Celiakie a její vztah ke kostnímu metabolismu


Celiac disease and its relation to bone metabolism

Celiac disease (nontropical sprue) is autoimmune disorder of the intestinal mucose, which usually develops in humans hypersensitive to gluten. The disease can occur at any age, with the greatest occurrence in early adulthood. Besides intestinal symptomatology – abdominal pain, diarrhoea and weight loss - celiac disease is often accompanied by extra-intestinal complications including osteopenia or osteoporosis and osteomalacia. Overproduction of cytokines IL-1 alpha, IL-1 beta and TNF-alpha increases bone resorption, which is further accelerated by hyperparathyroidism connected with malabsorption of calcium and vitamin D. Interaction of both these mechanisms activated bone loss.

Similarly as the classic (symptomatic) celiac disease, the occult form, commonly seen in the elderly, may be associated with a risk of osteoporosis or osteomalacia related fractures. Diagnosis is based on positivity of IgA and IgG antigliadin and endomysial antibodies and characteristic endoscopic detection of inflammation and atrophy of duodenal mucose. Areal screening of celiac disease in osteoporotic patients is very dubious. However, a methodical examination should be performed in all patients with unexplainable hyperparathyroidism or in those with various autoimmune diseases (type 1 diabetes, thyroiditis chronica), or in premenopausal women and men, who did not reach the appropriate peak bone mass. On the other hand, detailed analysis of calcium metabolism, including markers of bone remodlling and X-ray densitometry (DXA), are recommended in all patients with verified celiac disease. The effectiveness of a gluten-free diet and substitution with vitamin D and calcium, or treatment with bisphosphonates are discussed. The promising therapy appears to be new molecules with reparative effect on intestinal mucose such as AT-1001.

Key words:
celiac disease, genetics, inflammation, malabsorption, hyperparathyroidism, osteoporosis.


Autoři: I. Žofková
Působiště autorů: Endokrinologický ústav, Praha
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2009; 148: 246-248
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Celiakie (netropická sprue) je autoimunitní onemocnění střevní sliznice, které obvykle vzniká u jedinců přecitlivělých na lepek. Objevit se může v kterémkoliv věku, nejčastěji však v rané dospělosti. Kromě střevní symptomatologie – distenční bolesti břicha, průjmy a hubnutí – bývá celiakie často provázena komplikacemi extraintestinálními, mj. také osteopenií, osteoporózou nebo osteomalacií. Nadprodukce cytokinů IL-1alfa, IL-1beta a TNF-alfa zvyšuje resorpci kosti, jež je dále akcelerována hyperparatyreózou související s malabsorpcí kalcia a vitaminu D. Důsledkem interakce obou těchto mechanismů je zrychlení úbytku kostní hmoty.

Podobně jako klasická (symptomatická) celiakie je s rizikem osteoporotických nebo osteomalatických fraktur spojena i okultní forma onemocnění, častá zvláště ve stáří. Diagnóza je založena na pozitivitě IgA a IgG antigliadinových a endomysiálních protilátek a charakteristickém endoskopickém nálezu zánětu a atrofie sliznice duodena. Plošný screening celiakie u nemocných s osteoporózou je považován za velmi dubiózní. Vyšetření by však mělo být vždy provedeno u pacientů s nevysvětlitelnou hyperparatyreózou nebo dalšími autoimunitními chorobami (diabetes mellitus 1. typu, chronická tyreoiditida), u premenopauzálních žen a u mužů, kteří nedosáhli přiměřeného vrcholu kostní hmoty. Naopak podrobná analýza metabolismu kalcia včetně ukazatelů kostní remodelace a rentgenová denzitometrie kosti (DXA) jsou doporučovány u všech nemocných s prokázanou celiakií. V práci je diskutována efektivita bezlepkové diety, suplementace vitaminem D a kalciem a léčba bisfosfonáty. Příslibem do budoucnosti je nová molekula s reparačním účinkem na střevní sliznici (AT-1001).

Klíčová slova:
celiakie, genetika, zánět, malabsorpce, hyperparatyreóza, osteoporóza.

