Botulinum toxin: Jaký je jeho význam při léčbě dolních cest močových?


BOTULINUM TOXIN: WHY USE IT IN THE LOWER URINARY TRACT

Botulinum neurotoxins are well known for their ability to potently and selectively disrupt and modulate neurotransmission. Only recently have urologists become interested in the potential use of botulinum neurotoxin (BoNT) in patients with detrusor overactivity and other urological disorders. We will review mechanisms by which BoNT modulates acetylcholine and other biochemical messengers at presynaptic nerve terminals in the detrusor smooth muscle and possibly the urothelium. We will also review what is known about potentially important non-cholinergic mechanisms modulating the function of detrusor smooth muscle and bladder afferent sensory processing.

BoNT has received regulatory approval for a number of conditions characterized by excessive and unwan­ted muscle contractility or tonus in striated muscle (e.g., cervical dystonia, blepharospasm, hemifacial spasm, and limb spasticity secondary to central nervous system injury) or overactive secretion (e.g. hyperhidrosis). More recently, researchers have discovered that BoNT is effective in conditions such as overactive bladder and esophageal spasm, suggesting that BoNT’s effects on neurotransmission in smooth muscle appear to be similar to those in striated muscle [55]. BoNT is currently undergoing regulatory evaluation for urological disorders in the United States and the European Union. However, as the uses of BoNT continue to expand, it is important to be familiar with the mechanism by which the toxin works and to investigate any differences that may exist when it is applied to different tissue types.

A step-wise mechanism of action for the botulinum toxins was first suggested by Simpson [56] and involves toxin binding to, and internalization within, the presynaptic membrane of cholinergic neurons, followed by translocation into the neuronal cytosol and then inhibition of acetylcholine (ACh) release. This review explores these processes with regard to BoNT, its structure and its effects on the function of the lower urinary tract.

KEY WORDS:
botulinum toxin, bladder, prostate, incontinence


Autoři: M. B. Chancellor;  D. Pacík
Působiště autorů: Department of Urology, William Beaumont Hospital, Royal Oak, MI, USA;  Urologická klinika FN Brno
Vyšlo v časopise: Urol List 2009; 7(2): 5-11

Souhrn

Neurotoxin botulin je dobře známý pro svou schopnost silně a selektivně narušovat a modulovat neurotransmisi. Teprve v nedávné době se urologové zaměřili na potenciální význam neurotoxinu botulinu (BoNT) u pacientů trpících hyperaktivitou detrusoru a jinými urologickými poruchami. V tomto článku se zabýváme mechanizmy, pomocí nichž BoNT moduluje acetylcholin a další biochemické mediátory v presynaptických nervových zakončeních hladké svaloviny detrusoru a eventuálně také urotelu. Dále prezentujeme dostupné informace o potenciálně důležitých non-cholinergních mechanizmech zodpovědných za modulaci funkce hladké svaloviny detrusoru a zpracování aferentních senzorických signálů z močového měchýře.

Aplikace BoNT byla schválena pro léčbu řady onemocnění, pro něž je typická nadměrná a nechtěná kontraktilita svaloviny nebo tonus příčně pruhované svaloviny (např. cervikální dystonie, blefarospasmus, hemifaciální spasmus a spasticita končetiny vyvolaná poraněním centrálního nervového systému) nebo nadměrná sekrece (např. hyperhydróza). V poslední době vědci prokázali, že aplikace BoNT přináší účinek také při léčbě onemocnění, jako jsou například hyperaktivní močový měchýř nebo spasmus jícnu, což nasvědčuje tomu, že vliv BoNT na neurotransmisi v hladké svalovině je srovnatelný s jeho účinky na neuro­transmisi v příčně pruhované svalovině [55].

BoNT je v současnosti testován při léčbě urologických onemocnění jak v USA, tak ve státech EU. Vzhledem k rozšiřujícím se indikacím BoNT je tedy nutné porozumět mechanizmům jeho účinku a pro­zkoumat potenciální rozdíly při aplikaci toxinu do různých typů tkáně.

Postupný mechanizmus účinku toxinu botulinu poprvé popsal Simpson [56]. Podle něj se toxin naváže na presynaptickou membránu cholinergního neuronu, následně je translokován do cytosolu, kde inhibuje uvolňování acetylcholinu (ACh). Cílem tohoto přehledu je prozkoumat tyto procesy při aplikaci BoNT, strukturu tohoto toxinu a jeho účinek na funkci dolních cest močových.

KLÍČOVÁ SLOVA:
botulinum toxin, močový měchýř, prostata, inkontinence

ÚČINEK BoNT NA PŘÍČNĚ PRUHOVANOU NEBO HLADKOU SVALOVINU MOČOVÝCH CEST

Žádný z klinicky dostupných neurotoxinů produkovaný clostridiemi nezpůsobuje zánik neuronů ani myocytů, ani nemá za následek alterace jiných buněčných komponent. Tyto neurotoxiny tedy nemají toxic­ký účinek na tkáň. Ve svalové tkáni účinkují spíše jako biochemické neuromodulátory – přechodně deaktivují choli­nergní transmisi na neuromuskulární junkci. Molekulární mechanizmy BoNT byly původně zkoumány převážně ve studiích týkajících se příčně pruhované svaloviny. Objev nových klinických indikací pro aplikaci BoNT však dal impulz ke vzniku řady studií zabývajících se biologickým účinkem BoNT na hladkou svalovinu [6,33,47].

V příčně pruhované svalovině BoNT interferuje se signálními drahami mezi alfa motorickými neurony a extrafusálními vlákny svaloviny a signálními drahami mezi gama motorickými neurony a intrafusálními vlákny svalových vřetének [24,52,43,27]. Během několika prvních týdnů po aplikaci vykazuje svalovina (do níž byl toxin aplikován) proměnlivý rozměr svalových vláken a intracelulární změny odpovídající denervaci (tj. centrální mitochondrie jsou rozptýleny směrem k peri­ferii) [13,62,31]. Tento účinek je však pouze přechodný a zdá se, že po odeznění paralýzy BoNT nezpůsobuje žádné trvalé změny vnitřní struktury svalových vláken. BoNT může způsobovat také makro­sko­pické změny svaloviny, jako je například zvratná hypertrofie v dystonických svalo­vých skupinách [12].

