm silné lamely, které jsou zablokovány. V případě negativity prvního řezu barveného hematoxylinem eosinem je každá lamela prokrájena v několika úrovních ve vzdálenosti 200 µm, přičemž jsou mezi hematoxylin eosinová skla pravidelně vkládány řezy pro imunohistochemický průkaz cytokeratinů. Tímto způsobem je zpracována uzlina beze zbytku. Prostřednictvím ultrastagingu je možné spolehlivěji detekovat nízkoobjemové postižení lymfatických uzlin (LVM – low-volume metastasis), tedy mikrometastázy (MIC – micrometastases) a izolované nádorové buňky (ITC – isolated tumor cells) [4]. Mikrometastázy jsou definovány jako ložiska nádorových buněk o velikosti 0,2–2 mm a/nebo > 200 buněk, izolované nádorové buňky jsou shluky buněk < 0,2 mm a/nebo < 200 buněk. Makrometastázy jsou definovány velikostí > 2 mm [5]. Další možnou metodou vyšetření sentinelových uzlin je OSNA (one-step nucleic acid amplification), kdy je detekováno množství mRNA kódující cytokeratin-19, který je produkován několika typy solidních nádorů, avšak ne zdravou lymfatickou tkání. V porovnání s ultrastagingem je tato metoda snadněji automatizovatelná a reprodukovatelná [6–8], avšak v reálné klinické praxi méně užívaná [9]. Konkordance metody OSNA a ultrastagingu je 86,0 %, metodou OSNA bylo diagnostikováno více mikrometastáz a o 20,7 % více pacientek bylo zařazeno do stadia III dle Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví (FIGO) 2023 [6]. Studie provedená Kosťunem et al. v letech 2016–2018 sledovala recidivu onemocnění u pacientek s karcinomem endometria, jejichž uzliny vyšetřené ultrastagingem byly negativní, zatímco uzliny vyšetřené metodou OSNA pozitivní, přičemž u těchto pacientek došlo k recidivě onemocnění ve 25,0 % [10].

V roce 2019 vyšel v časopise Česká gynekologie přehledový článek „Nízkoobjemové postižení uzlin u karcinomu endometria“ [11], cílem našeho literárního review je volně na něj navázat a přinést aktualizované informace z posledních 5 let, kdy vešla v platnost nová evropská doporučení a nový FIGO staging.

Metodika

Jedná se o přehledovou práci. K vyhledání publikací byly použity databáze PubMed, Embase a Web of Science za užití klíčových hesel pro vyhledávání: endometrial AND (cancer OR carcinoma OR malignancy) AND („low volume metastasis“ OR micrometastas* OR ITC OR „isolated tumor cells“). Použity byly původní práce (retrospektivní a prospektivní studie) a metaanalýzy publikované od ledna 2019 do září 2024.

Literární rešerše

Prevalence nízkoobjemového postižení uzlin

Prevalence nízkoobjemového postižení uzlin (LVM) uzlin (zahrnující MIC a ITC) se u karcinomu endometria pohybuje mezi 1,7 a 9,0 % (tab. 1) [12–17]. Liší se v závislosti na histologickém typu karcinomu, hloubce invaze do myometria nebo lymfangioinvazi (LVSI – lymphovascular space invasion). U pacientek s FIGO grade 1 endometroidním karcinomem a myoinvazí maximálně do poloviny tloušťky myometria je přítomnost ITC v SLN nízká (0,5 %), naopak u pacientek ve stejné skupině s invazí karcinomu přes polovinu síly myometria byl pozitivní nález ITC v SLN u 31 % pacientek [12]. Přítomnost LVM také souvisí s histologickým typem nádoru – byl pozorován signifikantní rozdíl v přítomnosti MIC v SLN u pacientek s low-grade endometroidním karcinomem (2,8 %) na rozdíl od pacientek s non-endometroidními typy (6,0 %) [13]. Avšak přítomnost ITC v rámci stejné studie byla častěji zaznamenána u pacientek s endometroidním typem karcinomu (5,3 %) ve srovnání s karcinomem serózním (1,7 %), které mají naopak sigfnifikatně vyšší prevalenci sentinelových makrometastáz (11,0 vs. 2,9 %) [13].

Prognóza nízkoobjemového postižení uzlin a adjuvantní terapie

Stran prognózy LVM u karcinomu endometria je rozdíl mezi MIC a ITC. Nález MIC je považován za postižení lymfatických uzlin a stejně jako u nálezu makrometastáz vede k upstagingu onemocnění [3]. Nález ITC k zařazení do vyššího stadia onemocnění dle FIGO 2023 nevede, v literatuře je místy uváděn možný odlišný biologický potenciál ITC, které jsou považovány za dispergované nádorové buňky neschopné další proliferace, bez přítomnosti mitóz a vaskulární invaze [18,19].

