Karcinom prsu – onkologické minimum 2021


Breast cancer − medical oncology summary 2021

Today, breast cancer has actually become merely an umbrella term that encompasses several cancers with different types of genesis, different genomic and phenotypic characteristics, different needs for systemic treatment and different prognosis. Early diagnosis and good multidisciplinary cooperation, choice of a proper treatment sequence, good supportive treatment and psychological support of the patient are crucial for a therapeutic success.

The surgeon plays an important role in the treatment plan of patients with breast cancer; nevertheless, breast cancer is a systemic disease and thus as a rule, surgery alone is usually not sufficient to manage even early stages of the tumor. Surgeons as members of a multidisciplinary team need to know basic information on systemic treatment of breast cancer and have an understanding of how oncologists think; only then it will possible to achieve multidisciplinary consensus as painlessly as possible in each individual case.

Keywords:

breast cancer − oncological systemic therapy – staging − early breast cancer − metastatic breast cancer


Autoři: P. Tesařová
Působiště autorů: Onkologická klinika Všeobecné fakultní nemocnice a 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, Praha
Vyšlo v časopise: Rozhl. Chir., 2021, roč. 100, č. 4, s. 157-165.
Kategorie: Souhrnné sdělení
doi: 10.33699/PIS.2021.100.4.

Souhrn

Karcinom prsu je dnes už vlastně jen takový deštník, pod kterým se schovává několik zhoubných nádorů s různou genezí, různou genomovou i fenotypovou charakteristikou, různou potřebou systémové léčby a různou prognózou. Klíčem léčebného úspěchu je časná diagnóza a dobrá multidisciplinární spolupráce, volba správné léčebné sekvence, dobrá podpůrná léčba a psychická podpora pacienta.

Chirurg hraje v léčebném plánu nemocných s karcinomem prsu důležitou roli, i když se jedná o systémové onemocnění, a tak chirurgický zákrok sám o sobě zpravidla nevyřeší ani časná stadia nádoru. Chirurg, jako člen multidisciplinárního týmu, se neobejde bez bazální informace o systémové léčbě karcinomu prsu a pochopení pro to, jak uvažuje onkolog, aby byl léčebný konsenzus v každém individuálním případě, pokud možno bezbolestný

Klíčová slova:

karcinom prsu – onkologická systémová terapie – staging – časný karcinom prsu – metastatický karcinom prsu

Incidence a epidemiologie

V Evropské unii bylo v roce 2020 diagnostikováno 355 457 nových případů tohoto nejčastějšího ženského zhoubného nádoru. Na tuto diagnózu zemřelo 91 826 žen. V současné době karcinomem prsu onemocní zhruba každá 7. žena [1]. Podobně vypadá i česká statistika s incidencí 7873 nově diagnostikovaných karcinomů prsu v roce 2018 a 1778 zemřelých v témže roce [2](Graf 1). Karcinom prsu je civilizační onemocnění, jeho nejvýznamnějšími rizikovými faktory jsou věk, obezita, zvýšená expozice estrogenům včetně dlouhodobé hormonální substituční terapie (HRT), genetická predispozice, bezdětnost nebo první porod po 30. roce, ionizující záření, vysoká denzita prsní žlázy a konzumace alkoholu také přispívají k rostoucímu výskytu. Zhruba jen čtvrtina případů rakoviny prsu se vyskytuje před dosažením věku 50 let a <5 % do 35 let [3]. V mnoha zemích je karcinom prsu nejčastější příčinou úmrtí v souvislosti s malignitou, i když úmrtnost na karcinom plic u žen je stejná jako u nás nebo vyšší. Karcinom prsu u mužů je vzácný a tvoří jen 1 % všech případů.

Incidence a mortalita karcinomu prsu v ČR<br>
Graph 1: Incidence and mortality of breast cancer in the Czech Republic
Graf 1. Incidence a mortalita karcinomu prsu v ČR
Graph 1: Incidence and mortality of breast cancer in the Czech Republic

Úmrtnost na karcinom prsu stále pomalu klesá. Důvodem je zavedení screeningu od roku 2002, kdy do vyhledávání časných stadií karcinomu prsu pomocí mamografie prováděné v dvouletých intervalech od 45let, je zapojeno přes 60 % žen příslušné věkové kategorie [4]. Druhým důvodem zlepšení přežití žen s karcinomem prsu je stále účinnější zajišťovací léčba a bioptická diag­nostika před započetím léčby, která umožňuje v multidisciplinárních týmech zvolit optimální léčebný plán.

Diagnostika a verifikace karcinomu prsu

Diagnóza karcinomu prsu závisí na klinickém vyšetření v kombinaci se zobrazovacími metodami a histologickou verifikací z core cut biopsie. Klinické vyšetření zahrnuje bimanuální palpaci prsou a regionálních lymfatických uzlin a zobrazovací vyšetření k vyloučení vzdálených metastáz (kosti, játra a plíce; neurologické vyšetření v případě přítomnosti příznaků).

Standardním zobrazovacím vyšetřením je bilaterální mamografie (MG), ultrazvuk (UZ) prsní žlázy a regionálních uzlin. Vzhledem k měnící se denzitě prsní žlázy s věkem má ultrazvuk významnou roli v rámci diagnostiky karcinomu prsu mladých žen. Magnetická rezonance (MRI) prsu se doplňuje v některých speciálních případech (hereditární karcinom prsu, lobulární karcinom, denzní a nepřehledná prsa, multifokální nádor, pozitivní nález v regionální uzlině s negativní mamografií a UZ atp.).

