Antiaterosklerotické a protizápalové účinky SGLT2-inhibítorov


Antiatherosclerotic and antiinflammatory activities of SGLT2 inhibitors

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a systemic disease with many cardiovascular and renal complications. Treatment of DM should be today with new antidiabetic drugs as SGLT2 inhibitors and GLP-1 RA, as they can reduce mentioned complications. In this article we concentrate on SGLT2 inhibitors and their activities: antiatherosclerotic (blood pressure reduction, reduction of epicardial and visceral fat mass, inhibition of lipogenesis, autophagy activation, support for angiogenesis, mTOR inhibition, mitochondrial function improvements, free oxygen radicals reduction) and antiinflammatory (betahydroxybutyrate production increase which has antiinflammatory and antiremodeling activities, free oxygen radicals reduction, reduction of uricaemia, anti-IL-1β activity, reduction of activation of NLRP3 inflammasome, serum levels reduction of TNF-receptor 1 but also IL-6 and matrix metalloproteinase 7). These mechanisms are thoroughly investigated in last years and they can explain CV and renal benefits of SGLT2 inhibitors in diabetic patients.

Keywords:

antiatherosclerotic activities – antiinflammatory activities – diabetes mellitus – SGLT2 inhibitors – antiinflammatory activities – diabetes mellitus – SGLT2 inhibitors


Autoři: Ján Murín
Působiště autorů: I. interná klinika LFUK a UNB, Nemocnica Staré Mesto, Bratislava
Vyšlo v časopise: AtheroRev 2021; 6(1): 25-29
Kategorie: Přehledové články

Souhrn

Diabetes mellitus 2. typu je systémové ochorenie s mnohými kardiovaskulárnymi a renálnymi komplikáciami. Do popredia v liečbe ochorenia prichádzajú nové antidiabetiká ako inhibítory SGLT2 (SGLT2i) a GLP1 RA, nakoľko redukujú uvedené komplikácie. Článok sa sústreďuje na SGLT2i a všíma si ich účinky: antiaterosklerotické (redukcia krvného tlaku, redukcia epikardiálneho i viscerálneho tukového tkaniva, inhibícia lipogenézy, aktivácia autofágie, podpora angiogenézy, inhibícia mTOR, zlepšenie mitochondriálnych funkcií, redukcia produkcie voľných kyslíkových radikálov) a protizápalové (zvýšená tvorba betahydroxybutyrátu, ktorá pôsobí protizápalovo a aj antiremodelačne, redukcia tvorby voľných kyslíkových radikálov, redukcia urikémie, blokovanie IL1β, redukcia aktivácie NLRP3 inflamazómu, redukcia sérových hladín receptora TNF1, ale aj IL6 a matrixovej metaloproteinázy 7). Tieto mechanizmy sa prešetrujú v posledných rokoch a vysvetľujú kardiovaskulárny i renálny benefit SGLT2i u diabetikov.

Klíčová slova:

antiaterosklerotické účinky – diabetes mellitus – protizápalové účinky – SGLT2i

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) a jeho vážne komplikácie – hlavne kardiovaskulárne (KV) ochorenia a obličkové ochorenia – predstavujú významnú pandémiu v rámci chronických ochorení vo svete [1,2]. Donedávna v liečbe DM2T prevládal tzv. glukocentrický prístup (upraviť glykémie a udržať tento stav), avšak tento prístup neviedol k prevencii vzniku alebo k zlepšeniu stavu makrovaskulárnych (tepny, srdce) komplikácií. V poslednej dekáde však prišli do klinickej praxe nové antidiabetiká a dve nové triedy týchto látok (inhibítory SGLT2 a GLP1 receptorové angonisty), ktoré preukázali v klinických štúdiách významnú redukciu veľkých KV-príhod, včítane mortality [3,4]. Viedlo to k revolučnej zmene liečby a starostlivosti o DM2T.

V tejto práci sa venujeme SGLT2-inhibitorom (SGLT2i), ktoré v klinických štúdiách preukázali aj redukciu výskytu hospitalizácií pre srdcové zlyhanie a tiež redukciu progresie chronickej obličkovej choroby, a to nielen u diabetikov, ale aj u nediabetikov (štúdie: DAPA-HF, EMPEROR Reduced, DAPA-CKD) [5,6,7], takže tieto liečivá penetrujú dnes i do oblasti kardiológie a nefrológie. Našim cieľom je tu viac pozornosti venovať antiaterosklerotickým a protizápalovým účinkom SGLT2i.