ÚVOD

Chronický zánět kdekoliv v organismu aktivuje prostřednictvím cytokinů kostní resorpci a ohrožuje pacienta zrychlením úbytku kostní hmoty. S vysokým rizikem osteoporózy je spojena také celiakie (gluten-senzitivní enteropatie, netropická sprue). Toto autoimunitní onemocnění vzniká u predisponovaných jedinců přecitlivělých na gluten. Postihuje sliznici tenkého střeva zánětem, vilózní atrofií a rozšířením až hyperplazií krypt s následnou poruchou vstřebávání živin (1). K histologickým změnám ve střevní sliznici většinou dochází při denní dávce glutenu přesahující 10 mg (2). Spouštěcím mechanismem vzniku celiakie je působení zevních nebo vnitřních faktorů (viz dále). 

GENETIKA CELIAKIE

Celiakie je onemocnění do značné míry podmíněné geneticky. Často komplikuje vrozené anomálie – Turnerův a Dawnův syndrom (3). Izolovaný výskyt celiakie je vázán na HLA systém II. třídy (chromozom 6p21). Zhruba 90 % nemocných má haplotyp DQ2, zbývajících 10 % DQ8 (4). Polymorfismus beta57 v genu HLA-DQ8 bývá asociován se zvýšenou citlivostí organismu na gluten, který amplifikuje aktivaci T-buněk (5). Symptomatičtí nositelé genotypu HLA-DQB1*02 mívají vysoké titry protilátek proti transglutamináze I (6) (viz níže). Na geny pro celiakii může být vázán i výskyt extraintestinálních autoimunitních onemocnění, u nichž se celiakie vyskytuje častěji. Zajímavé je zjištění, že děti trpící diabetes mellitus 1. typu a celiakií jsou častěji heterozygoty v genu HLA-DQ 2/8 než děti s izolovanou celiakií nebo děti zdravé (7). Významnějšími geny se vztahem k celiakii jsou geny mimo HLA systém. Společné geny pro celiakii a diabetes mellitus 1. typu byly identifikovány v lokusech RGS1(na chromozomu 1q31), IL18RAP (na chromozomu 2q12) a TAGAP (na chromozomu 6q25). Další rizikové geny pro obě onemocnění byly identifikovány také na chromozomech 3p21, 18p11, 2q33 a 12q24 (8). Vznik celiakie může ovlivnit i variace v nově objeveném genu MAG12, který moduluje integritu střevní buňky (9). V nedávné době byly identifikovány genetické rizikové faktory pro řadu autoimunitních onemocnění včetně celiakie s použitím nové technologie genotypizace v GWAS (genome-wide association studies) (10). Teoretický význam genetiky spočívá v možnosti predikce rizika celiakie (a posléze i závažných komplikací včetně osteoporózy) u disponovaných jedinců, například u diabetických dětí. 

EPIDEMIOLOGIE A SYMPTOMATOLOGIE CELIAKIE

V Evropě a v USA postihuje celiakie zhruba 1 % populace (11, 12). První projevy choroby se mohou objevit již v dětství, nejčastěji však v rané dospělosti gastrointestinální symptomatologií (průjmy, malabsorpční syndrom), zpomalením růstu, hubnutím a celkovým neprospíváním. Přibývá však případů diagnostikovaných později v dospělosti, nebo dokonce ve věku nad 60 let, u nichž klasické projevy nebývají plně vyjádřeny a průvodný malabsorpční syndrom je většinou přičítán fyziologickému stárnutí. Nemoc tak ve stáří zůstává dlouho nerozpoznána (13). Mnohdy je na celiakii pomýšleno až v souvislosti s manifestací některého průvodného onemocnění, nejčastěji autoimunitního charakteru (diabetes mellitus 1. typu, chronická tyreoiditida, onemocnění pojiva), jejichž prevalence u celiakie je 25,6% (14). Vyšší výskyt autoimunitních chorob včetně revmatoidní artritidy byl pozorován i u příbuzných 1. linie pacientů s celiakií (13). Medina et al. (16) a Chęng et al. (17) proto doporučují provádět screeningové vyšetření na celiakii u všech nemocných postižených jakýmkoliv autoimunitním onemocněním.

U celiakie byl pozorován i vyšší výskyt dalších extraintestinálních onemocnění (lymfom z T-buněk, herpetiformní dermatitida, neuropatie, Sjögrenův syndrom, mužská infertilita, hypochromní hyposideremická anémie, k níž přispívá i nedostatečná produkce erytropoetinu (18).

