Možnosti léčby plazmou u pacientů s hereditární formou trombotické trombocytopenické purpury

Souhrn

Východisko.
U trombotické trombocytopenické (TTP) purpury je léčba výměnnými plazmaferézami metodou volby.

Metody a výsledky.
Pacienti s TTP jsou opakovaně léčeni vysokými dávkami dárcovské plazmy, klinický i laboratorní efekt této léčby je ve většině případů úspěšný. Výměnné plazmaferézy výrazně snížily mortalitu pacientů s TTP. Léčba plazmou nabízí různé alternativy – infuze plazmy či výměnnou plazmaferézu – a dále alternativy v podání jednotlivých typů plazmy. Plazma bez kryoproteinu (K-plazma) byla zavedena jako modifikace podání čerstvě zmrazené plazmy (ČZP), avšak mnohé studie nepotvrzují její výhodu v porovnání s ČZP. Karanténovaná ČZP je nejčastěji používaným typem plazmy při léčbě TTP, je opakovaně vyšetřována na negativitu HIV, HBV, HCV a syfilis. V České republice není rozšířeno podávání plazmy protivirově ošetřené, což je solvent-detergentní plazma, plazma ošetřená metylenovou modří, psoralenem či riboflavinem. Autoři uvádějí jednotlivé možnosti léčby pacientů s TTP a prezentují své zkušenosti v rámci souboru sedmi pacientů s hereditární formou TTP.

Závěry.
U pěti pacientů jsou efektivní výměnné léčebné plazmaferézy. V empiricky nastavených intervalech je u těchto pacientů hrazeno 1,5 plazmatického volumu čerstvě zmrazenou karanténovanou plazmou, u dvou pacientek, které jsou v péči dětské kliniky, je léčba realizována infuzemi čerstvě zmrazené karanténované plazmy v intervalu 2 týdny.

Klíčová slova:
trombotická trombocytopenická purpura, výměnná plazmaferéza, čerstvě zmrazená karanténovaná plazma.

ÚVOD

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) je závažné, život ohrožující onemocnění, které je charakterizováno pentádou laboratorních a klinických příznaků: mikroangiopatická hemolytická anémie s výskytem schistocytů v periferním krevním nátěru, horečka, trombocytopenie, renální a neurologické abnormality, při čemž ne vždy se musí vyskytovat všechny příznaky (1). Etiopatogeneticky se na rozvoji onemocnění podílí deficit metaloproteázy ADAMTS13 (adisintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats 13), která je zodpovědná za proteolytické štěpení multimerů von Willebrandova faktoru (vWF). Neštěpící se multimery se váží na destičky, způsobují jejich intravaskulární agregaci a tvorbu trombů, které jsou deponovány v mikrocirkulaci pacientů (2, 3). TTP se může vyskytovat v několika formách. Hereditární forma TTP, která je velmi vzácná (2–3 % pacientů) (4), je podmíněna genetickou mutací genu pro ADAMTS13. U pacientů s touto formou onemocnění je hladina ADAMTS13 snížena na 3–5 % normálních hodnot, přičemž hodnoty proteázy kolem 10 % jsou dostačující pro štěpení multimerů (5, 6). U sekundárních forem TTP jsou za sníženou hladinu metaloproteázy zodpovědné protilátky proti ADAMTS13. Před zavedením výměnných plazmaferéz do léčby TTP se mortalita tohoto onemocnění pohybovala kolem 90 % (7). Výměnné plazmaferézy, eventuálně infuze čerstvě zmrazené plazmy (ČZP) ve většině případů navodí remisi onemocnění tím, že dodají chybějící metaloproteázu, která rozštěpí přítomné multimery. Pokud je provedena plazmaferéza, resp. série plazmaferéz, jsou navíc odstraněny přítomné protilátky (8).

Možnosti léčby jednotlivými druhy plazmy

Karanténovaná ČZP

Karanténovaná ČZP je plazma, vyrobená z plné krve jednoho dárce, anebo odebraná od jednoho dárce separátorem. Bezprostředně (do 6 hodin) po odběru je šokově zmrazena na teplotu -30 °C tak, aby byly v maximálně možné míře uchovány koagulační faktory. Takto může být plazma skladována až 36 měsíců. Během prvního půl roku povinného skladování je dárce, jehož plazma je uložena v karanténě, znovu vyšetřen na přítomnost, resp. nepřítomnost známek virového onemocnění. Povinně se vyšetřuje HIV, HBV, HCV a syfilis. Tato strategie snižuje nebezpečí, že je dárce odebírán v období tzv. diagnostického okna, kdy je virová nálož nízká a nedochází k sérokonverzi. Karanténovaná plazma je nejčastěji používaným typem plazmového transfuzního přípravku v České republice.