Antiaterosklerotické účinky SGLT2i

Hypertenzia je prevalentný a modifikovateľný rizikový faktor vývoja aterosklerotického KV-poškodenia, renálneho poškodenia ale i vývoja srdcového zlyhávania. Presný mechanizmus antihypertenzívneho účinku inhibície SGLT2 nepoznáme dobre, ale pravdepodobne je sprostredkovaný osmotickým a diuretickým efektom, t. j. inhibíciou reabsorpcie sodíka v proxi­málnom tubule obličky (nastáva tu asi 30 až 60% vzostup exkré­cie sodíka močom) [8]. Antihypertenzívny efekt inhibície SGLT2 je väčší než efekt tiazidových diuretík užívaných v kombinácii s betablokátorom alebo kalciovým blokátorom [9,10].

Dôležitým poznatkom bolo nedávne zistenie, že prítomnosť epikardiálneho tukového tkaniva (podľa CT-vyšetrenia) asociuje so zvýšeným rizikom výskytu KV-príhod [11]. Toto tkanivo produkuje viaceré bioaktívne molekuly, ktoré negatívne ovplyvňujú funkciu srdca a prispievajú k vývoju (koronárnej) ischemickej choroby srdca. SGLT2i redukujú akumuláciu tukového tkaniva v epikardiálnom priestore, tiež produkciu bioaktívnych molekúl, t. j. tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNF) a PAI-1 (inhibítora aktivácie plazminogénu) [12] a aj zápal v tomto tukovom priestore – tým potláčajú produkciu/sekréciu leptínu a jeho parakrinné účinky na srdce, osobitne na vývoj fibrózy [13]. Prispieva to aj k redukcii vývoja remodelácie srdca u chorého so srdcovým zlyhávaním (SZ). V experimentoch s myšami SGLT2i redukoval zápal v tukovom tkanive, nakoľko sa tu menil pomer prítomnosti prozápalových makrofágov M1 (ich prítomnosť klesala) voči prítomnosti protizápalových makrofágov M2 (ich prítomnosť stúpala) [14].

SGLT2i podporujú aj redukciu hmotnosti tela, hlavne vďaka odstráneniu časti tukového tkaniva. Experimentálne údaje preukázali, že SGLT2i podporujú vznik „stavu hladovania“ so zvýšenou oxidáciou mastných kyselín a tvorbou ketónových látok, a tak redukujú hmotnosť tukového tkaniva nielen v epikardiálnom priestore, ale redukujú i hmotnosť hepatálnej stea­tózy [15]. K molekulárnym mechanizmom týchto metabolických dejov patria aktivácia AMPK, inhibícia rapamycínu a vzostup plazmatickej hladiny FGF21 a tiež zvýšenej koncentrácie FGF21 v pečeni.

Aktivácia AMPK

AMPK (5´adenozín monofosfátom aktivovaná proteín-kináza) je enzým plniaci úlohu v bunkovej energetickej homeostáze. Obvykle aktivuje príjem glukózy a mastných kyselín do bunky a tiež ich oxidáciu, keď je nízka hladina bunkovej energie. Je to vlastne významný energetický senzor. Inhibuje lipogenézu, t. j. syntézu cholesterolu i triglyceridov [16]. AMPK sa nachádza v mnohých tkanivách, osobitne v pečeni, v skeletnom svalstve a v mozgu [16].

AMPK aktivuje aj autofágiu [17], nakoľko aktivuje protein ULK1, prostredníctvom ktorého sa aktivuje autofágia. Autofágia je prirodzený regulovaný mechanizmus v bunke odstraňujúci nepotrebné a dysfunkčné komponenty (organely), a tým sa stará o homeostázu bunky a ochraňuje ju [17].

Zo štúdií sa javí, že AMPK zvyšuje prekrvenie svaloviny pri telesnej aktivite, a to podporou angiogenézy [18].

Aktivácia AMPK inhibuje mTOR-signálnu dráhu (rapamycín) a mTOR aktivuje proteinovú syntézu. AMPK aktivuje tri­acylglycerolovú lipázu, čo vedie k uvoľňovaniu mastných kyselín z triacylglycerolov a podporuje katabolizmus mastných kyselín. AMPK inhibuje ACC karboxylázu, ktorá zasa podporuje syntézu mastných kyselín (tak skvelá je vnútrobunková spolupráca pri podpore tvorby energie!). AMPK ďalej inhibuje HMG–CoA reduktázu – enzým podporujúci cholesterolovú syntézu, aktivuje príjem glukózy do bunky prostredníctvom Glut4-transportérov nezávisle od príjmu glukózy podľa inzulínovej citlivosti, hlavne pri telesnej aktivite, a glukóza je potom zdrojom energie cestou jej glykolýzy. AMPK tiež inhibuje glykogénovú syntézu.