Fyziologické změny vyvolané aplikací BoNT zahrnují snížení klidového potenciálu membrány, fibrilačních potenciálů a pokles aktivity acetylcholinesterázy mimo nervově svalové spojení [67]. Z morfologického hlediska byly při aplikaci toxi­nu pozorovány známky kompenzační regenerace nervu a vzniku funkčních synapsí mimo svalové spojení [21,1,35,4]. Po restituci exocytózy  se regenerovaný nerv retrahuje a funkce ukončení motorického nervu se vrací k normálu [21,71].

ÚČINEK BONT NA SVALOVINU DETRUSORU

Navzdory některým patrným rozdílům na buněčné úrovni má aplikace BoNT stejný účinek na hladkou i příčně pruhovanou svalovinu. V případě aplikace BoNT do stěny močového měchýře dochází ke zvýšení jeho kapacity, snížení počtu příhod inkontinence a zmírnění symptomů urgence. Při aplikaci relativně velké dávky BoNT způsobí úplná neuromuskulární blokáda detrusoru narušení mikce a/nebo močovou retenci [55,15,49,59,57].

OD BUNĚČNÉ AKTIVITY KE KLINICKÉMU ÚČINKU

U normálního močového měchýře není hladká svalovina detrusoru vhodně elektricky propojená, a vyžaduje tedy hustou inervaci. Během plnicí fáze u normálního močového měchýře jsou parasympatické excitační neurony v klidovém stavu a detrusor poměrně klidný, což umožňuje jímání moči při nízkém tlaku. Mikce je vyvolána aktivací parasympatických nervů a uvolněním ACh, což má za následek stimulaci postjunkčních M3 receptorů a indukci kontrakcí detrusoru o velké amplitudě. ACh dále stimuluje prejunkční M1 muskarinní receptory na postganglio­nických parasympatických nervových za­kon­čeních, čímž usnadňuje vlastní vylučování a zesiluje excitační signál do detrusoru [61]. Hyperaktivní močový měchýř mezitím vykazuje řadu histologic­kých a neurologických alterací, které narušují tyto procesy a přispívají k symptomatologii onemocnění [16].

V hyperaktivním močovém měchýři dochází ke zvýšenému párování vláken hladké svaloviny, což má za následek vyšší excitabilitu v odpovědi na eferentní stimul nízké intenzity [16]. V experimentální studii bylo prokázáno, že při implantaci proužků močového měchýře ze živočichů s poraněnou míchou dochází ke zvýšení regulace presynaptických facilitačních mechanizmů na muskarinních receptorech v cholinergních nervových zakon­čeních [60]. To dále přispívá ke zvýšení kontraktility v odpovědi na stimulaci o nízké intenzitě a nasvědčuje tomu, že takto zvýšená synaptická aktivita zvyšuje náchylnost neuronů hladké svaloviny detrusoru na vazbu a BoNT internalizaci.

Nejnovější studie prokazují, že aplikace BoNT do hyperaktivního lidského močového měchýře způsobuje celkovou inhibici vezikulárního uvolňování excitač­ních neurotransmiterů a axonální exprese dalších proteinů komplexu SNARE v uro­telu a suburotelu [5].

MECHANIZMUS ÚČINKU

Eferentní účinek

Smith et al prokázali, že při aplikaci BoNT do normálního měchýře krysy dochází k poklesu uvolňování značeného acetylcholinu, což nasvědčuje tomu, že BoNT může způsobovat snížení aktivity močo­vého měchýře vyvolané cholinergickým nervovým systémem [57] (schéma 1).

Schéma 1. Uvolňování C-Cholinu z proužků močového měchýře krysího modelu 5 dní po aplikaci fyzikálního
roztoku (placebo) nebo 50 jednotek BoNT-A. Každá z hodnot představuje ± SEM ze 3–4 experimentů.
Povšimněme si signifikantního poklesu uvolňování acetylcholinu u krys, jimž byl BoNT-A aplikován při vyšší frekvenci (20 Hz), p < 0,05.
Schéma 1. Uvolňování C-Cholinu z proužků močového měchýře krysího modelu 5 dní po aplikaci fyzikálního roztoku (placebo) nebo 50 jednotek BoNT-A. Každá z hodnot představuje ± SEM ze 3–4 experimentů. Povšimněme si signifikantního poklesu uvolňování acetylcholinu u krys, jimž byl BoNT-A aplikován při vyšší frekvenci (20 Hz), p < 0,05.

Ačkoliv je známo, že BoNT vykazuje známky cholinergní specificity, vylučování dalších transmiterů může být inhibováno, zejména při aplikaci vhodné koncentrace [40,38,45,34]. Kupříkladu údaje o kontrakcích nasvědčují tomu, že aplikace BoNT může vedle uvolňování ACh z izolované tkáně močového měchýře narušovat uvolňování ATP [58] (schéma 2).

Schéma 2. Relativní cholinergní přispění při kontrakci proužků u neléčených preparátů (n = 4), preparátů BoNT-A (n = 5) a BoNT-D (n = 5). Po aplikaci atropinu (1μM) nebyl zaznamenán žádný signifikantní
procentuální rozdíl v rozsahu kontrahované oblasti mezi léčenými a neléčenými pacienty. Výsledky
nasvědčují tomu, že aplikace BoNT-A a BoNT-D narušuje uvolňování purinergních a cholinergních
transmiterů z nervových zakončení v močovém měchýři.
Schéma 2. Relativní cholinergní přispění při kontrakci proužků u neléčených preparátů (n = 4), preparátů BoNT-A (n = 5) a BoNT-D (n = 5). Po aplikaci atropinu (1μM) nebyl zaznamenán žádný signifikantní procentuální rozdíl v rozsahu kontrahované oblasti mezi léčenými a neléčenými pacienty. Výsledky nasvědčují tomu, že aplikace BoNT-A a BoNT-D narušuje uvolňování purinergních a cholinergních transmiterů z nervových zakončení v močovém měchýři.

