Článek souhrnně pojednává o aktuální problematice, komplikacích a terapeutických přístupech u syndromu polycystických ovarií (PCOS).
Syndrom polycystických ovarií patří mezi nejčastější endokrinopatie u žen ve fertilním věku, s udávanou prevalencí 6–10 %. Etiopatogeneze PCOS zatím nebyla zcela objasněna. V současné době se u PCOS považuje za pravděpodobně primární poruchu nadprodukce androgenů a inzulinová rezistence, přítomna bývá i porucha sekrece luteinizačního hormonu (LH) v hypofýze, hypersekrece inzulinu a hyposekrece růstového hormonu.
Plně rozvinutý fenotyp PCOS je tedy charakterizován klinickým a/nebo biochemickým hyperandrogenismem, který není důsledkem jiné definované patologie (např. tumoru s nadprodukcí androgenů, kongenitální adrenální hyperplazie, tyreoidální dysfunkce, Cushingova syndromu aj.) a ovariální dysfunkcí (anovulace/oligoovulace a/nebo sonografický obraz polycystických ovarií, PCOM). Ve velké míře se PCOS sdružuje s obezitou a inzulinovou rezistencí s kompenzatorní hyperinzulinemií nejen u obézních, ale i u štíhlých žen. V současné době je užívána definice stanovená na kongresu ESHRE/ASRM v Amsterodamu v roce 2011. V roce 2012 NIH Evidence-Based Methodology Workshop on PCOS doporučil používat i původní sonografická kritéria dle rotterdamského konsenzu (tzn. více než 12 malých folikulů v průměru do 10 mm nebo objem ovaria > 10 cm3) a stanovit specifický fenotyp PCOS pro každou pacientku, zejména s ohledem na možné kardiometabolické důsledky.
Infertilita, která je podmíněna ovulační poruchou (oligoovulací/anovulací) byla historicky považována za jeden z hlavních symptomů PCOS. Předpokládalo se, že komorbidity typu inzulinové rezistence a obezity u žen s PCOS představují zvýšené riziko pro opakované aborty a snížení počtu klinických gravidit. Novější studie však ukazují odlišné výsledky. Typický sonografický nález PCOM a poruchy menstruačního cyklu se u žen s PCOS s přibývajícím věkem normalizují. Soudobá literatura prokázala stejné reprodukční výsledky u žen s PCOS jako u žen bez této diagnózy; u 75 % žen s PCOS došlo ke spontánní koncepci. Dle metaanalýz se počty klinických gravidit nelišily u žen s PCOS po IVF cyklech a u žen z kontrolních souborů bez PCOS. Pouze u žen s oligoovulací/anovulací bylo prokázáno zvýšené riziko pro opakované aborty.
Zvýšené riziko porodnických komplikací u žen s PCOS může být zapříčiněno nejen vlastní chorobou, ale bývá spojováno i s léčbou sterility u PCOS, vícečetnými graviditami, obezitou, sníženou inzulinovou rezistencí, metabolickými dysfunkcemi, zánětem a placentárními poruchami. Řada studií rovněž poukazuje na zvýšené riziko gestační hypertenze či preeklampsie oproti kontrolním skupinám bez PCOS.
Nejčastější těhotenskou komplikací u žen s PCOS je rozvoj gestačního diabetu, který je 3× častější než u běžné populace žen. Zvýšená rizika pro vyšší četnost operativních porodů u žen s PCOS nejsou jednoznačně doložena. U žen s PCOS nalézáme vyšší incidenci předčasných porodů, vyšší mortalitu dětí a vyšší incidenci přijetí novorozence na jednotky intenzivní péče. Studie, které porovnávaly odchylky porodní hmotnosti novorozenců žen s PCOS (SGA = small for gestational age, LGA = large for gestational age) se soubory žen bez PCOS, však prokazovaly rozporuplné výsledky.