Teda aktivácia AMPK vedie k vzostupu katabolických dejov a naopak k potlačeniu anabolických dejov.

Inhibícia rapamycínu (sirolimu)

Rapamycín je makrolid užívaný v poťahovaných koronárnych stentoch. Redukuje rejekciu orgánu (napr. obličky) po jeho transplantácii a má teda imunosupresívne úlohy. Inhibuje aktiváciu T-buniek i B-buniek redukciou ich citlivosti voči IL2 (interleukínu 2) zabezpečením inhibície mTOR [19].

mTOR (mammalian Target Of Rapamycin, ev. mechanistic Target Of Rapamycin) je kináza kódovaná u ľudí pomocou génu mTOR. Kináza mTOR je komponentom dvoch proteínov (mTOR komplex 1 a mTOR komplex 2), ktoré regulujú bunkové procesy [20]. Tento proteinový komplex (tzv. serín/treonín protein kináza) reguluje bunkový rast, proliferáciu, motilitu, prežívanie, proteinovú syntézu, autofágiu a aj tran­s­kripciu [20,21]. Tiež aktivuje aj inzulínové receptory a receptory IGF1 [22].

mTOR je i senzorom prítomnosti bunkových nutrientov, kyslíka a energetickej hladiny (zásob) [23]. Je vlastne centrálnym regulátorom metabolizmu a regulátorom funkcií hepatocytov, svalových buniek a adipocytov [24], ale tiež mozgových buniek – a jeho dysregulácia sprevádza obezitu, diabetes, depresiu, ale aj niektoré onkologické ochorenia [25]. Rapamycín inhibuje aktivitu mTOR [19,26].

Redukovaná aktivita mTOR predlžuje vek (napr. u myší) a asi kalorická reštrikcia je v pozadí redukcie aktivity mTOR [27]. V skeletnom svalstve zase prispieva k sarkopénii a u onkologických ochorení ku kachexii [28].

Zvýšená aktivita mTOR podporuje vývoj rakoviny prsníka, prostaty, pľúc, močového mechúra, obličiek i mozgu [29]. Zvýšená aktivita mTOR inhibuje tiež autofágiu [30].

Vzostup plazmatickej hladiny FGF21 a zvýšenej koncentrácie FGF21 v pečeni

Fibroblastový rastový faktor (FGF) je protein kódovaný génom FGF21, ktorý má silnú mitogénnu aktivitu, ktorá sa využíva pri vývoji embrya, bunkového rastu, opravy tkanivových poškodení, pri raste nádorov a pri invázii nádorov [31]. Je secernovaný pečeňovou bunkou nezávisle od aktivity inzulínu a glukagónu (testované v experimente obéznych nediabetických myší) [15] a reguluje príjem cukrov aktiváciou receptorov v hypotalame [32]. Expresia FGF21 býva v pečeni, v tukovom tkanive a v pankrease [33]. FGF21 stimuluje príjem glukózy v adipocytoch, činí tak aditívne k účinku inzulínu [34]. Sérové hladiny bývajú zvýšené u diabetikov 2. typu, u ktorých pravdepodobne podporujú vývoj ochorenia a sú zvýšené tiež pri stea­tóze pečene a u obezity [35].

Dyslipidémia, hypertenzia a protrombotický stav sprevádzajú bežne pacientov s DM2T a podporujú vývoj akcelerovanej aterosklerózy. Aj to následne zvyšuje riziko vývoja infarktu myokardu (následkom je potom často vývoj srdcového zlyhávania, vývoj fibrilácie predsiení s podporou zvýšeného výskytu cerebrovaskulárnych príhod), tiež cievnej mozgovej príhody, ale i podpory vývoja diabetickej nefropatie (úlohu tu hrajú hypertenzia aj dyslipidémia) [36,37,38].