Nejnovější výzkumy prokazují alte­race exprese receptoru P2X a zvýšené od­po-vědi u pacientů s idiopatickou nestabi-litou detrusoru. O’Reilly et al zjistili, že přibližně 50 % nervově mediovaných kontrakcí v tkáni močového měchýře získané od pacientů s idiopatickou hyperaktivitou detrusoru je purinergního původu [46].

Aferentní účinek

Účinek BoNT na hyperaktivní detrusor může spočívat nejenom v jeho inhibičním působení na svalovinu detrusoru, ale určité působení této látky lze vysvětlit také ovlivněním aferentního (senzorického) vedení.

V urotelu je přítomna dvakrát vyšší populace muskarinních receptorů než v hladké svalovině detrusoru. Experimenty s ganglionektomií dorsálního kořene de­monstrující rezistenci nervů uvolňujících acetylcholinesterázu v blízkosti urotelu nasvědčují tomu, že parasympatické nervy inervují část urotelu [32,72]. Bylo pro­ká­záno, že vedle cholinergní inervace lidský urotel uvolňuje v klidovém stavu neurotransmiter acetylcholin (ACh) [3]. ACh uvolněný z urotelu a působící na populaci blízkých muskarinních receptorů (tj. v urotelu nebo aferentních nervech) nebo ACh pocházející z neuronů, který se váže na muskarinní receptor urotelu nebo afe­rentních nervů, mohou mít signifi-kantní dopad na senzorický signál z měchýře do CNS a mohou být ovlivněny aplikací BoNT.

Nejnovější klinické důkazy navíc nasvědčují tomu, že BoNT může vykazovat senzorický inhibiční účinek nezávisle na jeho vlivu na uvolňování ACh. Na modelu močového měchýře krysy s míšní lézí byl testován in vitro model uvolňování ATP sti­mulovaného mechanoreceptory urotelu za účelem prokázat, zda aplikace BoNT inhibuje uvolňování ATP v urotelu (měřítko senzorické nervové aktivity) [37]. Výsledky prokázaly, že hypoosmotická stimulace urotelu močového měchýře vyvolala signifikantní uvolnění ATP, které bylo významně inhibováno BoNT-A (např. 53 %, schéma 3), což by nasvědčovalo tomu, že narušení uvolňování ATP z urotelu může představovat jeden z mechanizmů, pomo­cí něhož BoNT snižuje hyperaktivitu detrusoru. Dále bylo prokázáno, že BoNT inhibuje uvolňování neuropeptidů, jako je napří­klad CGRP (peptid odvozený z genu pro kalcitonin), který se zřejmě podílí na poruchách souvisejících s hyperaktivitou močového měchýře, jako je například senzorická urgence nebo chronický zánět močového měchýře (tj. intersticiální cystitida) [50,17].

Schéma 3. Sloupcový graf zobrazuje hypoosmoticky vyvolané uvolnění ATP z urotelu u pacientů s neléčenou SCI a pacientů léčených pomocí intravezikální aplikace BTX (20 U/ml).
Schéma 3. Sloupcový graf zobrazuje hypoosmoticky vyvolané uvolnění ATP z urotelu u pacientů s neléčenou SCI a pacientů léčených pomocí intravezikální aplikace BTX (20 U/ml).

Účinek na ACh a uvolňování ATP

Na zvířecím modelu močového měchýře bylo prokázáno, že aplikace BoNT inhibuje uvolňování ACh v reakci na stimulaci o vysoké intenzitě, nikoliv však na stimula­ci o nízké intenzitě [57] (schéma 1), což nasvědčuje tomu, že BoNT může účinkovat na muskarinním facilitačním mechanizmu regulovaném protein kinázou C.

Neurotransmiter ATP se také podílí na tvorbě nestabilních kontrakcí u pacientů s hyperaktivním idiopatickým detrusorem (IDO) [10,46]. Na modelu proužků močo­vé­ho měchýře morčete [40] a krysy [58] bylo prokázáno, že aplikace BoNT způsobuje inhibici uvolňování ACh a ATP, což by opodstatňovalo jeho potenciální indikaci při léčbě IDO (schéma 2).

Zatímco uvolňování ATP z eferentních cholinergních a adrenergních nervových zakončení bylo prokázáno v řadě studií [63,68,69], uvolňování ATP z buněk urotelu močového měchýře bylo potvrzeno teprve v nedávné době [22,11,23,65].

Urotel močového měchýře se může významně podílet na senzorickém transdukčním mechanizmu ovlivňujícím mikci, zejména u pacientů se zvýšeným senzorickým nervovým přenosem vyvolaným chronickým zánětem a poraněním míchy (SCI) [37]. Buňky urotelu mohou uvolňovat ATP [11,65], zvýšené uvolňování ATP z urotelu může u pacientů s SCI močovým měchýřem aktivovat receptory P2X3 v epiteliální a subepiteliální vrstvě a tím zvýšit aktivitu aferentních nervů, která je zodpovědná za zvýšení frekvence kontrakcí močového měchýře (které byly prokázány na lidském i zvířecím modelu SCI).

V nedávné době bylo prokázáno, že BoNT způsobuje inhibici uvolňování ATP z urotelu, ale nikoliv ze serózní strany močového měchýře, což by nasvědčovalo tomu, že aplikace BoNT inhibuje uvolňo­vání transmiteru nejenom ze zakončení eferentních nervů, ale také ze zakončení senzorických nervů a/nebo urotelu [37] (schéma 3). Fakt, že aplikace BoNT vý­znamně narušuje uvolňování ATP po SCI, poskytuje přijatelné vysvětlení pro jeho klinickou účinnost při léčbě neurogenní dysfunkce močového měchýře.