Standardem pro histologickou verifikaci nádoru zůstává core cut biopsie všech nádorových ložisek a případně podezřelých uzlin. Optimální je označení ložiska uhlíkem nebo kovovým klipem [5].

Konečná patologická diagnóza by měla být stanovena podle Klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO)[6] a TNM systému podle American Joint Committee on Cancer (AJCC) [7]. Tento systém, kromě čistě anatomických informací, poskytuje také prognostické informace týkající se biologie nádorů (grade nádoru, estrogenový receptor (ER), progesteronový receptor (PR), receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2) a údaje o genové expresi, pokud jsou k dispozici). Dva nejčastější podtypy invazivního karcinomu v prsu jsou NOS, dříve duktální karcinom (70−75 %) a lobulární karcinom (12−15 %). Popisováno je dalších 18 vzácných (od 0,5 % do 5 %) podtypů se specifickými morfologickými znaky. Každý typ má jinou prognózu, ale například neuroendokrinní diferenciace nemá prognostické nebo terapeutické důsledky pro pacienta [8]. Patologická zpráva by měla zahrnovat přítomnost/nepřítomnost duktálního karcinomu in situ (DCIS), histologický nález typ, grade, hodnocení stavu estrogenního a progesteronového receptoru pomocí imunohistochemie (IHC) a exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2. Stav amplifikace genu HER2 lze určit u nádorů s nejednoznačným (2+) IHC skóre pomocí hybridizace in situ (ISH). Proliferační markery, jako je index Ki67, mohou poskytnout další užitečné informace [8]. K přesnějšímu zhodnocení prognózy slouží zařazení diagnostikovaného nádoru do jednoho z vnitřních podtypů. Přesné určení umožňuje jen genomové vyšetření nádorové tkáně, ale na jednotlivé podtypy lze usuzovat i z imunohisto-chemických charakteristik diagnostikovaného karcinomu (Tab. 1). Určení podtypu má nejen prognostický, ale i prediktivní význam.

Tab. 1. Klinicko-patologická definice vnitřních podtypů karcinomu prsu (adaptován dle St. Gallen Consensus 2013) (podle [10])
Tab. 1: Clinicopathological definition of intrinsic subtypes of breast cancer (adapted from St. Gallen Consensus 2013) (according to [10])
Klinicko-patologická definice vnitřních podtypů karcinomu prsu (adaptován dle St. Gallen Consensus 2013) (podle [10])<br>
Tab. 1: Clinicopathological definition of intrinsic subtypes of breast cancer (adapted from St. Gallen Consensus 2013) (according
to [10])
Vysvětlivky: Hodnota Ki 67 záleží na laboratorních normách, obvykle nad 20−30 % je zvýšená, vyšší PR =nad 20 % Mezi „TNBC“ a bazálním podtypem se překryv zhruba 80 %, ale „TNBC“ zahrnuje i některé speciální histologické typy, jako je karcinom s bohatým lymfocytárním stromatem (dřívější medullární), sekreční karcinom, metaplastický karcinom nízkého grad a adenoidní cystický karcinom. ER, estrogenový receptor; HER2, receptor lidského epidermálního růstového faktoru2; PgR, progesteronový receptor.
Notes: Ki 67 value depends on laboratory standards, usually above 20−30% is increased, higher PR = above 20% Between „TNBC“ and basal subtype there is an overlap of about 80%, but „TNBC“ also includes some special histological types, such as cancer with rich lymphocytic stroma (formerly medullary), secretory carcinoma, low grad metaplastic carcinoma and adenoid cystic carcinoma. ER, estrogen receptor; HER2, human epidermal growth factor receptor2; PgR, progesterone receptor

Ukázalo se také, že hodnocení tumor infiltrujících lymfocytů nádor (TIL) má prognostickou hodnotu u triple-negativního karcinomu prsu (TNBC) a HER2-pozitivního karcinomu prsu (větší pravděpodobnost odpovědi na neoadjuvantní a adjuvantní systémovou léčbu). Skóre TIL má prognostickou hodnotu a lze je použít v rámci informace o prognóze pacienta, nikoliv ale k rozhodování o léčbě ani k eskalaci nebo deeskalaci léčby [11].

Genetické poradenství a testování

Genetické vyšetření a testování zárodečných mutací BRCA1 a BRCA2 a panelu rizikových genů by měly být pacientkám s karcinomem prsu nabízeny v případě rodinné zátěže karcinomem prsu, vaječníků, pankreatu, prostaty, u žen s diagnózou prsního karcinomu před 50. rokem, u žen s TNBC před 60. rokem, nemocným, které mají bilaterální karcinom nebo se léčí proovariální zhoubný nádor, a u mužů s karcinomem prsu. Patologie zjištěná při genetickém vyšetření má význam nejen pro příbuzné nemocné osoby, kteří jsou následně testováni a při stejném nálezu jako zdraví nosiči sledováni v rámci sekundární prevence nádoru, ale i pro samotného pacienta, protože nález má přímý dopad na volbu léčby, především doporučený chirurgický zákrok (u nosiček patogenní mutace je doporučena oboustranná mastektomie vzhledem k vysokému riziku návratu nemoci nebo vzniku bilaterálního nádoru), ale i na volbu systémové léčby u metastatického karcinomu (PARP inhibitory)[12].