Dysfunkcia endotelových a hladkosvalových buniek v cievach tiež prispieva k patogenéze vývoja SZ [39,40] a u pacientov už so SZ zvyšuje ich morbiditu a mortalitu. Tomuto protipôsobí liečba SGLT2i: zlepšuje vaskulárnu funkciu redukovaním aktivácie endotelových buniek, indukovaním vazorelaxácie, redukovaním dysfunkcie endotelových buniek a redukciou aterogenézy (zlepšením arteriálnej elasticity, redukovaním vaskulárnej rezistencie) [41,42]. Úlohu pri liečbe SGLT2i hrá potlačenie zápalových dejov v cievach a zlepšenie mitochondriálnej funkcie buniek [43].

Antiaterosklerotické účinky SGLT2i [12,49,57–60,63,64]:

  • redukcia inflamácie (tzv. low-grade)
  • redukcia množstva epikardiálneho tuku a škodlivých signálov leptínu a RAAS
  • redukcia oxidatívneho stresu
  • zlepšenie endotelovej funkcie
  • kardioprotekcia presunom cirkulujúcich vaskulárnych pro­genitorových buniek smerom k M2 polarizácii
  • redukcia urikémie
  • zlepšenie stavu nealkoholickej steatózy pečene (NAFLD)
  • redukcia HbA1c (pokles AGEs a fibrózy), krvného tlaku a hmotnosti tiež vaskulárnej tuhosti (zlepší vaskulárnu elasticitu)

Protizápalové účinky SGLT2i

Srdce vyžaduje neustály prísun energie a vie spracovať viaceré energetické substráty, včítane glukózy a voľných mastných kyselín. Za stresových stavov, ako je srdcové zlyhávanie, ale aj samotný DM2T, býva porušená utilizácia glukózy pri tvorbe energie (t. j. ATP) pre pracujúce srdce, a preto srdce spracuváva hlavne voľné mastné kyseliny a ketónové látky [44,45]. Betahydroxybutyrát sa stáva tzv. superpalivom pre myocyty a zvyšuje metabolickú zdatnosť srdca [46]. Chronická infúzia betahydroxybutyrátu zlepšuje funkciu srdca, ale aj remodelačný srdcový proces v experimentálnom modelu (pes, ktorý podstupuje stav tachykardie pomocou katétrovej tachystimulácie) [47]. Avšak nedávno sa zistilo, že ketónové látky majú aj významný protizápalový vplyv – a to potlačením aktivácie receptora NLRP3 (Nucleotide–binding oligomerization domain-Like Receptor P3) inflamazónu [48,49].

Dysregulácia metabolického (srdcového) substrátu, inflamácia v myokarde, zvýšená apoptotická aktivita v srdci, ako aj porucha v spracovávaní kalciových iónov v srdci vysvetľujú poruchu srdca pri vývoji diabetickej kardiomyopatie [50]. SGLT2i zlepšujú mitochondriálnu funkciu a redukujú i stres sprostredkovávaný reaktívnymi kyslíkovými radikálmi [39].

Hyperglykémia prostredníctvom aktivácie RAAS (vzostupom angiotenzínu II a aldosterónu), ale aj podporou tvorby produktov pokročilej glykácie (Advanced Glycation End-products – AGEs) podporuje vývoj fibrózy KV-systému, a preto nastáva porucha relaxácie srdca a aj nárast arteriálnej tuhosti [51]. Experimentálne práce u myší preukázali, že dapagliflozín redukuje inflamáciu v myofibroblastoch, a to i vzostupom aktivácie AMPK (nezávisle od SGLT2i) [52].

Objasnenie mechanizmov prepojenia zápalu s voľnými (reaktívnymi) kyslíkovými radikálmi ponúkajú informácie o TNF (Tumor Necrosis Factor): TNF má význanú úlohu v normálnych bunkách, ale i v poškodených bunkách (včítane onkologických stavov) a je to cytokín. Ovplyvňuje prežívanie buniek, ich apoptózu ale i nekroptózu. A dysregulácia týchto procesov je veľká práve u zápalových a u onkologických ochorení [53]. Nekroptóza (nekróza buniek pri zápale) býva stimulovaná voľnými kyslíkovými radikálmi pochádzajúcimi z činnosti poškodených mitochondrií, ale aj z iných organel bunky [54], a podporuje a kontroluje to TNF (aktiváciou nukleárneho faktora kappa B – NFkB, čo je transkripčný faktor rozhodujúci o tom, či bunka prežije alebo zahynie) [55]. NFkB prenáša informáciu z apoptotických génov (vtedy bunka zahynie), ale i z génov, ktoré kontrolujú produkciu voľných kyslíkových radikálov, t. j. z génov podporujúcich produkciu anti­oxidantov [56].