U žen s PCOS je zvýšená prevalence klasických i neklasických rizikových faktorů pro kardiovaskulární choroby (CVD). Ke klasickým faktorům řadíme hypertenzi, dyslipidemii, diabetes a obezitu, k neklasickým C-reaktivní protein (CRP), homocystein a tumor nekrotizující faktor alfa. Tyto faktory se mohou objevit i bez přítomnosti obezity. Zvýšené riziko hypertenze u žen s PCOS je vysvětlováno inzulinovou rezistencí a hyperinzulinemií, které se podílejí na hypertrofizaci cévní stěny a snížení její compliance. Vliv na hypertenzi je připisován i testosteronu.
Dyslipidemie u žen s PCOS má rozličné formy, k nejčastějším patří hypertriglyceridemie a snížení lipoproteinu s vysokou denzitou (HDL) a cholesterolu. Bývá rovněž pozorováno zvýšení lipoproteinu s nižší denzitou (LDL), které může být spjato s hyperandrogenismem. V současnosti není zcela znám vliv jednotlivých forem dyslipidemie na jednotlivé fenotypy PCOS.
PCOS je považován za významný rizikový faktor pro vznik inzulinové rezistence a glukózové intolerance a pro rozvoj diabetu mellitu 2. typu (T2DM). Předpokládá se, že k rozvoji T2DM dochází cca u 50 % predisponovaných žen s PCOS během 10 let, stav zhoršuje přidružená obezita. U obézních žen je rovněž častěji nalézán zvýšený CRP, který je současně považován za vaskulární zánětlivý ukazatel spojovaný s rozvojem CVD. U žen s PCOS bývají detekovány elevované další biochemické zánětlivé a trombotické markery: tumor nekrotizující faktor α, interleukiny IL-6, IL-17, IL-18, faktor VIIc, fibrinogen, von Willebrandův faktor (vWF), inhibitor aktivátoru plazminogenu typu 1 (PAI-1), trombomodulin, D-dimery, antitrombin III (ATIII), sP-selektin, endotelin-1 (ET-1), oxid dusnatý (NO) aj., nicméně výpovědní hodnota těchto markerů pro kardiovaskulární příhody u žen s PCOS není jednoznačná. Subklinická ateroskleróza bývá u žen s PCOS častější než u zdravých, ale důkazy o vyšší kardiovaskulární morbiditě a mortalitě nejsou jednoznačné.
Typické klinické známky PCOS – zvýšený poměr objemu pasu k bokům, hirsutismus či PCOM – bývají nalézány u žen s aterosklerózou koronárních cév podrobujících se koronární angiografii. Subklinická ateroskleróza bývá u asymptomatických žen s PCOS stanovena většinou pomocí neinvazivních metod – měření šíře vrstev cévní stěny (intimy a medie) v karotidách (CIMT) a zhodnocením kalcifikací koronárních arterií (skóre CAC). K neinvazivnímu stanovení endoteliální dysfunkce se standardně užívá metoda FMD (flow mediated dilatation) na brachiální arterii. Tyto markery korelují s věkem, metabolickým stavem, inzulinorezistencí a hladinou cirkulujících androgenů. I přes výše uvedené údaje není v současné době jasné, zda PCOS přímo zvyšuje kardiovaskulární mortalitu a jaký vliv na ni mají faktory životního stylu a metody léčby PCOS (antikoncepce, antiandrogeny, perorální antidiabetika).
Ženy s PCOS představují populační skupinu s vysokou prevalencí nadváhy (BMI > 25 kg/m2) a obezity (BMI > 30 kg/m2). Větší adipozita je nalézána u žen s hyperandrogenismem a chronickou anovulací. Tuk je většinou rozložen v oblasti horní poloviny těla. Stupeň viscerální obezity (abdominální obvod) pozitivně koreluje se stupněm inzulinové rezistence a hyperinzulinismem, který zvyšuje produkci androgenů z ovarií a snižuje tvorbu sexuálních hormonů vázajících globulin (SHBG) v játrech. Ženy s hyperandrogenním PCOS mají vyšší prevalenci metabolického syndromu (26 %) než ženy s PCOS a nízkou hladinou androgenů.