Staging

Stadium nemoci by mělo být hodnoceno podle AJCC TNM stagingových doporučení. U většiny nemocných provádíme komplexní laboratorní vyšetření (krevní obraz, biochemie včetně nádorových markerů) a radiologický staging (rtg plic, ultrazvuk břicha, scintigrafie skeletu). FDG-PET-CT skenování může být užitečné, když jsou běžné metody neprůkazné, a může nahradit tradiční staging u vysoce rizikových pacientů (Tab. 2). Pooperační patologické hodnocení chirurgických vzorků by mělo být provedeno podle patologického systému. Validované profily genové exprese lze použít k získání dalších prognostických nebo prediktivních informací k doplnění hodnocení patologa a pomoci při volbě adjuvantní léčby například u HR+ (hormonální receptor) časných karcinomů prsu (Mammaprint, Oncotype, Endopredict atd.)[13].

Po neoadjuvantní systémové léčbě jsou odpověď na léčbu a množství reziduálního onemocnění důležitými prognostickými faktory. Pokud bylo dosaženo pCR (patologická kompletní remise) definovaná jako úplné vymizení invazivní složky původního nádoru, musí být popsána přítomnost nebo nepřítomnost zbytkového karcinomu in situ. Tato informace má nejen prognostické konsekvence, ale u některých nádorů i dopad na léčebnou strategii [14].

Léčba karcinomu prsu

Léčba by měla být prováděna ve specializovaných onkologických centrech na základě rozhodování multidisciplinárního týmu, který tvoří klinický onkolog, chirurg, radioterapeut, radiolog, patolog. Členy širšího spolupracujícího týmu jsou plastický chirurg, psycholog, fyzioterapeut a genetik. Do rozhodování multidisciplinárního týmu je zapojen i sám pacient a o jeho výsledku dostane zprávu i onkologická sestra. Informace o diagnóze a doporučené léčbě by měly být podávány nemocným opakovaně (ústně i písemně) v ucelené a dobře srozumitelné formě. Pacienti by měli být do rozhodování o terapii zapojeni aktivně. Léčba časného karcinomu prsu je komplexní a zahrnuje kombinaci lokálních modalit (chirurgický zákrok − CH, radioterapii − RT), systémovou protinádorovou léčbu (chemoterapii CHT, hormonální léčbu − HT, cílenou terapii − TT) a podpůrnou léčbu ST. Využití prediktivních biomarkerů (ER, PR, HER2, Ki67, genomové testy) při volbě léčby nám umožňuje terapii individualizovat [15].

Zvláštní pozornost je třeba věnovat léčbě časného karcinomu prsu, protože to je indikace, která zachraňuje život nemocných. Chirurgická léčba v tomto směru hraje velmi významnou roli. Volba strategie léčby je založena na velikosti nádoru, počtu lézí, umístění primárního nádoru, rozsahu postižení lymfatických uzlin a také typu nádoru (histologické charakteristiky včetně biomarkerů a genové exprese). Léčbu ovlivňuje věk nemocných, jejich celkový stav, menoaktivita a preference pacienta.

U mladších premenopauzálních pacientek by v případě plánované terapie ohrožující fertilitu nemocné měly být před započetím léčby s pacientkou konzultovány možnosti prevence neplodnosti [15].

Chirurgie v léčbě časného karcinomu prsu

V rámci chirurgického přístupu došlo v posledních dekádách k mnoha změnám. Dnes již až 80 % nemocných podstoupí prs šetřící výkon (BSC) a vyšetření sentinelové uzliny (SNL). Také se zvýšil podíl pacientek léčených před chirurgickým zákrokem neoadjuvantní systémovou léčbou (NST), která je indikována nejen u inoperabilních nádorů s pozitivitou regionálních uzlin, ale i u velmi agresivních časných malých nádorů, ohrožujících nemocnou rychlou generalizací. Neoadjuvantní chemoterapie, případně v kombinaci s biologickou léčbou může být tak účinná, že nádor z prsu zcela zmizí. Pak mluvíme o patologické kompletní remisí (pCr) jako známce chemosenzitivity nádoru. Z tohoto důvodu se karcinomy před zahájením léčby označují kovovým klipem nebo uhlíkem, což je pro orientaci chirurga zásadní [16].

U některých pacientek je ale mastektomie indikována, například pro velikost nádoru, ve vztahu k velikosti prsu, multicentricitu nebo multifokalitu nádoru; neschopnost dosáhnout negativních chirurgických okrajů po resekci, předchozí ozařování hrudní stěny nebo prsu či jiné kontraindikace RT, hereditární mutace, především BRCA1/2 pozitivitu, případně jako volbu pacienta. Některé nemocné se z obavy před lokální recidivou rozhodnou i v případě možnosti BSC pro bilaterální mastektomii. Pacientky ale musejí dostat informaci, že tento overtreatment nezlepšuje naději nemocné na přežití nemoci [17].

V rámci hodnocení resekátu patologem je nezbytné pečlivé histologické hodnocení resekčních okrajů. Je třeba, aby invazivní nádor nedosahoval do okrajů podle pravidla „žádný inkoust na nádoru“[18].

Rekonstrukce prsu by měla být navržena všem pacientkám, které podstoupily mastektomii. Ideální je možnost okamžité rekonstrukce prsu, která by měla být široce dostupná. Její jedinou kontraindikací je inflamatorní karcinom prsu. Optimální způsob rekonstrukce by měl být individualizován a projednán s každou pacientkou s přihlédnutím k anatomickým faktorům a preferencím souvisejícím s terapií a představami nemocné [19].