Účinek na P2X3 a na kapsaicin senzitivní TRPV1 senzorické receptory

Extracelulární ATP se podílí na celé řadě senzorických procesů – od odpovědi na bolest až po regulaci orgánové motility. K expresi ATP receptoru P2X3 dochází téměř výhradně v senzorických neuro­nech. Existuje velké množství důkazů, které prokazují, že tento receptor hraje specifickou roli při nocicepci. Kupříkladu aktivace P2X3 prostřednictvím ATP má mnohem výraznější nociceptivní účinek u zánětlivé tkáně než u normální tkáně [25,48].

„Transient Receptor Potential channel“, receptor ze skupiny vaniloidů – TRPV1 (původně popisovaný jako receptor kapsaicinu související s přírodními iritans zvanými vaniloidy), pravděpodobně účin­ku­je jako integrátor škodlivých stimulů (jako jsou například kyseliny, horko, polutanty s negativním elektrickým nábojema endogenní substance vyvolávající zánět) [20]. TRPV1 hraje významnou roli při percepci periferní bolesti vyvolané tepelným nebo zánětlivým impulsem [44].

Nejnovější důkazy prokazují, že BoNT blokuje membránovou translokaci TRPV1 vyvolanou protein kinázou C, což by svědčilo o tom, že aktivity závislé na membránovém transportu na povrchu neuronu mohou přispívat ke vzniku a udržení termální zánětlivé hyperalgezie v periferních nociceptivních zakončeních [44].

Účinná léčba hyperaktivního močové­ho měchýře pomocí BoNT souvisí se signifikantním poklesem TRPV1 a/nebo P2X3 v suburoteliálních nervových vlák­nech [5]. Tyto změny lze připisovat buď přímému působení BoNT na aferentní inervaci močového měchýře a/nebo sekun­dárnímu účinku BoNT na eferentní inervaci detrusoru.

Klinický účinek na uvolňování CGRP a substance P

Senzorické axony v močovém měchýři obsahují jak CGRP, tak substanci P. Tyto neuropeptidy, které jsou uvolňovány z nociceptivních senzorických zakončení jako  reakce na škodlivé stimuly, účinkují jako mediátory zánětlivé odpovědi [9]. Substance P vyvolává prostřednictvím působení na mastocyty degranulaci, což má za následek uvolňování histaminu a cytokinů, které přímo senzitizují nebo excitují nociceptory. Substance P i CGRP navíc způsobují vznik otoku (substance P prostřednictvím extravazace plazmy, CGRP prostřednictvím dilatace periferních cév), což má za následek uvolnění bradykininu. Tyto pochody můžou vést k další aktivaci primárních aferentních vláken [9]. Spolu s bradykininem a prostglandiny způsobují substance P a CGRP migraci leukocytů na místo poranění a vznik krevní sraženiny [8,73].

Na několika preklinických modelech bylo prokázáno, že aplikace BoNT blokuje uvolňování CGRP, SP a glutamátu z afe­rentních nervových zakončení [8,17]. Účinek BoNT na senzorické dráhy potvrzují také výsledky preklinických modelů testujících bolest v močovém měchýři. Prokázaly, že intravezikální aplikace BoNT vede k signifikantnímu snížení bolestivé reakce a inhibici uvolňování CGRP z afe­rentních nervových zakončení, což by na­svěd­čovalo tomu, že BoNT může mít indikaci i při léčbě poruch, jako jsou například intersticiální cystitida a senzorická urgence [17,50].

Inhibice uvolnění nervových růstových faktorů a transport receptoru

Jak u lidí, tak u živočichů močový měchýř zvyšuje produkci NGF (nervový růstový faktor) v reakci na onemocnění, jako jsou SCI, denervace, zánět, distenze nebo hypertrofie [64]. NGF je signální protein, který reaguje spolu s autokrinními, parakrinními a endokrinními drahami. NGF vzniká v hladké svalovině močových cest a urote­lu močového měchýře. Bylo prokázáno, že zvýšená hladina NGF představuje spouš­těcí moment pro vznik hyperaktivity močového měchýře, jako je tomu u mužů s benigní prostatickou hyperplazií, pacientek s intersticiální cystitidou a pacientů s IDO.

Intravezikální injekce BoNT snižuje u pacientů s neurogenní hyperaktivitou detrusoru obsah NGF ve tkáni močového měchýře, není však jasné, zda je snížený obsah NGF v močovém měchýři dů-sledkem jeho snížené tvorby, snížené absorp­ce nebo kombinací obou [64]. Následkem tohoto účinku BoNT je pokles hyperexci­tability aferentních C-vláken, a tedy snížení neurogenní hyperaktivity detrusoru [28].

Senzorický účinek BoNT: údaje z jiných (ne-urologických) disciplín

Neurologové již dávno prokázali, že intramuskulární injekce BoNT způsobuje úlevu bolesti. Účinek se projeví již před uvolně­ním svaloviny, úleva bolesti často přetrvá i po zmírnění spasmu, z čehož lze usuzovat, že aplikace BoNT vyvolává přímý analgetický účinek [51,26,66]. U pacientů trpících cervikální dystonií úleva bolesti často převyšuje motorický benefit, úleva bolesti vyvolaná aplikací BoNT tedy nemůže být zapříčiněna pouze jeho účinkem na kontrakci svaloviny [14,70].

Alterace aferentní aktivity mohou ovlivňovat bolest jak prostřednictvím přímého senzorického účinku, tak pro­střed­nictvím centrální reorganizace, k níž dochází následkem prodloužení redukce zpětné vazby svalových vřetének do CNS, tj. redukce aferentního signálu Ia z vláken svalového vřeténka do míchy v důsledku inhibice uvolňování ACh z g-motorických neuronů [26].