Dle metaanalýzy z roku 2012 PCOS představuje zvýšené riziko pro vznik endometriálního karcinomu, zejména u premenopauzálních žen. U ovariálního karcinomu či karcinomu prsu však toto riziko prokázáno nebylo. Podobně jako u CVD se na vzniku neoplazií mohou podílet i jiné faktory: obezita, T2DM, zánětlivý stav či metabolický syndrom. Nicméně u žen s PCOS a amenoreou je dle ESHRE/ASRM Consensus Workshop Group doporučeno pravidelné sledování endometriálních nálezů sonograficky, eventuálně biopticky.
Ženy s PCOS mají vyšší prevalenci psychologických onemocnění, depresivní choroby se u nich vyskytují ve 14–67 % případů. Současně je u nich udávána snížená kvalita života a zvýšená všeobecná úzkostlivost ve srovnání se zdravými ženami. Tyto nálezy korelují zejména s vyšším BMI.
Vzhledem ke vztahu obezity a inzulinové rezistence je základním doporučením pro léčbu obézních žen s PCOS redukce hmotnosti. Měla by být dosažena strukturovanou tělesnou zátěží (cvičením) a hypokalorickou dietou. Studie prokázaly, že tento přístup vede nejen k nástupu spontánní ovulace a vyšší fertility rate, ale především k prevenci časných komplikací PCOS.
Klomifen-citrát (CC) je považován za lék 1. linie v léčbě anovulační sterility u žen s PCOS. Svým antiestrogenním účinkem blokuje zpětnovazebné působení estrogenů na hypotalamus, což vede k reaktivnímu vzestupu GnRH, následně gonadotropinů a estrogenů. Dle standardního protokolu je podáván od 2. či 3. dne menstruačního cyklu po dobu 5 dnů. Za nejúčinnější dávku k dosažení ovulace je považováno 100–150 mg CC/den, 75 % ovulací se objevuje při dávce 100 mg CC/den po 6 ovulačních cyklech.
Tato skupina léků patří k blokátorům syntézy estrogenů a byla povolena dle rozhodnutí amerického Úřadu pro kontrolu léků a potravin (FDA) k léčbě estrogen-senzitivního karcinomu prsu. Některé práce považují užití inhibitorů aromatázy, zejména letrozolu, za účinný lék v indukci ovulace u infertilních pacientek s PCOS, avšak dle dostupných metaanalýz je v současné době letrozol považován za off-label léčivo.
Je známo, že inzulin reguluje syntézu androgenů a SHBG a hyperinzulinemie přispívá k hyperandrogennímu stavu. Současně existuje předpoklad, že normalizace hladiny inzulinu vede k ovlivnění příznaků PCOS. Ke snížení inzulinorezistence je možné použít inzulinové senzitizátory (antidiabetika biguanidy a thiazolidindiony nebo doplněk stravy inositol).
U žen s PCOS však ve srovnání s CC nebyl nalezen žádný benefit podávání metforminu, i když u některých pacientek rezistentních na CC bylo popisováno obnovení ovulace. V současné době je metformin u žen s PCOS považován za off-label léčivo a dle platných doporučení nemá být použit jako lék 1. volby k terapii komplikací či k léčbě obézních žen s PCOS. Jeho užití může být zváženo u žen rezistentních na CC či u pacientek s PCOS po IVF, které mají vysoké riziko hyperstimulačního syndromu (OHSS). Metformin by však dle souhrnu údajů o přípravku neměl být podáván během těhotenství nebo v případě, že pacientka plánuje otěhotnět.
Gonadotropiny jsou považované za základ indukce ovulace u ovulační infertility. Mezi jejich zástupce patří rekombinační FSH (folikuly stimulující hormon), purifikovaný urinální FSH, lidský choriový gonadotropin nebo purifikovaný lidský menopauzální gonadotropin (hMG; směs FSH a LH). Dle guidelines je u žen s PCOS doporučována startovací dávka FSH 37,5–50 IU denně s následným pomalým navyšováním, které má zabránit excesivní ovariální stimulaci (low-dose, step-up protokol).