Samostatnou kapitolou jsou preventivní operace prsu u zdravých nosiček genetických mutací spojených s rizikem hereditárních karcinomů prsu a profylaktické operace nemocných s diagnózou karcinomu prsu před radioterapií po BSC a po ní. Současným standardem operačního řešení axilárních regionálních uzlin je odstranění sentinelové uzliny (SNL), té první na cestě nádoru lymfatickým řečištěm, exenterace axily má svá specifická kritéria a přistupujeme k ní u pacientek s klinicky nebo ultrazvukově podezřelými uzlinami či pozitivní bioptickou verifikací z podezřelé uzliny. Pokud jsou pozitivní 1−2 SNL a metastáza nepřerůstá přes pouzdro, nebo jsou v SNL mikrometastázy a plánuje se radioterapie, není obvykle nutné doplňovat exenteraci axily. V případě nálezu metastáz v uzlinách axily je indikovaná adjuvantní radioterapie. Ozáření axily při pozitivitě axilárních uzlin je indikováno bez ohledu na typ operace prsu [20,21] (Tab. 3).

Chirurgie pokročilého a metastatického karcinomu prsu

U pacientek s nově diagnostikovaným karcinomem prsu ve stadiu IV nebylo dlouho zřejmé, zda chirurgický zákrok a ozařování nádoru v prsu (lokální terapie) prodlouží přežití ve srovnání se samotnou systémovou terapií. Data z dlouho očekávané randomizované studie fáze E2108 ukazují, že zkušenost s přežitím v obou ramenech studie byla stejná; lokální léčba celkové přežití nezlepšila [22,23]. V současné době tedy metastatické nemocné standardně neoperujeme.

Radioterapie časného a lokálně pokročilého karcinomu prsu

Po prs šetřícím výkonu je adjuvantní radioterapie prsu stále standardem přinášejícím nejlepší výsledky. Radikální ozáření axily (RNI) zlepšuje celkové přežití karcinomu prsu s metastatickým postižením regionálních uzlin [24]. Zvlášť vhodné je v případě metastatického rozsevu ve čtyřech nebo více axilárních lymfatických uzlinách. U menšího počtu pozitivních uzlin se radioterapie doporučuje bez ohledu na typ chirurgického výkonu v axile u nemocných s dalšími rizikovými faktory (TNBC, HER2+, luminal B subtypy a nádorovým reziduem po neoadjuvantní systémové léčbě). Po mastektomii je obvyklou indikací radioterapie hrudní stěny a lymfatických uzlin nález čtyř a více vstupně pozitivních uzlin nebo tří v případě TNBC. U nádorů T2 N0 není adjuvantní radioterapie po mastektomii indikována, u nemocných s nádory T3N0 a/nebo 1−3 pozitivním uzlinami v axile je třeba indikaci radioterapie individuálně zvážit. Radioterapie po mastektomii, pokud je indikována, by měla proběhnout i v případě okamžité rekonstrukce, i když může zhoršit kosmetický výsledek plastické operace. Rozhodnutí o radioterapii by mělo vycházet ze vstupního stagingu před zahájením neo­adjuvantní systémové terapie [25]. Starší ženy se mohou vyhnout adjuvantní radioterapii po prs šetřícím výkonu pro karcinom prsu stadia I, neboť klinické studie prokázaly, že pooperační ozáření nezlepšuje celkové přežití [26]. Vzhledem k podstatnému snížení rizika lokální recidivy po radioterapii zvažujeme její vynechání individuálně podle celkového stavu nemocné a její life expectancy a plánované systémové léčby.

Radioterapie metastatického karcinomu prsu

Nejčastější indikací paliativní radioterapie jsou kostní metastázy, které se u pacientek s karcinomem prsu vyskytují často, jsou převážně osteolytické a radioterapie odstraní nebo zmírní jejich bolestivost, stabilizuje kost v rámci ochrany před patologickou frakturou a zachová jejich funkci. Další indikací paliativní je také vážná komplikace míšní komprese. Radioterapie hraje také významnou roli v ošetření mozkových metastáz, ať už v podobě stereotaktické radioterapie (gamma nůž), nebo v rámci ozáření celé hlavy (WBRT), indikace závisí na počtu, velikosti a místě nádorových ložisek. Ozářit je často vhodné také místo operativně odstraněné lokální recidivy, pokud nevznikla v již ozářeném terénu, či kožní metastázy [27].

Systémová léčba (Tab. 4)

 

Hormonoterapie časného karcinomu prsu (Tab. 5)

Po menopauze

Adjuvantní hormonoterapie je pro ženy s HR-pozitivním karcinomem prsu standardem. Pacientky mohou být léčeny tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy (AI). Terapii AI lze podávat buď jako primární hormonální léčbu, nebo po 2–5 letech tamoxifenu. Na základě dlouhodobých výsledků studií srovnávajících tamoxifen a léčbu AI, je zřejmý malý rozdíl v účinnosti obou preparátů s 2−3% snížením rizika recidivy v deseti letech, a proto je léčba AI považovaná za účinnější, a tedy preferována [29]. Tuto terapii volíme především u rizikovějších nemocných ve stadiu 2 a 3, s vyšším Ki-67; u lobulárního typu karcinomu prsu a HR+ HER2pozitivních nádorů, které jsou k této léčbě citlivější [29]. Historicky se hormonoterapie podává 5 let, ale k mnoha recidivám dochází po 5 letech. Proto se u rizikových nemocných (pozitivní uzliny, stadium 3, vyšší genomické riziko) může hormonoterapiena základě výsledku řady klinických studií prodloužit až na 10 let [30]. Trvání a výběr hormonální léčby také souvisí s její snášenlivostí a nežádoucími účinky, a řeší se tedy individuálně při zvážení jejího přínosu a rizika.