Histologické projevy injekce BoNT-A

Pouze jediná studie se zaměřila na stu­dium ultrastrukturálních změn v tkáni lidského detrusoru, k nimž dochází po aplikaci BoNT. Haferkampf et al [30] pomocí biopsie odebrali celkem 30 vzorků u 24 pacientů, u nichž byl diagnostikován neurogenní hyperaktivní močový měchýř. První biopsie byla provedena tři měsíce před aplikací BoNT, druhá po injekci neurotoxinu a třetí během fáze, kdy se začal účinek toxinu postupně vytrácet. Při srovnání vzorků odebraných před a po aplikaci BoNT autoři nezaznamenali žádné signifikantní změny ve svazcích svalových vláken, intercelulárním obsahu kolagenu ani degeneraci svalových buněk, ačkoliv tyto výsledky nemohou být extrapolovány potenciálnímu strukturálnímu účinku opa­ko­vané aplikace toxinu. Regenerace axonů v hladké svalovině detrusoru byla ve srovnání s příčně pruhovanou sva-lovinou omezená. Je nutné provedení dalších studií, které nám umožní prokázat, zda delší aplikace toxinu vyvolává podobnou odpověď. Výsledky imunohistochemické studie prokázaly, že u pacientů, u nichž byla léčba úspěšná, nedošlo k signifikantní regeneraci axonů suburotelu [7].

Pouze jediná studie retrospektivně hodnotí histopatologické změny v excido­vaných vzorcích neurogenních hyperaktivních močových měchýřů, které by mohly být vyvolány aplikací BoNT do detrusoru. Vzorky odebrané přes celou stěnu močového měchýře (u pacientů, kteří podstoupili aplikaci jedné nebo více injekcí BoNT) prokázaly signifikantně nižší výskyt fibrózy ve srovnání s neléčenými pacienty. S ohledem na výskyt zánětu a otoku nebyl mezi pacienty, kteří podstoupili aplikaci toxinu, a neléčenými pacienty zaznamenán žádný rozdíl. Stupeň závažnosti zánětu a otoku byl u obou skupin pacientů srovnatelný. Pacientům bylo aplikováno prů­měrně 1,5 ± 0,8 injekcí, průměrná doba mezi poslední injekcí a operací činila 6,8 ± 2,8 měsíců [19].

Vzhledem k tomu, že účinek BoNT je po čase zvratný a pravděpodobně nezpůsobuje žádné trvalé patologické změny, má jeho klinické užití při léčbě urologic­kých dysfunkcí teoreticky dlouhodobou perspektivu.

Dále bylo prokázáno, že pravidelná blokáda aktivity příčně pruhované svalo­viny vyvolaná aplikací BoNT (v intervalu 12 let) je klinicky účinná a bezpečná [41]. Vzhledem k tomu, že autoři této studie neodebírali vzorek biopsie, nelze posoudit dlouhodobou účinnost na buněčné úrovni.

Ačkoliv je většina dlouhodobých výsledků pozitivních, je nutné shromáždit více údajů týkajících se působení toxinu jak na hladkou, tak na příčně pruhovanou svalovinu. Coletti Moja et al ve své případové studii popsali akutní neuromuskulární selhání u pacienta, který podstoupil dvouletou aplikaci BoNT (aplikace Dysportu® 800–1000 U každé tři měsíce při léčbě spasticity končetin) [18]. Biopsie prokázala subakutní denervaci a zánět deltového svalu s nespecifickými difuzními abnormalitami skupiny II aferentních vláken v oblasti distálně od aplikace medikamentu – klinické znaky připomínají myastenický syndrom.

Podobné výsledky prokazují, že o dlou­hodobém působení BoNT stále mnoho nevíme.

Opakovaná aplikace BoNT-A

Grosse et al hodnotili účinnost opakované aplikace BoNT-A [29]. Celkem 49 pacientům trpícím refrakterní hyperaktivitou detrusoru bylo aplikováno 2–5 injekcí BoNT-A. Po první i druhé dávce autoři pozorovali signifikantní a srovnatelné snížení hyperaktivity detrusoru a snížení dávky anticholinergik spolu s významným zvýšením kapacity močového měchýře a kompliance. Průměrný interval mezi injekcemi byl 11 měsíců. Zvýšení počtu pacientů podstupujících opakovanou aplikaci BoNT-A do dolních cest močových umožní urologům lépe porozumět riziku tvorby protilátek a vymizení klinické odpovědi. Také u populace dětských pacientů byla prokázána (podobně jako u populace dospělých pacientů) příznivá odpověď na opakovanou aplikaci toxinu [2,54].

Nepříznivé lokální vedlejší účinky

Většina pacientů by nepřistoupila k apli­kaci BoNT-A v případě, že by tato léčba byla spojena se signifikantním rizikem dlouhodobé katetrizace. Popat et al však překvapivě popsali 69% míru de novo self-katetrizace u pacientů s neurogenním močovým měchýřem (při aplikaci 300 U BoNT-A) a 19% míru u pacientů s idiopa­tickým měchýřem (při aplikaci 200 U BoNT-A ) [49]. Kessler et al [36] navíc po­psali 45% míru de novo self-katetrizace u pacientů s idiopatickým a neurogenním hyperaktivním močovým měchýřem po aplikaci 300 U BoNT-A. Vysokou míru self-katetrizace uváděnou v některých studiích lze přičítat rozdílné definici klinicky relevantního postmikčního rezidua (PVR, např. > 100 ml ve studii Popata et al [49] vs. >150 ml ve studii Kesslera et al [36]). Další dvě studie však uvádějí nízké PVR: 15 ml po aplikaci 300 U BoNT-A [53] a 42 ml po aplikaci 100–300 U BoNT-A [59]. Přestože většina doposud publikovaných studií prokázala účinnost aplikace BoNT-A, je nutné dále posoudit efekt velikosti dávky BoNT-A a způsob aplikace (tj. velikost dávky toxinu a procento rozředění, místo a hloubku injekce) na vznik vedlejších účinků.

ZÁVĚR

Aplikace BoNT-A je účinná při léčbě celé řady poruch, na nichž se podílí patologická neuromuskulární aktivita. V oblasti půso­bení BoNT na molekulární úrovni byla učiněna řada pokroků, řada otázek však zůstává nezodpovězena. V dalších studiích je nutné objasnit proteinové receptory, na které se BoNT váže, rozšířit naše znalosti v oblasti translokace lehkých řetězců v motoneuronu, objasnit proces interakce LCH s SNAP-25 a prozkoumat dlouhodobý účinek toxinu na buňky hladké svaloviny. Ačkoliv existují spekulace o tom, že nakonec dojde k difuzi a/nebo proteolýze LCH toxinu, mechanizmus zodpovědný za trvalost působení, stejně jako za jeho vymizení je třeba teprve prokázat.