Mimořádně závažnou komplikací celiakie jsou fraktury související s osteoporózou a osteomalacií. Snížená hodnota kostní denzity byla zaznamenávána u 50 % dětí s histologicky verifikovanou celiakií a pouze u 8 % klinicky suspektních dětí s ještě normálním endoskopickým nálezem (19). Lze očekávat, že díky moderním sérologickým metodám prováděným u všech těchto rizikových skupin bude nemocných s dospělou variantou celiakie přibývat. 

PATOGENEZE OSTEOPORÓZY KOMPLIKUJÍCÍ CELIAKII

Úbytek kostní hmoty u celiakie je vysvětlován součinností dvou základních mechanismů – chronického zánětu a malabsorpce (20).

Škodlivému vlivu zánětlivých cytokinů IL-1alfa, IL-1beta a TNF-alfa produkovaných střevní sliznici podléhá především skelet vystavený dalším negativním vlivům, jakými jsou u žen mnohočetná těhotenství a laktace nebo dlouhotrvající amenoroea, u mužů hypogonadismus s hyperprolaktinémií nebo deficit somatotropinu, u obou pohlaví pak nedostatečnost vitaminu D a hyperparatyreóza. Potencující negativní vliv může mít i dlouhodobé podávání některých léků, jež aktivují osu RANK/osteoprotegerin, především glukokortikoidů a také sarkopenie. Častější výskyt osteoporózy u zdravých příbuzných pacientů s celiakií lze vysvětlit vyššími hladinami IL-1beta (21). Význam cytokinů při vzniku druhotné osteopenie podporuje i studie Morena et al. (22), ve které nemocní postižení celiakií s alelou T v genu pro interleukin-1beta měli významně nižší hodnotu celkové kostní denzity a větší prevalenci snížené hodnoty kostní hmoty. Manifestace osteoporózy u těchto nemocných tedy souvisí nejen s vysokými hladinami cytokinů produkovaných zánětlivou střevní sliznicí, ale i s jejich genetickou variabilitou. Zánětem aktivovaná kostní resorpce je dále akcelerována hyperparatyreózou, jež je důsledkem hypokalcémie související s malabsorpcí kalcia a vitaminu D (23). 

DIAGNOSTIKA OSTEOPENIE INDUKOVANÉ CELIAKIÍ

Z hlediska prevence osteoporózy a dalších komplikací celiakie má význam časný záchyt onemocnění stanovením sérových hladin IgA a IgG antigliadinových a IgA a IgG endomysiálních protilátek (24) a protilátek IgA proti tkáňové transglutamináze (25). Kubincová et al. (26) na souboru 52 náhodně vybraných premenopauzálních a časně postmenopauzálních žen s osteoporózou prokázali pozitivitu protilátek proti gliadinu, transglutamináze a endomyziu u 41 % případů. Naopak Kavuncu et al. (24) u souboru 192 postmenopauzálních žen s osteoporózou nebo osteopenií zjistili pozitivitu antigliadinových a endomysiálních IgA protilátek pouze u 0,5 % těchto žen. Vzhledem k nízké specificitě sérologických metod (27) se doporučuje provádět zmíněná vyšetření pouze u vybraných nemocných s nevysvětlitelnou druhotnou hyperparatyreózou (která může být důsledkem necitlivostí zánětlivé střevní sliznice na 1,25(OH)2 vitamin D) nebo u premenopauzálních žen s osteoporózou, které neodpovídají na běžnou antiresorpční léčbu.

Sekundární osteoporózou je více ohrožena také mužská populace. Uvádí se, že až 30 % fraktur postihuje právě muže, u nichž morbidita a mortalita na důsledky atraumatické fraktury je vyšší než u žen. Přitom onemocnění je u mužů diagnostikováno většinou pozdě. Po vyloučení vlivu farmak (převážně glukokortikoidy), nízkého BMI, fyzické inaktivity, alkoholismu a kuřáctví je třeba zvážit existenci endokrinopatie (hypogonadismus, tyreotoxikóza, primární hyperparatyreóza) nebo jiného závažného interního onemocnění včetně subklinické celiakie. Efe et al. (28) popsali případ 72letého muže s algickým vertebrogenním syndromem s extrémně nízkou kostní denzitou a kompresivními frakturami obratlů, které byly důsledkem „němé“ formy celiakie. Kostní postižení se u tohoto případu zlepšilo po zavedení bezglutenové diety a suplementaci kalcia a vitaminu D.