Premenopauzální ženy

Dlouhodobá data ukazují, že u premenopauzálních nemocných je ovariální supresivní terapie (OFS) spolu s léčbou tamoxifenem nebo AI účinnější v prevenci recidivy než monoterapie samotným tamoxifenem [31]. Kombinovaná hormonoterapie je doporučována zvláště u rizikových nemocných (věk do 35 let, vyšší stadium, pozitivní uzliny a nepříznivý typing vyšší grade, genomické riziko, indikace k chemoterapii).

Hormonoterapie metastatického karcinomu prsu

V případě pozitivity hormonálních receptorů dáváme v případě generalizace takového nádoru, pokud to je možné, přednost hormonální léčbě před chemoterapií. Musíme počítat s tím, že každá následující linie léčby bude méně účinná a časem dosáhneme získané hormonální rezistence. Významným pokrokem v léčbě hormonálně dependentního metastatického karcinomu prsu je zařazení CDK4/6 inhibitorů (palbocicklib, ribocicklib, abemaciklib) do standardní léčby 1. a 2. linie na základě klinických studií, které potvrdily účinnost této cílené léčby zasahující přímo do procesu dělení nádorových buněk s prodloužením doby do progrese i celkového přežití. V dalších liniích se potom v kombinaci s fulvestrantem u pacientek s PIK3 mutací v nádorových buňkách uplatňuje alpelisisb a v kombinaci s exemestanem mTOR inhibitor everolimus. Po vyčerpání všech léčebných možností hormoterapie léčíme nemocné chemoterapií stejně jako hormonálně negativní karcinomy [32].

Adjuvantní chemoterapie pro ER-pozitivní, HER2-negativní nádory

Standardní léčbou žen s ER-pozitivním, HER2-negativním karcinomem prsu v adjuvanci je hormonální léčba. U některých pacientek s tímto typem nádoru je ale chemoterapie v adjuvanci indikovaná, neboť snižuje riziko návratu nemoci a prodlužuje jejich přežití. Chemoterapii by měly podstoupit pacientky s hormonálně dependentním karcinomem grade 3a potom nemocné se čtyřmi a více pozitivními regionálními uzlinami i přesto, že mají jinak příznivý lobulární karcinom, nebo nádor grade 1 luminálního typu A. Naproti tomu ženy s ER pozitivním, karcinomem <1 cm bez infiltrace axilárních uzlin vyžadují chemoterapii výjimečně [33]. U ostatních pacientů je doporučení adjuvantní chemoterapie závislé na klinicko-patologickém riziku, tj. věku nemocné, typu nádoru, velikosti tumoru, přítomnosti nebo nepřítomnosti lymfovaskulární invaze, postižení uzlin, grade a hodnotě KI 67, která odráží proliferaci nádoru, a také stále častěji na výsledcích genové exprese − genomovém riziku. Genomové testy (Mammmaprint, Oncotype DX, Endopredict, Pam 50 atp.) jsou vhodné u nádorů T1/T2 N0, T3 N0 a TxN1 (1−3 pozitivní LN). U postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu s nízkým genomickým rizikem nemá adjuvantní chemoterapie žádný přínos. Na základě výsledků z klinické studie TAILORx je ale zřejmé, že u premenopauzálních žen je riziko návratu nemoci vyšší, a proto u nemocných s rizikovým score 21−25 může pacientkám chemoterapie, přidaná k hormonální léčbě tamoxifenem nebo AI s OFS, přinášet benefit. Pro nádory s nižším rizikem používáme v chemoterapii taxány a alkylační cytostatika, pro nemocné s vyšším rizikem antracykliny [34].

Chemoterapie pro triple-negativní karcinom prsu (Tab. 6)

Chemoterapie je základem neo/adjuvantní léčby TNBC. Na základě metaanalýzy [35] je preferovanou formou adjuvantní terapie ve stadiu 2 a 3 dose denzní chemoterapii s vyšší dávkovou intenzitou cytostatik, danou zkrácením intervalu mezi jednotlivými režimy nebo weekly aplikací. Terapie antracykliny a taxány je také páteří adjuvantní terapie TNBC ve stadiu I. Začlenění platiny do neoadjuvantní chemoterapie zvyšuje pravděpodobnost dosažení patologické kompletní remise (pCr), nicméně ohledně dlouhodobého efektu a celkového přežití nepřinesly zatím klinické studie zcela jasné důkazy, a proto je neo/adjuvantní použití platiny zatím vyhrazeno především proBRCA1/2 pozitivní pacientky s TNBC [36]. Pacientky s TNBC s reziduem invazivního nádoru po neoadjuvantní chemoterapii mají vyšší riziko recidivy. Data studie CREATE X dokládají, že právě tyto nemocné profitují z prodloužené adjuvantní léčby kapecitabinem [37]. Výstupy řady klinických studií naznačují možnost začlenění imunoterapie do časné terapie TNBC [38].