Častá urologické onemocnění, jako je například hyperaktivita detrusoru, jsou obvyk­le charakterizována mimovolními kontrakcemi svaloviny detrusoru. BoNT se váže na nervová zakončení ve svalovině, způsobuje blokádu uvolňování ACh a prav­dě­podobně také dalších neurotrans-mi­terů a moduluje tak svalové kontrakce a snižuje senzitizaci senzorických nervových zakončení (schéma 4). Selektivní injekce umožňuje specifickou paralýzu svaloviny detrusoru, okolní tkáň a distální svalovina zůstává intaktní. Aplikace BoNT nejenom­že způsobuje úlevu svalové spasticity, ale vzhledem ke svým anti-nociceptivním vlast­nostem a působení na senzorické zpět­novazebné smyčky může navíc umož­nit podstatnou úlevu hyperalgezie spojené s řadou poruch dolních cest močových.

Schéma 4. Potenciální místo BTX modulace v senzorických drahách v močovém měchýři. Prostřednictvím poklesu lokálních zásob transmiterů, růstových faktorů a senzorických receptorů může BTX inhibovat aferentní nervovou aktivitu, zejména v případě zvýšené excitability (např. hyperaktivita detrusoru).
Schéma 4. Potenciální místo BTX modulace v senzorických drahách v močovém měchýři. Prostřednictvím poklesu lokálních zásob transmiterů, růstových faktorů a senzorických receptorů může BTX inhibovat aferentní nervovou aktivitu, zejména v případě zvýšené excitability (např. hyperaktivita detrusoru).

Michael B. Chancellor, M.D.1
prof. MUDr. Dalibor Pacík, CSc.2

1Department of Urology, William Beaumont Hospital, Royal Oak, MI, USA
michael.chancellor@beaumont.edu

2 Urologická klinika FN Brno
Jihlavská 20, 625 00 Brno
dpacik@fnbrno.cz


Zdroje

1. Alderson K, Holds JB, Anderson RL. Botulinum-induced alteration of nerve-muscle interactions in the human orbicularis oculi following treatment for blepharospasm. Neurology 1991; 41(11): 1800–1805.

2. Altaweel W, Jednack R, Bilodeau C et al. Repeated intradetrusor botulinum toxin type A in children with neurogenic bladder due to myelomeningocele. J Urol 2006; 175(3 Pt 1): 1102–1105.

3. Andersson KE, Yoshida M. Antimuscarinics and the overactive detrusor – which is the main mechanism of action. Eur Urol 2003; 43(1): 1–5.

4. Angaut-Petit D, Molgo J, Comella JX et al. Terminal sprouting in mouse neuromuscular junctions poisoned with botulinum type A toxin: morphological and electrophysiological features. Neuroscience 1990; 37(3): 799–808.

5. Apostolidis A, Dasgupta P, Fowler CJ. Proposed mechanism for the efficacy of injected botulinum toxin in the treatment of human detrusor overactivity. Eur Urol 2006; 49(4): 644–650.

6. Atiemo H, Wynes J, Chuo J et al. Effect of botulinum toxin on detrusor overactivity induced by intravesical adenosine triphosphate and capsaicin in a rat model. Urology 2005; 65(3): 622–626.

7. Apostolidis A, Popat R, Yiangou Y et al. Decreased sensory receptors P2X3 and TRPV1 in suburothelial nerve fibers following intradetrusor injections of botulinum toxin for human detrusor overactivity. J Urol 2005; 174(3): 977-982; discussion 982–983.

8. Aoki KR. Review of a proposed mechanism for the antinociceptive action of botulinum toxin type A. Neurotoxicology 2005; 26(5): 785–793.

9. Basbaum AI, Jessell TM. The perception of pain. In: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (eds). Principles of Neural Science. 4. ed. New York: McGraw Hill 2000: 472–491.

10. Bayliss M, Wu C, Newgreen D et al. A quantitative study of atropine-resistant contractile responses in human detrusor smooth muscle, from stable, unstable and obstructed bladders. J Urol 1999; 162(5): 1833–1839.

11. Birder LA, Nakamura Y, Kiss S et al. Altered urinary bladder function in mice lacking the vanilloid receptor TRPV1. Nat Neurosci 2002; 5(9): 856–860.

12. Borodic GE, Mills L, Joseph M. Botulinum A toxin for the treatment of adult-onset spasmodic torticollis. Plast Reconstr Surg 1991; 87(2): 285–289.

13. Borodic GE, Ferrante R. Effects of repeated botulinum toxin injections on orbicularis oculi muscle. J Clin Neuroophthalmol 1992; 12(2): 121–127.

14. Brin MF, Fahn S, Moskowitz C et al. Localized injections of botulinum toxin for the treatment of focal dystonia and hemifacial spasm. Adv Neurol 1988; 50: 599–608.

15. Chancellor MB, O'Leary M, Erickson J et al. Successful use of bladder botulinum toxin injection to treat refractory overactive bladder [abstract DP50]. 98th Annual Meeting of the American Urological Association 2003, Chicago, IL, USA.

16. Chu FM, Dmochowski R. Pathophysiology of overactive bladder. Am J Med 2006; 119(3 Suppl 1): 3–8.

17. Chuang YC, Yoshimura N, Huang CC et al. Intravesical botulinum toxin a administration produces analgesia against acetic acid induced bladder pain responses in rats. J Urol 2004; 172(4 Pt 1): 1529–1532.

18. Coletti Moja M, Dimanico U, Mongini T et al. Acute neuromuscular failure related to long-term botulinum toxin therapy. Eur Neurol 2004; 51(3): 181–183.

19. Comperat E, Reitz A, Delcourt A et al. Histologic features in the urinary bladder wall affected from neurogenic overactivity – a comparison of inflammation, oedema and fibrosis with and without injection of bo­tu­linum toxin type A. Eur Urol 2006; 50(5): 1058–1064.