Ekonomicky nákladné stanovení rizikových genů, které by identifikovalo pacienty ohrožené osteoporózou, zatím zůstává pouze předmětem výzkumu. 

LÉčBA A PREVENCE CELIAKIÍ INDUKOVANÉ OSTEOPORÓZY

Prvním krokem v prevenci osteoporózy je léčba samotné celiakie, tj. včas zavedená bezlepková dieta, která normalizuje hladiny 25(OH) vitaminu D a parathormonu u dětí i dospělých a objem kostní hmoty může významně zvýšit (29–31). Pozdější zavedení dietních opatření má z hlediska plné normalizace kostní denzity již efekt sporný. Bezlepková dieta je u dětí doporučována i v období dlouhodobé latence onemocnění, kdy vysoké riziko nedostatečného vývoje kostní hmoty trvá (32, 31). U případů, které na bezlepkovou dietu neodpovídají normalizací hladin vitaminu D a parathormonu, je doporučována suplementace kalcia a cholekalciferolu. Příslibem do budoucnosti jsou nové molekuly – proteázy snižující toxicitu glutenu (zatím prokázáno in vitro) (32) nebo inhibiční imunomodulátor – rekombinantní alfa-gliadin (33). Zkoumán je i účinek larazotidu (AT-1001), který přímo stimuluje funkci střevní epiteliální buňky. Využitelnost těchto molekul v léčbě celiakií indukované osteoporózy zatím nebyla klinicky ověřena.

Při závažnější ztrátě kostní hmoty je třeba zvážit nespecifickou antiresorpční léčbu bisfosfonáty (34). 

ZÁVĚREČNÉ POZNÁMKY

Celiakie je autoimunitní onemocnění střevní sliznice geneticky disponovaných jedinců přecitlivělých na lepek. Často bývá asociována s dalšími extraintestinálními chorobami převážně autoimunitního původu. Homeostázu organismu včetně skeletu ohrozí i celiakie sama. Základními mechanismy, kterými poškozuje kost, jsou zánět a malabsorpce. Nejzávažnější důsledky pro integritu skeletu má onemocnění manifestující se již v dětském věku, kdy bývá příčinou nedostatečného nárůstu vrcholu kostní hmoty. Nicméně i „němé“, a tedy obtížněji diagnostikovatelné formy celiakie dospělého a vyššího věku akcelerují fyziologickou ztrátu kostní hmoty a mohou vést ke vzniku druhotné osteoporózy. Včasné odhalení tohoto nikoliv vzácného onemocnění a jeho cílená léčba může zabránit vzniku patologických fraktur. 

Práce byla podpořena granty NS/ 9831-4 a NR/9055-4 Ministerstva zdravotnictví ČR.

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Ivana Žofková, DrSc.

Endokrinologický ústav

Národní 8, 116 94 Praha 1

e-mail: izofkova@endo.cz


Zdroje

1. Briani C, Samaroo D, Alaedini A. Celiac disease: from gluten to autoimmunity. Autoimmune Rev 2008; 7: 644–650.

2. Akobeng AK, Thomas AG. Systematic review: tolerable amount of gluten for people with coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 1044–1052.

3. Barker JM, Liu E. Celiac disease: pathophysiology, clinical manifestations, and associated autoimmune conditions. Adv Pediatr 2008; 55: 349–365.

4. Hopman EG, von Biomberg ME, Batstra MR, et al. Gluten tolerance in adult patients with celiac disease 20 years after diagnosis. Eur J Gatroenterol Hepatol 2008; 20: 423–429.

5. Hovhannisyan Z, Weiss A, Martin A, et al. The role of HLA-DQ8 beta57 polymorphism in the anti-gluten T-cell response in celiac disease. Nature 2008; 456: 534–538.

6. Nenna R, Mora B, Megiorni MC, et al. HLA-DQB1*02 dose on RIA anti-tissue transglutaminase antibody levels and clinicopathological expresivity of celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47: 288–292.

7. Dezsofi A, Szebeni B, Hermann CS, et al. Frequencies of genetic polymorphisms of TLR4 and CD14 and of HLA-DQ genotypes in children with celiac disease, type 1 diabetes mellitus, or both. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47: 283–287.

8. Smyth DJ, Plagnol V, Walker NM, et al. Shared and distinct genetic variants in type 1 diabetes and celiac disease. The N Engl J Med 2008; 359: 2767–2777.