Systémová terapie pro HER2-pozitivní karcinom prsu (Tab. 6)

U pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu je indikovaná chemoterapie s antiHER2 léčbou v neo/adjuvanci.U stadia II a III je nejracionálnější přístup neoadjuvantní terapie (antracyklin s cyklofosfamidem následovaný taxány s trastuzumabem), která přináší největší naději na zvýšení pravděpodobnosti prs šetřícího výkonu (BCS) a dosažení pCr. Pro nemocné s vyšším rizikem daným především nádorovou náloží (pozitivita většího počtu uzlin) je vhodné posílit anti HER2 terapii pertuzumabem. Naopak u nemocných s malým rozsahem HER2 pozitivního nádoru je výjimečně možné po operaci podávat trastuzumab kratší dobu než 12 měsíců, což je stále obvyklý standard. Pro nemocné s HER2+ HR+ karcinomem prsu s vyšším počtem postižených uzlin je možné pokračovat, pokud nebyly léčeny pertuzumabem, anti HER2 terapií po ukončení roční léčby trastuzumabem v podobě neratinibu podávaného další rok [39].

Ve stadiu 2 a 3 je indikovaná neoadjuvantní biochemoterapie s trastuzumabem, pokud nemocná nedosáhne pCr. Je podle výsledku studie KATHERINE vhodné po operaci pokračovat v adjuvantní léčbě TDM-1 (trastuzumab emtansinem), který výrazně snižuje riziko recidivy (o 8,12 %)[40].

Systémová léčba metastatického karcinomu prsu HER2+ a TNBC

Chemoterapie pro metastatický karcinom prsu využívá v jednotlivých liniích stejná cytostatika, jaká jsou indikovaná v adjuvanci, tedy antracykiny a taxány a dále platinu, kapecitabine, eribulin, navelbin, gemcitabine a abraxan. Cílem onkologické léčby s paliativním záměrem je zlepšení kvality života, proto obvykle volíme léčbu monoterapií ve snaze zmírnit nežádoucí účinky léčby. Chemoterapie je také páteří kombinací s cílenou léčbou. Karcinomy prsu jsou obvykle heterogenní, a ne všechny buňky obsahují léčebný cíl vhodný pro biologickou léčbu nebo imunoterapii, a tak chemoterapie stále hraje významnou roli i jako partner této inovativní léčby. U HER2 pozitivního karcinomu prsu je standardem první linie kombinace trastuzumab + pertuzumab + taxán, ve druhé linii trastuzumab emtansin, u HER2 negativního karcinomu prsu můžeme v první linii vy­užít léčbu bevacizumab s taxánem, u triple negativního karcinomu prsu s pozitivitou PDL1 kombinaci atezolizumab a abraxan [42,43].

Antiresorpční léčba

U pacientek s kostními metastázami jsou indikované léky zastavující odbourávání kosti a její destrukci bisfosfonáty nebo denosumab. V adjuvantním režimu prokázaly bisfosfonáty snížení rizika recidivy nádoru u postmenopauzálních žen. Terapie bisfosfonáty může snížit riziko osteoporózy u pacientek léčených OFS nebo AI. U premenopauzálních žen léčených LH-RH inhibitorem snižuje dle klinických studií zoledronát 1× za 6 měsíců o 4−8 % pětileté riziko recidivy bez ovlivnění celkového přežití [44].

Duktální karcinom in situ

Duktální karcinom in situ (DCIS) je přednádorový stav často odhalený screeningovou mamografií. Standardní řešení je operace dle rozsahu nálezu DCIS a následná radioterapie s případnou hormonoterapií jako prevencí vzniku druhostranného nádoru. Je ale možné identifikovat nízkorizikovou populaci žen (riziko recidivy do 10 %), která se může vyhnout radioterapii i hormonální léčbě po operaci v případě, že okraje přesahují 0,5 cm a DCIS má příznivé prognostické vlastnosti (nízký nebo střední stupeň, absence komedonekrózy, věk >50 let)[45].

Prezervace fertility a těhotenství

Některé ženy si přejí otěhotnět po dosažení remise. Randomizované studie prokázaly, že použití LH-RH agonistů během neo/adjuvantní chemoterapie zlepšuje zachování funkce vaječníků a zvyšuje pravděpodobnost následného těhotenství. Je to tedy optimální strategie zachování plodnosti nemocných. Pro ženy uvažující o těhotenství po dosažení remise karcinomu prsu doporučujeme podrobný restaging. Optimální načasování těhotenství ani dopad přerušení hormonoterapie nejsou zatím známy, obvykle se doporučuje alespoň 18 měsíců po ukončení léčby. Vzhledem ke genotoxicitě tamoxifenu je vhodná půlroční washout perioda po jeho vysazení. Po porodu je možný návrat k adjuvantní hormonoterapii [46].

V rámci péče o nemocné v remisi je třeba zdůrazňovat nebezpečí obezity, zachování zdravého životního stylu a také příznivý vliv pohybové aktivity nejen na zlepšení přežití v remisi, ale i na prevenci karcinomu prsu a prodloužení života generalizovaných pacientek.

Závěr

Karcinom prsu je systémové onemocnění s časným metastazováním podle paralelního modelu. Chirurg je významným členem multidisciplinárního týmu, jehož hlavní úloha je operativa časného karcinomu prsu primárně nebo po neoadjuvantní léčbě. Radikalita chirurgického výkonu se výrazně snížila, a přesto v kombinaci radioterapií a systémovou léčbou se právě primární terapie podílí spolu se screeningem na záchraně života jednotlivých nemocných a snižování mortality karcinomu prsu v ČR obecně. Nové cílené léky a imunoterapie se na základě výsledků klinických studií uplatňují nejdříve v paliativních indikacích a teprve postupně pronikají do neo/adjuvance. Přes všechny pokroky v systémové léčbě bude mít chirurgická léčba v terapeutickém algoritmu karcinomu prsu svoje pevné místo.