Laparoskopický ovariální drilling (LOD) je v současné době považován za bezpečnou, účinnou a cenově dostupnou alternativu k aplikaci gonadotropinů v rámci indukce ovulace u infertilních žen s PCOS. Výhodou LOD je snížení rizika hyperstimulačního ovariálního syndromu nebo četnosti vícečetných gravidit. Nicméně LOD by neměl být považován za terapii 1. volby při léčbě infertility u pacientek s PCOS, ale měl by být vyhrazen např. pro ženy s anovulací a rezistencí na CC nebo pro pacientky, u nichž je nutné provést diagnostickou laparoskopii.
K léčbě kožních projevů hyperandrogenismu, jako jsou akné (a někdy seborea) s hirsutismem, se používají perorální kombinovaná hormonální kontraceptiva, přednostně přípravky s progestiny s nízkou reziduální androgenní aktivitou nebo s antiandrogenním účinkem (jako je např. cyproteron-acetát).
Dlouhodobá rizika pro ženy s PCOS se liší dle fenotypu onemocnění. Udává se, že cca 75 % žen má tzv. klasický typ PCOS (dle kritérií NIH) a 25 % žen nonhyperandrogenní a ovulatorní typ PCOS. U klasického typu PCOS (hyperandrogenismus, anovulace, obezita s BMI > 30 kg/m2, acanthosis nigricans, pozitivní anamnéza gestačního diabetu či diabetu 2. typu) nebo u žen s PCOS ve věku nad 40 let je dle doporučení odborných společností vhodné provádět orální glukózový toleranční test 1× za 1–2 roky.
V rámci prevence obezity a rozvoje metabolického syndromu u žen s PCOS se doporučuje pravidelné hodnocení BMI a abdominální obezity dle objemu pasu (u evropských žen je tato hranice nejméně 80 cm). Při selhání konzervativní terapie obezity (změna životního stylu, dieta, cvičení) lze u žen s BMI > 35 kg/m2 zvážit bariatrické chirurgické výkony. Z hlediska farmakoterapie nebyl u obézních žen s PCOS prokázán pozitivní efekt metforminu na zvýšení úbytku hmotnosti ani na zlepšení inzulinové senzitivity a tím na prevenci rozvoje diabetu. Vzhledem k vyšším kardiovaskulárním rizikům u žen s PCOS by v rámci pravidelných kontrol měly být sledovány následující veličiny: krevní tlak, kompletní profil lipidového spektra (celkový, LDL-, HDL-, non-HDL-cholesterol, triglyceridy), BMI, hladina glykemie, nikotinismus. A měla by také být zhodnocena pozitivní rodinná anamnéza pro CVD či depresivní choroby.
Nejednotný názor panuje ohledně screeningových programů k detekci endometriálního karcinomu u žen s PCOS, neboť rutinní ultrazvuková měření šíře endometria či rutinní biopsie endometriální tkáně u asymptomatických žen s PCOS nepřinesly jednoznačné výsledky. Dle doporučení American Cancer Society Guidelines je indikováno vyšetření žen pro podezření na endometriální karcinom, je-li přítomno abnormální děložní krvácení či spotting, patologický USG obraz endometria či dlouhodobá amenorea s ohledem na věk ženy.
Závěrem je nutno zdůraznit, že PCOS fenotyp se u každé ženy může měnit s věkem a změny v ovariální funkci a metabolické regulaci modifikují projevy nemoci. Proto je nyní na PCOS nahlíženo nejen jako na chorobu fertilního věku, ale jako na celoživotní syndrom s možnými pozdními komplikacemi.
(moa)
Zdroje:
1. Palomba S., Santagni S., Falbo A., La Sala G. B. Complications and challenges associated with polycystic ovary syndrome: current perspectives. Int J Womens Health 2015; 7: 745–763; doi: 10.2147/IJWH.S70314.
2. Minerva por. tbl. obd. Souhrn údajů o přípravku. Datum revize: 19. 8. 2015. Dostupné na: http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?kod=0040391