9. Lettre G, Rioux JD. Autoimmune diseases: insight from genome-wide association studies. Hum Mol Genet 2008; 17: R116–R121.

10. McGovern DP, Tailor KD, Landers C, et al. MAG12 genetic variation and inflamatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 75–83.

11. Hernandez L, Green PH. Extraintestinal manifestations of celiac disease. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 383–389.

12. Johnson MW, Ellis HJ, Asante MA, Ciclitria PJ. Celiac disease in the elderly. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008; 5: 697–706.

13. Holt PR. Intestinal malabsorption in the elderly. Dig Dis 2007; 25: 144–150.

14. Bardella MT, Elli L, De Matteis S, et al. Autoimmune disorders in patiens affected by celiac sprue and inflammatory bowel disease. Ann Med 2008; 41: 139–143.

15. Neuhausen SL, Steele L, Ryan S, et al. Co-occurence of celiac disease and other autoimmune diseases in celiacs and their first-degree relatives. J Autoimmun 2008; 31: 160–165.

16. Nóvoa Medina Y, López-Capapé M, Lara Orejas E, et al. Impact of diagnosis of celiac disease on metabolic control of type 1 diabetes. An Pediatr (Barc) 2008; 68: 13–17.

17. Ch’ng CL, Jones MK, Kingham JG. Celiac disease and autoimmune thyroid disease. Clin Med Res 2007; 5: 184–192.

18. Bergamaschi G, Markopoulos K, Albertini R, et al. Anemia of chronic disease and defective erythropoietin production in patients with celiac disease. Haematologica 2008; 93: 1785–1791.

19. Krzesiek E, Iwańczak B. Assessment of bone mineral density in children with celiac disease. Pol Merkur Lekarski 2008; 24: 219–226.

20. Bianchi ML, Bardella MT. Bone in celiac disease. Osteoporosis Int 2008; 19: 1705–1716.

21. Stazi AV, Trecca A, Trinti B. Osteoporosis in celiac disease and in endocrine and reproductive disorders. World J Gastroenterol 2008; 14: 498–505.

22. Moreno ML, Crusius JB, Cherńavsky A, et al. Immunogenetics 2005; 57: 618–620.

23. Cashman KD. Altered bone metabolism in inflammatory disease: role of nutrition. Proc Nutr Soc 2008; 67: 196–205.

24. Kavuncu V, Sundar U, Ciftci, et al. Is there any requirement for celiac disease screening routinely in postmenopausal women with osteoporosis? Rheumatol Int 2008; 29: 841–845.

25. Presutti RJ, Cangemi JR, Cassidy HD, Hill DA. Celiac disease. Am Fam Physician 2007; 76: 1795–1802.

26. Kubincová L, Payer J, Killinger Z, et al. Celiac disease – a frequent cause of „idiopathic osteoporosis“ in premenopausal and early postmenopausal women. Vnitř Lék 2007; 53: 1296–1302.

27. Palička V. Celiakie a osteoporóza – je vazba natolik těsná, že vyžaduje akci? – editorial. Vnitř Lék 2007; 53: 1243–1244.

28. Efe C, Ozaslan E, Yazici C, et al. Celiac disease presenting with vertebral fracture in an elderly man. J Am Geriatr Soc 2008; 56: 1978–1980.

29. Zanchi C, Di Leo G, Ronfani L, et al. Bone metabolism in celiac disease. J Pediatr 2008; 153: 262–265.

30. McFarlane XA, Bhalla AK, Reeves DE, et al. Osteoporosis in treated adult coeliac disease. Gut 1995; 36: 710–714.

31. Matysiak-Budnik T, Malamut G, de Serre NP, et al. Long-term follow-up of 61 coeliac patients diagnosed in childhood: evolution toward latency is possible on a normal diet. Gut 2007; 56: 1379–1386.

32. Stenman SM, Venalainen JI, Lindfors K, et al. Enzymatic detoxification of gluten by germinating wheat proteases: Implication for new treatment of celiac disease. Ann Med 2009; 41: 390–400.

33. Senger S, Luongo D, Maurano F, et al. Intranasal administration of a recombinant alpha-gliadin down-regulates the immune response to wheat Iliadin in DQ8 transgenic mice. Immunol Lett 2003; 88: 127–134.

34. Tilg H, Moschen AR, Kaser A, et al. Gut, inflammation and osteoporosis: basic and clinical concepts. Gut 2008; 57: 684–694.

Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se