Léčba nadváhy a obezity – významný nástroj v optimálním managementu diabetu

Souhrn

Léčba diabetu se v posledních letech značně vyvíjí ve smyslu lépe chápaných patologických procesů, lepší diagnostiky i nabízené léčby. Aktuálně hlavním imperativem léčby již není pouze snaha o optimalizaci glykemie, respektive glykovaného hemoglobinu, ale především snaha o minimalizaci rizika pozdních komplikací. Nástroj k dosažení takového cíle lze přitom s velkou pravděpodobností nalézt na samotném patogenetickém počátku, kterým je obezita, resp. adipozopatie. Nepřekvapí proto významný vliv poklesu tělesné hmotnosti na průběh diabetu, respektive prognózu nemocných.

Zhubnutí nejméně o 15 % tělesné hmotnosti má prokazatelný vliv na další progresi diabetu, přičemž u velké části nemocných dokonce vede i k navození remise. Účinně vedená intervence zaměřená na optimalizaci tělesné hmotnosti by tedy ovlivněním patofyziologie souběžně příznivě ovlivňovala další přidružené kardiovaskulární rizikové faktory a z dlouhodobějšího pohledu snižovala riziko mikro- i makrovaskulárních komplikací diabetu.

Hubnutí má samo o sobě výhody bez ohledu na to, zda v patologii diabetu 2. typu dominuje inzulinová rezistence nebo dysfunkce β-buněk. Inzulinová rezistence totiž sdílí mnoho patofyziologických mechanismů se vznikem obezity. Osoby s inzulinovou rezistencí jako primární hybnou silou rozvoje diabetu 2. typu budou mít z hubnutí větší prospěch než ty, u nichž je diabetes způsoben především dysfunkcí β-buněk – pravděpodobně sice nedosáhnou remise, ale přesto ztráta hmotnosti poníží potřebu inzulinu a může snížit lipotoxicitu a glukotoxicitu β-buněk se zlepšením metabolické a glykemické kontroly.

Kontinuita onemocnění u diabetu 2. typu přesahuje rámec toho, co je zachyceno sledováním glykemie. Základní metabolické abnormality, které nakonec vedou k hyperglykemii, jsou typicky přítomné desítky let před stanovením diagnózy diabetu 2. typu a jsou charakterizovány postupným váhovým přírůstkem, centrální adipozitou a inzulinovou rezistencí. Rozvíjí se prediabetes, protože β-buňky ztrácejí svoji schopnost kompenzovat zvýšenou poptávku po inzulinu danou inzulinovou rezistencí. Jak funkce β-buněk klesá a hyperglykemie se zhoršuje, nemoc přechází do takzvaného konečného stadia diabetu 2. typu.

Je-li vhodná intervence zahájena již ve stadiu prediabetu, lze dosáhnout jeho remise nebo zabránit progresi ke klinicky zjevnému diabetu. Je-li však zahájena až u nemocných se stanovenou diagnózou diabetu, lze očekávat jeho remisi anebo alespoň lepší kompenzaci. Toto rozlišení je významné při porovnávání účinnosti různých intervencí napříč studiemi, neboť fáze, v níž je intervence zahájena, bude určující pro dosažený výsledek.

Obecně nicméně platí, že ve všech stadiích onemocnění výhody hubnutí přesahují rámec ovlivnění glykemie. Nabízí zlepšení metabolických komorbidit a prevenci nebo dokonce zvrácení mikrovaskulárních komplikací, které jsou spojeny s diabetem, jako je chronické onemocnění ledvin.

Význam hubnutí pro diabeticky nemocného

Význam hubnutí při léčbě pacientů s diabetes mellitus 2. typu (DM2) je již dlouho znám a doložen řadou realizovaných klinických studií. Randomizovaná kontrolovaná studie DiRECT hodnotila intenzivní dietní intervenci u 306 dospělých s hodnotou BMI 27–45 kg/m² a diabetem 2. typu s dobou trvání kratší než šest let. Po dvou letech sledování 11 % osob na dietní intervenci zhublo alespoň 15 kg ve srovnání s 2 % v kontrolní skupině rutinní péče. Post-hoc analýza prokázala, že 70 % těch, kteří zhubli alespoň 15 kg, dosáhlo remise diabetu (definováno hodnotou HbA1c < 6,5 % po nejméně 2 měsících léčby). Dále remise diabetu dosáhlo 60 % z těch, kteří zhubli 10–15 kg, 29 % těch, kteří zhubli 5–10 kg, a jen 5 % účastníků, kteří zhubli méně než 5 kg ve dvou letech.¹ Právě takové studie podporují snahy o dosažení poklesu tělesné hmotnosti o více než 10 % původní hodnoty u diabetiků 2. typu.

Společné stanovisko odborných společností v ČR k farmakologické léčbě obezity z roku 2020 rovněž potvrzuje, že pokles hmotnosti o 5–10 % vede ke snížení nemocnosti na DM2 a snižuje koncentraci HbA1c až o 10 mmol/mol, což může vést ke snížení potřeby farmakoterapie.² Bohužel však platí, že v dlouhodobém horizontu nemocní často nedosahují potřebného poklesu své hmotnosti pouhými intervencemi v oblasti životního stylu. Podle odhadů až osm lidí z deseti bude vyžadovat další intervence pro výrazné hubnutí a udržení dosažené hmotnosti. Tato čísla nejsou překvapivá, protože obezita není jen důsledkem špatného životního stylu.