20. Cortright DN, Szallasi A. Biochemical pharmacology of the vanilloid receptor TRPV1. Eur J Biochem 2004; 271(10): 1814–1819.

21. De Paiva A, Meunier FA, Molgo J et al. Functional repair of motor endplates after botulinum neurotoxin type A poisoning: biphasic switch of synaptic activity between nerve sprouts and their parent terminals. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96(6): 3200–3205.

22. Ferguson DR, Kennedy I, Burton TJ. ATP is released from rabbit urinary bladder epithelial cells by hydrostatic pressure changes – a possible sensory mechanism? J Physiol 1997; 505 (Pt 2): 503–511.

23. Ferguson DR. Urothelial function. BJU Int 1999; 84(3): 235–242.

24. Filippi GM, Errico P, Santarelli R et al. Botulinum A toxin effects on rat jaw muscle spindles. Acta Otolaryngol 1993; 113(3): 400–404.

25. Ford AP, Gever JR, Nunn PA et al. Purinoceptors as therapeutic targets for lower urinary tract dysfunction. Br J Pharmacol 2006; 147(Suppl 2): 132–143.

26. Foster KA. The analgesic potential of clostridial neurotoxin derivatives. Expert Opin Investig Drugs 2004; 13(11): 1437–1443.

27. Giannantoni A, Nardicchi V, Di Stasi SM et al. Botulinum A toxin intravesical injections reduce nerve growth factor bladder tissue content in patients affected by neurogenic detrusor overactivity [abstract 221]. International Continence Society 2005, Mon­treal, Canada.

28. Giannantoni A, Di Stasi SM, Nardicchi V et al. Botulinum-A toxin injections into the detrusor muscle decrease nerve growth factor bladder tissue levels in patients with neurogenic detrusor overactivity. J Urol 2006; 175(6): 2341–2344.

29. Grosse J, Kramer G, Stohrer M. Success of repeat detrusor injections of botulinum a toxin in patients with severe neurogenic detrusor overactivity and incontinence. Eur Urol 2005; 47(5): 653–659.

30. Haferkamp A, Schurch B, Reitz A et al. Lack of ultrastructural detrusor changes following endoscopic injection of botulinum toxin type a in overactive neurogenic bladder. Eur Urol 2004; 46(6): 784–791.

31. Harris CP, Alderson K, Nebeker J et al. Histologic features of human orbicularis oculi treated with botulinum A toxin. Arch Ophthalmol 1991; 109(3): 393– 395.

32. Hawthorn MH, Chapple CR, Cock M et al. Urothelium-derived inhibitory factor(s) influence detrusor muscle contractility in vitro. Br J Pharmacol 2000; 129: 416–419.

33. Holman ME, Spitzer NC. Action of botulinum toxin on transmission from sympathetic nerves to the vas deferens. Br J Pharmacol 1973; 47(2): 431–433.

34. Ishikawa H, Mitsui Y, Yoshitomi T et al. Presynaptic effects of botulinum toxin type A on the neuronally evoked response of albino and pigmented rabbit iris sphincter and dilator muscles. Nippon Ganka Gakkai Zasshi 2001; 105(4): 218.

35. Juzans P, Comella JX, Molgo J et al. Nerve terminal sprouting in botulinum type-A treated mouse levator auris longus muscle. Neuromuscul Disord 1996; 6(3): 177–185.

36. Kessler TM, Danuser H, Schumacher M et al. Botulinum A toxin injections into the detrusor: an effective treatment in idiopathic and neurogenic detrusor overactivity? Neurourol Urodyn 2005; 24(3): 231–236.

37. Khera M, Somogyi GT, Kiss S et al. Botulinum toxin A inhibits ATP release from bladder urothelium after chronic spinal cord injury. Neurochem Int 2004; 45(7): 987–993.

38. Kim HJ, Seo K, Yum KW et al. Effects of botulinum toxin type A on the superior cervical ganglia in rabbits. Auton Neurosci 2002; 102(1-2): 8.

39. Kuo HC. Clinical effects of suburothelial injection of botulinum A toxin on patients with nonneurogenic detrusor overactivity refractory to anticholinergics. Urology 2005; 66(1): 94–98.

40. MacKenzie I, Burnstock G, Dolly JO. The effects of purified botulinum neurotoxin type A on cholinergic, adrenergic and non-adrenergic, atropine-resistant autonomic neuromuscular transmission. Neuro­scien­ce 1982; 7(4): 997–1006.

41. Mejia NI, Vuong KD, Jankovic J. Long-term botulinum toxin efficacy, safety, and immunogenicity. Mov Disord 2005; 20(5): 592–597.

42. Meunier FA, Schiavo G, Molgo J. Botulinum neurotoxins: from paralysis to recovery of functional neuromuscular transmission. J Physiol Paris 2002; 96(1-2): 105–113.

43. Modugno N, Priori A, Berardelli A et al. Botulinum toxin restores presynaptic inhibition of group Ia affe­rents in patients with essential tremor. Muscle Nerve 1998; 21(12):1701–1705.

44. Morenilla-Palao C, Planells-Cases R, Garcia-Sanz N et al. Regulated exocytosis contributes to protein kinase C potentiation of vanilloid receptor activity. J Biol Chem 2004; 279(24): 25665–25672.

45. Morris JL, Jobling P, Gibbins IL. Differential inhibition by botulinum neurotoxin A of cotransmitters released from autonomic vasodilator neurons. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001; 281(5): H2124.

46. O'Reilly BA, Kosaka AH, Knight GF et al. P2X receptors and their role in female idiopathic detrusor instability. J Urol 2002; 167(1): 157–164.

47. Pasricha PJ, Ravich WJ, Kalloo AN. Effects of intrasphincteric botulinum toxin on the lower esophageal sphincter in piglets. Gastroenterology 1993; 105(4): 1045–1049.

48. Paukert M, Osteroth R, Geisler HS et al. Inflam­matory mediators potentiate ATP-gated channels through the P2X(3) subunit. J Biol Chem 2001; 276(24): 21077–21082.