Empagliflozín bráni hyperglykemickému poškodeniu vazo­dilatačnej aktivity inhibíciou aortových endotelových SGLT2-receptorov a tiež redukciou intenzity oxidatívneho stresu [57].

SGLT2i majú protizápalové účinky, a to viacerými mechanizmami: poklesom hmotnosti, redukciou zápalu v tukovom tkanive, vzostupom ketónových látok a redukciou urikémie [49]. SGLT2i zlepšuje endotelovú funkciu inhibíciou prozápalových aktivít (dráh), a to blokovaním IL1β a tiež sekrécie chemokínu vo vaskulárnych endotelových bunkách [58].

SGLT2i podporujú glukozúriu, a teda vzostup koncentrácie glukózy v distálnych segmentoch renálneho tubulárneho systému – a to dráždi urátový transportér 1 a glukózový transportér 9 k sekrécii kyseliny močovej do tubulárnej tekutiny [59,60]. Tým sa blokuje (redukuje) nepriaznivý vplyv kyseliny močovej v prípadoch inflamácie, oxidatívneho stresu a aj aktivácie RAAS [61].

Hyperglykémia podporuje vznik voľných kyslíkových radikálov, a to aktivuje prozápalové odpovede, ktoré prispievajú k patogenéze vývoja diabetickej nefropatie [62]. Experimentálny diabetes 2. typu (u myší, diabetes diétne vyvolaný) bol liečený SGLT2i a preukázali sa tieto skutočnosti: redukcia intrarenálnej produkcie angiotenzinogénu, redukcia intrarenálnej infiltrácie monocytmi a makrofágmi, redukcia oxidatívneho stresu – a tým redukcia inflamácie v obličkách a následne redukcia renálnej tubulárnej fibrózy [63,64]. V tomto diabetickom myšacom modele s nefropatiou redukovala liečba SGLT2i aktivitu NLRP3 inflamazómu [65] – je to multi­merický proteinový komplex, ktorý podporuje prozápalové procesy zvýšenou produkciou IL1β a IL18 [66]. SGLT2i v experimente diabetickej nefropatie redukoval zápalové aktivity a aj vývoj fibrózy – v plazme redukoval sérové hladiny TNF – receptora 1, redukoval hladiny IL6, matrix metaloproteinázy 7 a tiež fibronektinu [67,68]. A preto pokladáme za preukázané v štúdiách, že SGLT2i potláčajú v tkanivách deje zápalové i vývoj fibrózy.

prof. MUDr. Ján Murín, CSc. | jan.murin@gmail.com | www.fmed.uniba.sk

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 18. 12. 2020

Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii | Accepted 11. 1. 2021


Zdroje
  1. Cho NH, Shaw JE, Karuranga S et al. IDF Diabetes atlas: global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract 2018; 138: 271–281. Dostupné z DOI: <http://10.1016/j.diabres.2018.02.023>.

  2. Benjamin EJ, Muntner P, Alonso A et al. Heart disease and stroke statistics-2019 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2019; 139(10): e506–528. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIR.0000000000000659>.

  3. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019; 393(10166): 31–39. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(18)32590-X>.

  4. Kristsensen SL, Rorth R, Jhund PS et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(10): 776–785. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S2213–8587(19)30249–9>.

  5. McMurray JJ, Solomon SD, Inzuccchi SE et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019; 381(21): 1995–2008. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1911303>.

  6. Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med 2020; 383(15): 1413–1424. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2022190>.

  7. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R et al. Dapagliflozín in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2020; 383(15): 1436–1446. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2024816>.

  8. Mazidi M, Rezaie P, Gao HK et al. Effect of sodium-glucose cotransport-2 inhibitors on blood pressure in people with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of 43 r andomized control trials with 22 528 patients. J Am Heart Assoc 2017; 6(6): e004007. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/JAHA.116.004007>.

  9. Weber MA, Mansfield TA, Cain VA et al. Blood pressure and glycaemic effects of dapagliflozin versus placebo in patients with type 2 diabetes on combination antihypertensive therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4(3): 211–220. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S2213–8587(15)00417–9>.

  10. Kario K, Bohm M, Mahfoud F et al. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure reduction patterns after renal denervation in the SPYRAL HTN-OFF MED trial. Circulation 2018; 138(15): 1602–1604. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035588>.