Patofyziologie obezity jako chronického onemocnění s dysregulací chuti k jídlu na úrovni subkortikálních oblastí mozku pomáhá vysvětlit kontraregulační mechanismy, které podporují opětovné přibývání na váze v reakci na snížení kalorického příjmu. Ztráta hmotnosti navozená dietou evokuje řadu fyziologických změn. Zdá se, že dlouhodobě brání trvalému snižování energetického příjmu, který je pro hubnutí nezbytný.

Výsledné zvýšení chuti k jídlu a snížení výdeje energie vytvářejí ideální podmínky pro opětovný nárůst hmotnosti, zejména v prostředí, které podporuje obezitu (např. snadný přístup k nekvalitnímu, vysoce kalorickému rychlému občerstvení a snížená fyzická aktivita).

Většina intervencí v oblasti životního stylu vede k postupnému hubnutí po dobu 6 měsíců, po kterém následuje ustálení a opětovný přírůstek hmotnosti po dobu 1–3 let, jakkoliv pokračující sledování, poradenství v oblasti životního stylu a léky proti obezitě mohou udržení dosažené váhy prodloužit. Mají-li být hubnoucí strategie úspěšné, musí být schopny narušit biologické mechanismy, které k obezitě vedou.

Antiobezitika u diabetu

Několik látek (orlistat, fentermin, naltrexon/bupropion a liraglutid 3,0 mg) je v České republice schváleno regulačními orgány k léčbě nemocných trpících nadváhou či obezitou.

Liraglutid je v současné době jediný GLP-1 receptorový agonista, který je v České republice schválen k redukci hmotnosti u osob s nadváhou nebo obezitou, nezávisle na přítomnosti DM2. Studie SCALE Obesity and Prediabetes hodnotila účinek na pokles tělesné hmotnosti po 56 týdnech léčby u pacientů s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) nebo s nad­váhou (BMI ≥ 27 kg/m²) s dyslipidemií anebo hypertenzí, avšak bez DM2. V 56.  týdnu došlo u pacientů léčených liraglutidem v dávce 3,0 mg k průměrnému poklesu tělesné hmotnosti o 8,4 kg, což odpovídá 8,0 % výchozí hodnoty, ve srovnání s 2,8 kg (2,6 %) ve skupině s placebem. U pacientů, kteří studii dokončili, byl úbytek hmotnosti ještě větší: 9,6 kg (9,2 %) při léčbě liraglutidem vs. 3,7 kg (3,5 %) při užívání placeba.³

U všech pacientů byl dále proveden screening pro zjištění prediabetického stavu a pacienti s prediabetem byli dále sledováni až po celkovou dobu 160 týdnů léčby. Ve 160. týdnu léčby byl DM2 diagnostikován u 3 % pacientů léčených liraglutidem a u 11 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Odhadovaný čas do nástupu DM2 byl u pacientů léčených liraglutidem v dávce 3,0 mg 2,7× delší. Liraglutid po třech letech léčby tedy snížil riziko rozvoje DM2 u prediabetiků téměř o 80 % ve srovnání s placebem.⁴

Přínos přístupu založeného na redukci hmotnosti u diabetu 2. typu bude největší u lidí, jejichž diabetes je primárně způsoben inzulinovou rezistencí; proto by tento přístup měl být v této subpopulaci upřednostněn. Ztráta hmotnosti však u většiny pacientů s diabetem 2. typu podporuje glykemickou kontrolu a zlepšení kardiovaskulárních rizikových faktorů, a proto by měla být i nadále klíčovou součástí mnohostranného přístupu k diabetu a řízení kardiovaskulárních rizik u většiny pacientů.

U podskupiny pacientů, u nichž se zdá, že mají onemocnění primárně způsobené zhoršenou činností β-buněk, by hlavní snahy měly směřovat ke snížení glykemie. U osob s diabetem 2. typu a prokázaným aterosklerotickým kardio­vaskulárním onemocněním je primárním cílem snížení rizika dalších závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod. Podobný přístup by měl být použit u pacientů, kteří mají srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí nebo chronické onemocnění ledvin. Primární cíl léčby by měl být určen podle převládajícího fenotypu diabetu 2. typu (Tab. 1).⁵

Většina ostatních diabetiků 2. typu bude mít jeden nebo více rysů inzulinové rezistence v souladu s fenotypem diabetu spojeného s adipozitou (bez ohledu na BMI) a pravděpodobně bude těžit z léčebného přístupu založeného na redukci hmotnosti. Významnými rysy, které identifikují pacienty, u nichž je adipozopatie klíčovým mechanickým přispěvatelem k diabetu 2. typu, jsou přítomnost centrální adipozity, zvýšený obvod pasu, acanthosis nigricans, mnohočetné kožní léze, hypertenze, hypertriglyceridemie, NAFLD či (lze-li) laboratorní důkaz hyperinzulinemie.

Závěr

Důkazy, že trvalé dvojciferné hubnutí může zvrátit patofyziologické základy diabetu 2. typu, jsou dnes již na obdobné úrovni, jako tomu bylo u důkazů o prevenci kardiovaskulárních příhod v době, kdy byly implementovány nové doporučené postupy v podobě nových léčebných cílů. V kontextu toho se lze domnívat, že je načase zvážit přidání podstatného (tj. dvouciferného) snížení tělesné hmotnosti mezi hlavní cíle léčby mnoha pacientů s diabetem 2. typu. Důvodem je zohlednění základních patofyziologických mechanismů obezity/adipozopatie, které jsou hybnou silou k postupnému rozvoji diabetu 2. typu a kardiovaskulárních komplikací.