Konflikt zájmů

Autor článku prohlašuje, že není v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.

prof. MUDr. Petra Tesařová, CSc.  

Onkologická klinika VFN a 1.LF UK

U nemocnice 2

128 08 Praha 2

e-mail: petra.tesarova@vfn.cz


Zdroje
  1. https://ec.europa.eu/jrc/en/news/2020-cancer-incidence-and-mortality-eu-27-countries.
  2. https://www.svod.cz/analyse.php?modul=incmor#.
  3. Escala-Garcia M, Morra A, Canisius S, et al. Breast cancer risk factors and their effects on survival: a Mendelian randomisation study. BMC Med. 2020;18(1):327. doi: 10.1186/s12916-020-01797-2. PMID: 33198768; PMCID: PMC7670589.
  4. https://www.mamo.cz/.
  5. https://www.uicc.org/news/globocan-2020-new-global-cancer-data.
  6. Lakhani SR, Ellis IO, Schnitt SJ, et al. WHO classification of tumours of the breast. WHO classification of tumours. Vol. 4, 4th edition. Geneva, IARC Press 2012.
  7. Giuliano AE, Connolly JL, Edge SB, et al. Breast cancer-major changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin 2017; 67(4):290–303. doi: 10.3322/caac.21393.
  8. Jackson HW, Fischer JR, Zanotelli VRT, et al. The single-cell pathology landscape of breast cancer. Nature 2020 Feb;578(7796):615−620. doi: 10.1038/s41586-019-1876-x.
  9. Tsang JYS, Tse GM. FRCPC molecular classification of breast cancer. Adv Anat Pathol. 2020;27(1):27−35 doi: 10.1097/PAP.0000000000000232.
  10. Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St. Gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2013. Ann Oncol. 2013;24(9):2206–2223. doi: 10.1093/annonc/mdt303.
  11. Balkenhol MC, Ciompi F, Świderska-Chadaj Ż, et al. Optimized tumour infiltrating lymphocyte assessment for triple negative breast cancer prognostics. Breast 2021 Feb 17;56:78−87 doi: 10.1016/j.breast.2021.02.007.
  12. Berliner JL, Cummings SA, Boldt Burnett B, et al. Risk assessment and genetic counseling for hereditary breast and ovarian cancer syndromes − practice resource of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns. 2021; Jan 7. doi: 10.1002/jgc4.1374. Epub ahead of print.
  13. Ibraheem A, Olopade OI, Huo D. Propensity score analysis of the prognostic value of genomic assays for breast cancer in diverse populations using the National Cancer Data Base. Cancer 2020 Sep 1;126(17):4013-4022. doi: 10.1002/cncr.32956. Epub 2020 Jun 10.
  14. Fayanju OM, Ren Y, Thomas SM, et al. The clinical significance of breast-only and node-only pathologic complete response (pCR) after neoadjuvant chemotherapy (NACT): A review of 20,000 breast cancer patients in the National Cancer Data Base (NCDB). Ann Surg. 2018 Oct;268(4):591−601. doi: 10.1097/SLA.0000000000002953.
  15. Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical practice guidelines. Ann Oncol. 2019Aug 1;30(8):1194−1220. doi: 10.1093/annonc/mdz173. Erratum in: Ann Oncol. 2019 Oct 1;30(10):1674.
  16. Zeidman M, Schmidt H, Alberty-Oller JJ, et al. Trends in neoadjuvant chemotherapy versus surgery-first in stage I HER2-positive breast cancer patients in the National Cancer DataBase (NCDB). Breast Cancer Res Treat. 2021 Jan 4. doi: 10.1007/s10549-020-06041-2. Epub ahead of print.
  17. Chalasani P. What are the NCCN guidelines for radical mastectomy in the treatment of breast cancer? Available from: www.medscape.com/answers/1947145-155407/what-are-the-nccn-guidelines-for-radical-mastectomy-in-the-treatment-of-breast-cancer.
  18. Barrio AV, Morrow M. Appropriate margin for lumpectomy excision of invasive breast cancer. Chin Clin Oncol. 2016 Jun;5(3):35. doi: 10.21037/cco.2016.03.22. Epub 2016 Apr 7.
  19. Williamson L. More women dismissing breast reconstruction after mastectomy. Lancet Oncol. 2021 Feb;22(2):e43. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00030-9. Epub 2021 Jan 21.
  20. Dixon JM, Cartlidge CWJ. Twenty‐five years of change in the management of the axilla in breast cancer. Breast J. 2020; Jan;26(1):22−26. doi: 10.1111/tbj.13720. Epub 2019 Dec 19.
  21. Donker M, van Tienhoven G, Straver ME, et al. Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 10981-22023 AMAROS): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2014;15(12):1303–1310. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70460-7.
  22. Khan SA, Zhao F, Solin LJ, et al. A rando­mized phase III trial of systemic therapy plus early local therapy versus systemic therapy alone in women with de novo stage IV breast cancer: A trial of the ECOG-ACRIN Research Group (E2108). ASCO 20 Virtual Scientific Program. Abstract LBA2. Presented May 31, 2020.
  23. Badwe R, Hawaldar R, Nair N, et al. Locoregional treatment versus no treatment of the primary tumour in metastatic breast cancer: An open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1380−1388. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00135-7.
  24. Whelan TJ, Olivotto IA, Parulekar WR, et al. Regional nodal irradiation in early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2015;373(4):307−316. doi: 10.1056/NEJMoa1415340.
  25. Kunkler IH, Williams LJ, Jack WJ, et al. Breast-conserving surgery with or without irradiation in women aged 65 years or older with early breast cancer (PRIME II): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015;16(3):266−273. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71221-5.