  11. Raggi P, Gadiyaram V, Zhang C et al. Statins reduce epicardial adipose tissue attenuation independent of lipid lowering: a potential pleiotropic effect. J Am Heart Assoc 2019; 8(12): e013104. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/JAHA.119.013104>.

  12. Sato T, Aizawa Y, Yuasa S et al. The effect of dapagliflozin treatment on epicardial adipose tissue volume. Cardiovasc Diabetol 2018; 17(1): 6. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/s12933–017–0658–8>.

  13. Iborra-Egea O, Santiago-Vacas E, Yurista SR et al. Unraveling the molecular mechanism of action of empagliflozin in heart failure with reduced ejection fraction with or without diabetes. JACC Basic Transl Sci 2019; 4(7): 831–840. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacbts.2019.07.010>.

  14. Miyachi Y, Tsuchiya K, Shiba K et al. A reduced M1-like/M2-like ratio of macrophages in healthy adipose tissue expansion during SGLT2 inhibition. Sci Rep 2018; 8(1): 16113. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/s41598–018–34305-x>.

  15. Osataphan S, Macchi C, Singhal G et al. SGLT2 inhibition reprograms systemic metabolism via FGF21-dependent and – independent mechanisms. JCI Insight 2019; 4(5): e123130. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1172/jci.insight.123130>.

  16. Winder WW, Hardie DG. AMP-activated protein kinase, a metabolic master switch: possible roles in type 2 diabetes. Am J Physiol 1999; 277(1): E1-E10. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1152/ajpendo.1999.277.1.E1>.

  17. Jeon SM. Regulation and function of AMPK in physiology and disease. Exp Mol Med 2016; 48(7): e245. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/emm.2016.81>.

  18. Ouchi N, Shibata R, Walsh K. AMP-activated protein kinase signaling stimulates VEGF expression and angiogenesis in skeleted muscle. Circul Res 2005; 96(8): 838–836. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/01.RES.0000163633.10240.3b>.

  19. Mukherjee S, Mukherjee U. A comprehensive review of immunosuppression used for liver transplantation. J Transplant 2009: 701464. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1155/2009/701464>.

  20. Lipton JO, Sahin M, The neurology of mTOR. Neuron 2014; 84(2): 275–291. Dostupné z DOI: <http://dx.dpoi.org/10.1016/j.neuron.2014.09.034>.

  21. Hay N, Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR. Genes Dev 2004; 18(16): 1926–1945. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1101/gad.1212704>.

  22. Yin Y, Hua H, Li M et al. mTORC2 promotes type I IGF receptor and insulin receptor activation through the tyrosine kinase activity of mTOR. Cell Res 2016; 26(1): 46–65. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/cr.2015.133>.

  23. Tokunaga C, Yoshino K, Yonezawa K. mTOR integrates amino acid- and energy-sensing pathways. Biochem Biophys Res Commun 2004; 313(2): 443–446. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2003.07.019>.

  24. Wipperman MF, Montrose DC, Gotto AM et al. Mammalian Target of Rapamycin – a metabolic rheostat for regulating adipose tissue function and cardiovascular health. Am J Pathol 2019; 189(3): 492–501. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.ajpath.2018.11.013>.

  25. Beevers CS, Li F, Liu L et al. Curcumin inhibits the mammalian TOR-mediated signaling pathways in cancer cells. Int J Cancer 2006; 119(4): 757–764. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/ijc.21932>.

  26. Huang S, Houghton PJ. Mechanisms of resistance to rapamycins. Drug Resistance Updates 2001; 4(6): 378–391. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1054/drup.2002.0227>.

  27. Powers RW, Kaeberlein M, Caldwell SD et al. Extension of chronological life span in yeast by decreased TOR pathway signaling. Genes Dev 2006; 20(2): 174–184. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1101/gad.1381406>.

  28. Brioche T, Pagano AF, Py G et al. Muscle wasting and aging: experimental models, fatty infiltrations and prevention. Mol Aspects Med 2016; 50: 56–87. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.mam.2016.04.006>.

  29. Xu, K. Liu P, Wei W. mTOR signaling in tumorigenesis. Biochim Biophys Acta 2014; 1846(2): 638–654. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.bbcan.2014.10.007>.

  30. Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM. mTOR: form growth signal integration to cancer, diabetes, and ageing. Nat Rev Mol Cell Biol 2011; 12(1): 21–35. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/nrm3025>.

  31. Nishimura T, Nakatake Y, Konishi M et al. Identification of a novel FGF, FGF21, preferentially expressed in the liver. Biochim Biophys Acta 2000; 1492(1): 203–206. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/s0167–4781(00)00067–1>.