49. Popat R, Apostolidis A, Kalsi V et al. A comparison between the response of patients with idiopathic detrusor overactivity and neurogenic detrusor overactivity to the first intradetrusor injection of botulinum-A toxin. J Urol 2005; 174(3): 984–989.

50. Rapp DE, Turk KW, Bales GT et al. Botulinum toxin type a inhibits calcitonin gene-related peptide release from isolated rat bladder. J Urol 2006; 175(3 Pt 1): 1138–1142.

51. Relja M, Telarovic S. Botulinum toxin type-A and pain responsiveness in cervical dystonia: A dose response study. Movement Disorders 2005; 20: S10.

52. Rosales RL, Arimura K, Takenaga S et al. Extrafusal and intrafusal muscle effects in experimental botulinum toxin-A injection. Muscle Nerve 1996; 19(4): 488–496.

53. Schulte-Baukloh H, Weiss C, Stolze T et al. Botulinum-A toxin for treatment of overactive bladder without detrusor overactivity: urodynamic outcome and patient satisfaction. Urology 2005; 66(1): 82–87.

54. Schulte-Baukloh H, Knispel HH, Stolze T et al. Repeated botulinum-A toxin injections in treatment of children with neurogenic detrusor overactivity. Urology 2005; 66(4): 865-870; discussion 870.

55. Schurch B, de Seze M, Denys P et al. Botulinum toxin type a is a safe and effective treatment for neurogenic urinary incontinence: results of a single treatment, randomized, placebo controlled 6-month study. J Urol 2005; 174(1): 196–200.

56. Simpson LL. The action of botulinal toxin. Rev Infect Dis 1979; 1(4): 656–662.

57. Smith CP, Franks ME, McNeil BK et al. Effect of botulinum toxin A on the autonomic nervous system of the rat lower urinary tract. J Urol 2003a; 169(5): 1896.

58. Smith CP, Boone TB, de Groat WC et al. Effect of stimulation intensity and botulinum toxin isoform on rat bladder strip contractions. Brain Res Bull 2003b; 61: 165.

59. Smith CP, Nishiguchi J, O'Leary M et al. Single-institution experience in 110 patients with botulinum toxin A injection into bladder or urethra. Urology 2005; 65(1): 37–41.

60. Somogyi GT, Zernova GV, Yoshiyama M et al. Frequency dependence of muscarinic facilitation of transmitter release in urinary bladder strips from neurally intact or chronic spinal cord transected rats. Br J Pharmacol 1998; 125(2): 241–246.

61. Somogyi GT, Tanowitz M, Zernova G et al. M1 muscarinic receptor-induced facilitation of ACh and noradrenaline release in the rat bladder is mediated by pro­tein kinase C. J Physiol 1996; 496(Pt 1): 245–254.

62. Spencer RF, McNeer KW. Botulinum toxin paralysis of adult monkey extraocular muscle. Structural alterations in orbital, singly innervated muscle fibers. Arch Ophthalmol 1987; 105(12): 1703–1711.

63. Sperlagh B, Vizi ES. Is the neuronal ATP release from guinea-pig vas deferens subject to alpha 2-adrenoceptor-mediated modulation? Neuroscience 1992; 51(1): 203–209.

64. Steers WD, Tuttle JB. Mechanisms of Disease: the role of nerve growth factor in the pathophysiology of bladder disorders. Nat Clin Pract Urol 2006; 3(2): 101–110.

65. Sun Y, Keay S, De Deyne PG et al. Augmented stretch activated adenosine triphosphate release from bladder uroepithelial cells in patients with interstitial cystitis. J Urol 2001; 166(5): 1951–1956.

66. Tarsy D, First ER. Painful cervical dystonia: clinical features and response to treatment with botulinum toxin. Mov Disord 1999; 14(6): 1043–1045.

67. Thesleff S, Molgo J, Tagerud S. Trophic interrelations at the neuromuscular junction as revealed by the use of botulinal neurotoxins. J Physiol (Paris) 1990; 84(2): 167–173.

68. Todorov LD, Mihaylova-Todorova S, Craviso GL et al. Evidence for the differential release of the cotransmitters ATP and noradrenaline from sympathetic nerves of the guinea-pig vas deferens. J Physiol 1996; 496(Pt 3): 731–748.

69. Tong YC, Hung YC, Shinozuka K et al. Evidence of adenosine 5'-triphosphate release from nerve and P2x-purinoceptor mediated contraction during electrical stimulation of rat urinary bladder smooth muscle. J Urol 1997; 158(5): 1973–1977.

70. Tsui JK, Fross RD, Calne S et al. Local treatment of spasmodic torticollis with botulinum toxin. Can J Neurol Sci 1987; 14(Suppl 3): 533–535.

71. Van Putten MJ, Padberg M, Tavy DL. In vivo analysis of end-plate noise of human extensor digitorum brevis muscle after intramuscularly injected botulinum toxin type A. Muscle Nerve 2002; 26(6): 784–790.

72. Wakabayashi Y, Kojima Y, Makiura Y et al. Acetylcholinesterase positive axons in the mucosa of urinary bladder of adult cats: retrograde tracing and degeneration studies. Histol Histopathol 1995; 10: 523–530.

73. Zubrzycka M, Janecka A. Substance P: transmitter of nociception (Minireview). Endocr Regul 2000; 34(4): 195–201.

Štítky
Dětská urologie Urologie

Článek vyšel v časopise

Urologické listy

Číslo 2

2009 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Doporučení, indikace a dávkování LMWH
nový kurz
Autoři: Doc. MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc.

Pacient s neuropatickou bolestí v ordinaci praktického lékaře
Autoři: doc. MUDr. Ladislav Slováček, Ph.D., MUDr. Birgita Slováčková, Ph.D.

Imunoterapie urotelového karcinomu močového měchýře
Autoři:

Neutropenie
Autoři: MUDr. Michal Kouba

Průlomová bolest a možnosti její léčby
Autoři: MUDr. Pavlína Nosková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se