K-plazma (karanténovaná)

K-plazma je plazma zbavená kryoproteinu. Vyrábí se na transfuzních odděleních běžně dostupnými technikami a ve srovnání s ČZP obsahuje méně fibrinogenu, faktoru VIII, faktoru XIII a vWF. Právě snížený obsah vWF, hlavně těch molekul, které nesou velké multimery, vedlo k úvahám o preferenci tohoto typu plazmy k léčbě pacientů s TTP (9). Nicméně pozdější práce prokázaly, že pro nastolení remise onemocnění je významná hladina vWF štěpící metaloproteázy, která je přítomna v obou typech plazmy. Není proto důvod upřednostňovat podání K-plazmy před FFP (10).

Rutinní užití obou výše uvedených typů plazmy v léčbě TTP není bez komplikací. Pacientům je během jedné procedury vyměněno 1–1,5 plazmatického volumu, což představuje u 70 kg pacienta zhruba 3000 ml plazmy. Navíc je mnohdy nutno plazmaferézy provádět několik dní za sebou do dosažení remise. Aplikace velkých objemů plazmy s sebou nese riziko přenosu patogenů i výskyt nežádoucích reakcí, zejména středních až těžkých alergických reakcí a TRALI (11, 12).

Protivirově ošetřená plazma

Do této skupiny patří plazma ošetřená solvent-detergentem, plazma ošetřená metylenovou modří a plazma ošetřená psoralenem, anebo riboflavinem.

Plazma, ošetřená solvent-detergentem (SD-plazma)

Solvent-detergentem ošetřená plazma je bio-farmaceutický přípravek, který se vyrábí z poolu 100–1600 jednotek dárcovské plazmy. Solvent (tri-n-butyl phosphate) – detergent (Triton^® X-100) ničí lipidové obaly virů (HIV, HBV, HCV), méně efektivně redukuje například parvovirus B19 či HAV, což jsou viry bez lipidových obalů. Poolování jednotlivých dárcovských jednotek plazmy může vést k neutralizaci protilátek a alergenů v plazmě, následně pak k významnému snížení výskytu TRALI a závažných alergických reakcí (13). Většina evropské SD plazmy se vyrábí ve frakcionačních závodech Octapharmy (Octapharma, Lachen, Švýcarsko) a je distribuována pod názvem Octaplas (14). Mnohé klinické studie potvrzují efektivní využití Octaplasu v léčbě pacientů s TTP (15, 16).

Plazma, ošetřená metylenovou modří a fotoinaktivována

Metylenová modř je barvivo fenothiazinu. Po expozici viditelným světlem generuje superoxidy, peroxid vodíku a hydroxylové radikály, které ničí virové nukleové kyseliny (17, 18). Systém je účinný pro lipidové obaly virů, méně účinný pro inaktivaci virů bez lipidových obalů (19). Nicméně, klinický efekt plazmy ošetřené metylenovou modří v porovnání s karanténovanou ČZP je menší (20).

Plazma, inaktivovaná psoralenem (systém INTERCEPT)

Plazma, inaktivovaná riboflavinem (systém MIRASOL^® PRT)

Oba systémy jsou určeny pro patogenní in-house inaktivaci, tedy pro inaktivaci na transfuzních odděleních. INTERCEPT je vyráběn firmou Cerus (Cerus, USA). Pro patogenní inaktivaci využívá amotosalen-HCl (S-59) v kombinaci s ultrafialovým světlem (UVA) (21, 22). Jeho použití je schváleno pro inaktivaci patogenů v dárcovských trombocytech i plazmě. Ve vztahu k vhodnosti léčby TTP existuje dosud pouze jedna malá studie, srovnávající léčbu pacientů s TTP plazmou, ošetřenou Interceptem a karanténovanou ČZP (23). MIRASOL^®PRT je vyráběn firmou CaridianBCT, Inc. (USA). Pro patogenní inaktivaci využívá riboflavin v kombinaci s UVA. Tento systém je však zatím schválen pouze pro inaktivaci patogenů v dárcovských trombocytech, inaktivace plazmy je ve stadiu preklinických zkoušek (14).