  32. Talukdar S, Owen BM, Song P et al. FGF21 regulates sweet and alcohol preference. Cell metab 2016; 23(2): 344–349. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2015.12.008>.

  33. Markan KR, Naber MC, Ameka MK et al. Circulating FGF21 is liver derived and enhances glucose uptake during refeeding and overfeeding. Diabetes 2014; 63(12): 4057–4063. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/db14–0595>.

  34. Kharitonenkov A, Shiyanova TL, Koester A et al. FGF21 as a novel metabolic regulator. J Clin Investig 2005; 115(6): 1627–1635. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1172/JCI23606>.

  35. Cheng X, Zhu B, Jiang F et al. Serum FGF-21 levels in type 2 diabetic patients. Endocr Res 2011; 36(4): 142–148. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3109/07435800.2011.558550>.

  36. Kenny HC, Abel ED. Heart failure in type 2 diabetes mellitus. Circ Res 2019; 124(1): 121–141. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.oeg/10.1161/CIRCRESAHA.118.311371>.

  37. Jia G, Hill MA, Sowers JR. Diabetic cardiomyopathy: An update of mechanism contributing to this clinical entity. Circ Res 2018; 122(4): 624–638. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.117.311586>.

  38. Zelniker TA, Braunwald E. Clinical benefit of cardiorenal effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors. JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol 2020; 75(4): 436–447. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2019.11.036>.

  39. Uthman L, Homayr A, Juni RP et al. Empagliflozin and dapagliflozin reduce ROS generation and restore NO biovailability in tumor necrosis factor alfa – stimulated human coronary arterial endothelial cells. Cell Physiol Biochem 2019; 53(5): 865–886. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.33594/000000178>.

  40. Endemann DH, Schiffrin EL. Endothelial dysfunction. J Am Soc Nephrol 2004; 15(8):1983–1992. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1097/01.ASN.0000132474.50966.DA>.

  41. Gaspari T, Spizzo I, Liu H et al. Dapagliflozin attenuates human vascular endothelial cell activation and induces vasorelaxation: a potential mechanism for inhibition of atherogenesis. Diabetes Vasc Dis Res 2017; 15(1): 64–73. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1177/1479164117733626>.

  42. Juni RP, Kuster DWD, Goebel M et al. Cardiac microvascular endothelial enhancement of cardiomyocyte function is impaired by inflammation and restored by empagliflozin. JACC Basic Transl Sci 2019; 4(5): 575–591. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacbts.2019.04.003>.

  43. Li H, Shin SE, Seo MS et al. The anti-diabetic drug dapagliflozin induces vasodilation via activation of PKG and Kv chennels. Life Sci 2018; 197: 46–55. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.lfs.2018.01.032>.

  44. Tran DH, Wang ZV. Glucose metabolism in cardiac hypertrophy and heart failure. J Am Heart Assoc 2019; 8(12): e012673. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/JAHA.119.012673>.

  45. Sowton AP, Griffin JL, Murray AJ. Metabolic profiling of the diabetic heart: Toward a richer picture. Front Physiol 2019; 10: 639. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3389/fphys.2019.00639>.

  46. Ferrannini E, Baldi S, Frascerra S et al. Shift to fatty substrate utilization in response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in subjects without diabetes and patients with type 2 diabetes. Diabetes 2016; 65(5): 1190–1195. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/db15–1356>.

  47. Horton JL, Davidson MT, Kurishima C et al. The failling heart utilizes 3-hydroxybutyrate as a metabolic stress defense. JCI Insight 2019; 4(4): e124079. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1172/jci.insight.124079>.

  48. Youm YH, Nguyen KY, Grant RW et al. The ketone metabolite beta-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat Med 2015; 21(3): 263–269. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/nm.3804>.

  49. Bonnet F, Sheen AJ. Effects of SGLT2 inhibitors on systemic and tissue low-grade inflammation: The potential contribution to diabetes complications and cardiovascular disease. Diabetes Metab 2018; 44(6): 457–464. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.diabet.2018.09.005>.

  50. Marwick TH, Ritchie R, Shaw JE et al. Implications of underlying mechanisms for the recognition and management of diabetic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2018; 71(3): 339–351. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2017.11.019>.

  51. Zelniker TA, Jarolim P, Scirica BM et al. Biomarker of collagen turnover (C-terminal telopeptide) and prognosis in patients with non- ST –elevation acute coronary syndromes. J Am Heart Assoc 2019; 8(9): e011444. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/JAHA.118.011444>.