Přítomnost MIC snižuje dobu přežití bez přítomnosti onemocnění (DFS – disease free survival), která však může být prodloužena podáním adjuvantní léčby (radioterapie a/nebo chemoterapie) [20]. Některé studie naopak ukazují, že DFS není ovlivněn podáním adjuvantní léčby u pacientek s přítomností ITC v SLN v časném stadiu karcinomu bez jiných rizikových děložních faktorů (LVSI) [21,22]. Doba přežití bez onemocnění u pacientek s předoperačně časným stadiem (stadium I–II dle FIGO 2009) karcinomu endometria ve 3letém intervalu byla 90,6 % u pacientek bez uzlinového postižení a 84,3 % u pacientek s LVM, recidiva onemocnění byla častěji zaznamenána u pacientek s LVM (14,5 %) ve srovnání s pacientkami s negativními uzlinami (5,9 %) [14]. Nicméně nutno podotknout, že se jednalo o velmi heterogenní skupinu karcinomů endometria zahrnující všechny histologické typy (vyloučeny byly pouze metastázy z jiných lokalit a sarkomy).

Co se týče prognózy pacientek s ITC, neposkytuje zatím dostupná literatura jednoznačný závěr. U pacientek s ITC s low-grade endometroidním karcinomem bez lymfangioinvaze a invaze děložní serózy nebyl zaznamenán rozdíl v DFS při podání adjuvantní terapie (radioterapie a/nebo chemoterapie) ve srovnání se skupinou, která adjuvantní terapii nepodstoupila, limitací těchto studií je však poměrně krátká doba follow-up (medián 31 měsíců) [21,23]. Existují však i studie popisující signifikantně kratší dobu přežití bez recidivy u nízkorizikových pacientek s ITC ve srovnání s pacientkami bez postižení uzlin, přičemž doba follow-up byla obdobná jako u výše zmiňovaných studií [14,24]. Podle Matsuo et al. je pacientkám s nálezem ITC v SLN častěji podána nějaká forma adjuvantní terapie, avšak ve většině dostupných studií je podání, či nepodání adjuvantní terapie ovlivněno především přítomností dalších rizikových faktorů (high-grade histologie, podstatná LVSI, hluboká myometrální invaze) [16].

Nízkoobjemové postižení uzlin a molekulární klasifikace

Retrospektivní multicentrická studie, která zahrnovala 101 pacientek s LVM, neprokázala specifické zastoupení v rámci molekulární klasifikace v porovnání s pacientkami bez nálezu LVM, avšak p53 mutace byla stanovena jako významný faktor pro riziko recidivy onemocnění [25]. Ani v případě přítomnosti pouze ITC nebyly zjištěny žádné rozdíly v rámci molekulárního profilu v retrospektivní studii zahrnující 1 214 pacientek [26]. V rámci recentní retrospektivní multicentrické studie SENECA (Staging ENdomEtrial CAncer based on molecular classification) s 2 139 pacientkami byla popsána větší pravděpodobnost metastatického postižení uzlin u pacientek s karcinomy mismatch repair deficientními (MMRd) a s mutací proteinu p53 (p53mut) ve srovnání s dalšími molekulárními typy [9]. V rámci provedení genomického profilu karcinomu endometria byly studovány i další geny, jejichž mutace by mohly vést k větší pravděpodobnosti nízkoobjemového uzlinového postižení – konkrétně geny PTEN a PIK3CA, avšak žádná souvislost nebyla v tomto souboru 42 pacientek prokázána [27]. Ve studii se 100 pacientkami provedené Watanabe et al. byly nalezeny mutace v genu FBWX7, které byly spojeny se signifikantně vyšší přítomností uzlinového postižení [28].

Nízkoobjemové postižení uzlin v rámci FIGO 2023 stagingu

V rámci FIGO 2023 stagingu karcinomu endometria při pozitivním nálezu makrometastáz i mikrometastáz je onemocnění zařazeno do stadia IIIC1, případně IIIC2 v závislosti na lokalizaci uzliny (pánevní, resp. paraaortální oblast). Vzhledem k lepší prognóze pacientek s MIC oproti makrometastázám bylo nutné tuto skutečnost uvést v rámci nové klasifikace – pomocí malého písmene „i“ na konci označíme mikrometastázy (IIIC1i, IIIC2i) nebo makrometastázy (IIIC1ii, IIIC2ii). Přítomnost ITC není považována za metastatické postižení uzliny, ale měla by být v dokumentaci zaznamenána jako pN0 (i+). Dle ESGO/ESTRO/ESP nejsou stanovena kritéria podání adjuvantní léčby při nálezu ITC [2].

Závěr

Přítomnost mikrometastáz je aktuálně považována za metastatické postižení lymfatických uzlin, avšak s lepší prognózou než makrometastázy, nicméně terapeutický postup je společný pro obě tyto kategorie uzlinového postižení. Naopak přítomnost izolovaných nádorových buněk není v rámci FIGO 2023 považována za uzlinové postižení a neovlivňuje doporučený terapeutický postup, protože doposud nebyly prokázány žádné signifikantní prognostické důsledky přítomnosti ITC. Možnou příčinou je nedostatečná doba follow-up, protože např. přítomnost ITC v SLN u karcinomu prsu významně zkracovala DFS až při sledování po dobu 5 let [29]. Z doposud publikovaných výsledků týkajících se prognostického vlivu ITC nelze stanovit jednoznačný konsenzus stran dalšího postupu, a to především s ohledem na podání adjuvantní terapie. Je tedy s jistotou zapotřebí dalších, zejména prospektivních studií k získání dostatečně robustního objemu informací týkajících se této problematiky.