SOUBOR NEMOCNÝCH A POUŽITÉ METODY

V Krevním centru FN Ostrava je soubor sedmi pacientů s vzácnou hereditární formou TTP, chronicky léčených výměnnými plazmaferézami anebo infuzemi ČZP (tab. 1). Interval mezi jednotlivými výkony je stanoven empiricky dle počtu trombocytů, které klesají pod hodnoty pro pacienty vlastní, dlouhodobě sledované; s poklesem počtu trombocytů pod tyto hodnoty dochází k vzestupu laktát-dehydrogenázy. Intervaly plazmaferéz se pohybují mezi 3–7 týdny. V rámci jednoho výkonu je vyměněno 1,5 plazmatického objemu. Výměnné plazmaferézy jsou prováděny na separátorech Fresenius ComTec 204 (Fresenius GmbH, Německo). Pacientům je podávána karanténovaná ČZP; během jednoho výkonu je vyměněno 1,5 plazmatického objemu. Pacienti užívají před výkonem perorální antihistaminika, během výkonu je podáván bolus Solu-Medrolu. Přesto dochází k výskytu středních až závažných alergických reakcí. U tří pacientů (v tabulce 1 pod čísly 1, 2, 4) byly zaznamenány lehké až střední reakce s alergickým exantémem na horní polovině těla a s dechovými obtížemi. U dvou pacientů (v tabulce 1 pod čísly 3 a 6) došlo k těžké alergické reakci. Pacientky pod číslem 6 a 7 jsou v péči dětské kliniky FN Ostrava, je jim podávána v pravidelných intervalech (2 týdny) infuze karanténované plazmy v dávce 10 ml/kg. Dosud jsme pozorovali výskyt jedné alergické reakce u pacientky s číslem 6.

Diskuze

Ve FN Ostrava jsou léčeni pacienti s vzácnou hereditární formou trombotické trombocytopenické purpury. Všichni tito pacienti měli příznaky již v dětském období, u čtyř pacientů (1, 3, 5 a 6) se symptomy projevovaly jako relabující hemolyticko-uremický syndrom, u pacienta s číslem 2 byla první ataka ve 2 letech hodnocena jako idiopatická trombocytopenická purpura (ITP), pacientka s číslem 4 měla první ataku ve 13 letech; tato byla hodnocena jako ITP a anémie. Léčba výměnnými plazmaferézami u těchto pacientů je efektivní (24). Pacienti v našem souboru reagují na léčbu úpravou laboratorních hodnot sledovaných parametrů, především laktát-dehydrogenázy a počtu trombocytů. Nicméně léčba karanténovanou ČZP má svá úskalí, zejména v možnosti přenosu virových onemocnění a výskytu nežádoucích reakcí – alergických reakcí a TRALI. Přípravek Octaplas, který je dle závěrů mnoha zahraničních studií vhodnější a bezpečnější alternativou, je v České republice zatím nedostupný. U pacientů se závažnými alergickými reakcemi v anamnéze však předpokládáme, že budeme muset tento přípravek do budoucna zajistit.

Závěr

Karanténovaná čerstvě zmrazená plazma pro léčbu pacientů s trombotickou trombocytopenickou purpurou je léčbou dostupnou a účinnou. Dostupnost přípravku Octaplas, který je v mnoha zahraničních studiích prezentován jako bezpečnější a efektivnější přípravek, je v České republice v současné době obtížná a vzhledem k velkým objemům měněné plazmy také finančně náročná.

Zkratky

ADAMTS13 – a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats13

ČZP – čerstvě zmrazená plazma

FFP – fresh frozen plasma

HAV – hepatitis A virus

HBV – hepatitis B virus

HCV – hepatitis C virus

HIV – human immunodeficiency virus

ITP – idiopatická trombocytopenická purpura

K-plazma – plazma, zbavená kryoproteinu

MB – methylen blue

SD – solvent-detergent

PRT – Pathogen Reduction Technology

TRALI – transfusion-related acute lung injury

TPE – therapeutic plasma exchange

TTP – trombotická trombocytopenická purpura

vWF – von Willebrand factor

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Zuzana Čermáková, Ph.D.

Krevní centrum FN

17. listopadu 1790, 708 52 Ostrava

fax: +420596 916 379, e-mail: zuzana.cermakova@fnspo.cz