  26. Hughes KS, Schnaper LA, Bellon JR, et al. Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women age 70 years or older with early breast cancer: long-term follow-up of CALGB 9343. J Clin Oncol. 2013;31(19):2382−2387. doi: 10.1200/JCO.2012.45.2615.
  27. Gera R, Chehade HELH, Wazir U, et al. Locoregional therapy of the primary tumour in de novo stage IV breast cancer in 216 066 patients: A meta-analysis. Sci Rep Feb. 2020;10(1). doi: 10.1038/s41598-020-59908-1.
  28. Burstein HJ, Curigliano G, Loibl S, et al. Members of the St. Gallen International Consensus Panel on the primary therapy of early breast cancer 2019. Estimating the benefits of therapy for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for the primary therapy of early breast cancer 2019. Ann Oncol. 2019;30(10):1541−1557. doi: 10.1093/annonc/mdz235.
  29. Ruhstaller T, Giobbie-Hurder A, Colleoni M, et al. Adjuvant letrozole and tamoxifen alone or sequentially for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: long-term follow-up of the BIG 1-98 trial. J Clin Oncol. 2019;37(2):105−114. doi: 10.1200/JCO.18.00440. Epub 2018 Nov 26.
  30. Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al. 20-year risks of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. N Engl J Med. 2017;377(19):1836–1846. doi: 10.1056/NEJMoa1701830.
  31. Lambertini M, Blondeaux E, Perrone F, et al. Improving adjuvant endocrine treatment tailoring in premenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2020;38(12):1258−1267. doi: 10.1200/JCO.19.02242. Epub 2019 Oct 16.
  32. Twelves C, Cheeseman S, Sopwith W, et al. Systemic treatment of hormone receptor positive, human epidermal growth factor 2 negative metastatic breast cancer: retrospective analysis from Leeds Cancer Centre. BMC Cancer 2020;20(1):53. doi: 10.1186/s12885-020-6527-y.
  33. Early Breast Cancer Trialists‘ Collaborative Group (EBCTCG), Peto R, Davies C, et al. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet 2012;379(9814):432−444. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61625-5. Epub 2011 Dec 5.
  34. Ma SJ, Oladeru OT, Singh AK. Association of adjuvant chemotherapy with overall survival in patients with early-stage breast cancer and 21-gene recurrence scores of 26 or higher. JAMA Netw Open 2020;27(1):27−34. doi: 10.1111/tbj.14130. Epub 2020 Dec 3.
  35. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Increasing the dose intensity of chemotherapy by more frequent administration or sequential scheduling: a patient-level meta-analysis of 37 298 women with early breast cancer in 26 randomised trials. Lancet 2019;393(10179):1440−1452. doi: 10.1016/S0140-6736(18)33137-4. Epub 2019 Feb 8.
  36. Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, et al. Adjuvant capecitabine for breast cancer after preoperative chemotherapy. N Engl J Med. 2017;376(22):2147−2159. doi: 10.1056/NEJMoa1612645.
  37. Dent R, Rugo HS. Most neoadjuvant chemotherapy for triple-negative breast cancer should include platinum. Lancet Oncol. 2021;22(1):27−28. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30747-6.
  38. Franzoi MA, Romano E, Piccart M. Immunotherapy for early breast cancer: too soon, too superficial, or just right? Ann Oncol. 2021;32(3):323−336. doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.022. Epub 2020 Dec 9.
  39. Denduluri N, Somerfield MR, Chavez-MacGregor M, et al. Selection of optimal adjuvant chemotherapy and targeted therapy for early breast cancer: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2021;39(6):685−693. doi: 10.1200/JCO.20.02510. Epub 2020 Oct 20.
  40. Martin M, Holmes FA, Ejlertsen B, et al. ExteNET Study Group. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Dec;18(12):1688−1700. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30717-9. Epub 2017 Nov 13.
  41. von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al. KATHERINE investigators. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2019;380(7):617−628. doi: 10.1056/NEJMoa1814017. Epub 2018 Dec 5.
  42. Bredin P, Walshe JM, Denduluri N. Systemic therapy for metastatic HER2-positive breast cancer. Semin Oncol. 2020;47(5):259−269. doi: 10.1053/j.seminoncol.2020.07.008. Epub 2020 Aug 18.
  43. Waks AG, Winer EP. Breast cancer treatment: A review. JAMA 2019;321(3):288−300. doi: 10.1001/jama.2018.19323.
  44. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials. Lancet 2015;386(10001):1353−1361. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60908-4. Epub 2015 Jul 23. Erratum in: Lancet. 2016 Jan 2;387(10013):30. Erratum in: Lancet. 2017 Jun 24;389(10088):2472.
  45. McCormick B, Winter K, Hudis C, et al. RTOG 9804: a prospective randomized trial for good-risk ductal carcinoma in situ comparing radiotherapy with observation. J Clin Oncol. 2015;33(7):709−715. doi: 10.1200/JCO.2014.57.9029. Epub 2015 Jan 20. Erratum in: J Clin Oncol. 2015 Sep 10;33(26):2934.
  46. Oktay K, Harvey BE, Partridge AH, et al. Fertility preservation in patients with cancer: ASCO clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2018;36(19):1994−2001. doi: 10.1200/JCO.2018.78.1914. Epub 2018 Apr 5.
Štítky
Chirurgie všeobecná Ortopedie Urgentní medicína
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se