  52. Ye Y, Bajaj M, Yang HC et al. SGLT-2 inhibition with dapagliflozin reduces the activation of the NLRP3/ASC inflammasome and attenuates the development of diabetic cardiomyopathy in mice with type 2 diabetes. Further augmentation of the effects with saxagliptin, a DPP4 inhibitor. Cardiovasc Drugs Ther 2017; 31(2): 119–132. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s10557–017–6725–2>.

  53. Brenner D. Regulation of TNF signaling: live or let die. Nat Rev Immunol 2015; 15(6):362–374. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/nri3834>.

  54. Vandenabeele P. Molecular mechanisms of necroptosis: an ordered cellular explosion. Nat Rev Moll Cell Biol 2010; 11(10):700–714. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/nrm2970>.

  55. Fischer R, Maier O. Interrelation of oxidative stress and inflammation in neurodegenerative disease: role of TNF. Oxid Med Cell Longev 2015; 2015: 610813. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1155/2015/610813>.

  56. Han D. Redox regulation of TNF signaling. Antioxid Redox Signal 2009; 11(9): 2245–2263. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1089/ars.2009.2611>.

  57. El-Daly M, Pulakazhi M, Venu VK, et al. Hyperglycaemic impairment of PAR2-mediated vasodilation: prevention by inhibition of aortic endothelial sodium-glucose-co-transporter-2 and minimizing oxidative stress. Vascul Pharmacol 2018; 109:56–71. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.vph.2018.06.006>.

  58. Mancini SJ, Boyd D, Katwan OJ et al. Canagliflozin inhibits interleukin-1beta-stimulated cytokine and chemokine secretion in vascular endothelial cells by AMP-activated protein kinase-dependent and –independent mechanisms. Sci Rep 2018; 8(1): 5276. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/s41598–018–23420–4>.

  59. Novikov A, Fu Y, Huang W et al. SGLT2 inhibition and renal urate excretion: role of luminal glucose, GLUT9, and URAT1. Am J Physiol Renal Physiol 2019; 316(1): F173-F185. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1152/ajprenal.00462.2018>.

  60. Wilcox CS, Shen W, Boulton DW et al. Interaction between the sodium-glucose-linked transporter 2 inhibitor dapagliflozin and the loop diuretic bumetanide in normal human subjects. J Am Heart Assoc 2018; 7(4): e007046. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/JAHA.117.007046>.

  61. Lytvyn Y, Perkins BA, Cherney DZ. Uric acid as a biomarker and a therapeutic target in diabetes. Can J Diabetes 2015; 39(3): 239–246. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jcjd.2014.10.013>.

  62. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetic kidney disease: Challenges, progress, and possibilities. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(12): 2032–2045. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2215/CJN.11491116>.

  63. Woods TC, Satou R, Miyata K et al. Canagliflozin prevents intrarenal angiotensinogen augmentation and mitigates kidney injury and hypertension in mouse model of type 2 diabetes mellitus. Am J Nephrol 2019; 49(4): 331–342. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1159/000499597>.

  64. Yaribeygi H, Atkin SL, Butler AE et al. Sodium-glucose cotransporter inhibitors and oxidative stress: an update. J Cell Physiol 2019; 234(4): 3231–3237. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/jcp.26760>.

  65. Birnbaum Y, Bajaj M, Yang HC et al. Combined SGLT2 and DPP4 inhibition reduces the activation of the NLRP3/-ASC inflammasome and attenuates the development of diabetic nephropathy in mice with type 2 diabetes. Cardiovasc Drugs Ther 2018; 32(2): 135–145. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s10557–018–6778-x>.

  66. Masters SL, Dunne A, Subramanian SL et al. Activation of the NLRP3 inflammasome by islet amyloid polypeptide provides a mechanism for enhanced IL-1beta in type 2 diabetes. Nat Immunol 2010; 11(10): 897–904. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/ni.1935>.

  67. Heerspink HJL, Perco P, Mulder S et al. Canagliflozin reduces inflammation and fibrosis biomarkers: a potential mechanism of action for beneficial effects of SGLT2 inhibitors in diabetic kidney disease. Diabetologia 2019; 62(7): 1154–1166. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00125–019–4859–4>.

Štítky
Angiologie Diabetologie Interní lékařství Kardiologie Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Athero Review

Číslo 1

2021 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se