Srovnání operační zátěže u laparoskopické a otevřené levostranné pankreatektomie v experimentu na velkém laboratorním zvířeti


Laparoscopic versus open left pancreatectomy: surgical stress response comparison in the porcine model

Introduction:
Although several techniques of laparoscopic left pancreatectomy have already been developed through experiments on animals and human patients, there is still insufficient information about their pathophysiological mechanisms, especially the impact on surgical stress.

Method:
In a group of 10 pigs, open left pancreatectomy was performed, and the other group of 10 pigs underwent laparoscopic left pancreatectomy. Postoperative stress was compared by determining serum levels of leukocytes, interleukin 1, 6 and CRP from peripheral venous blood collection. The blood was collected prior to incision, 1 and 2 hours after incision, 24 hours after the beginning of the procedure, and on the 7th postoperative day.

Results:
No statistically significant difference was found between open and laparoscopic left pancreatectomy in the measured values of leukocytes, IL-1 and 6 and CRP.

Key words:
laparoscopy – left pancreatectomy − surgical stress response − interleukin 1 − interleukin 6


Autoři: R. Pohnán 1;  M. Ryska 1;  J. Kalvach 1;  L. Hána 1;  T. Henlín 2;  J. Pejchal 3
Působiště autorů: Chirurgická klinika, 2. Lékařská fakulta Univerzity Karlovy a ÚVN, Praha 1;  Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny, 1. Lékařská fakulta Univerzity Karlovy a ÚVN 2;  Katedra toxikologie a vojenské farmacie, Fakulta vojenského zdravotnictví, Univerzita obrany 3
Vyšlo v časopise: Rozhl. Chir., 2018, roč. 97, č. 5, s. 234-238.
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Úvod:
Techniky laparoskopické levostranné pankreatektomie již byly vypracovány v experimentu na zvířeti i v aplikaci na pacientech, přesto dosud není dostatek informací o jejich patofyziologických mechanismech, zejména o vlivu na operační stresovou zátěž. Cílem práce je srovnat operační zátěž otevřené a laparoskopické levostranné pankreatektomie v experimentu na praseti domácím, pomocí imunitní odpovědi proteinů akutní fáze zánětlivé reakce.

Metoda:
Na skupině 10 prasat byla provedena otevřená levostranná pankreatektomie a na skupině 10 zvířat byla provedena laparoskopická levostranná pankreatektomie. Operační stres byl hodnocen sledováním sérových hladin leukocytů, interleukinu 1 a 6 a CRP z odebrané periferní žilní krve před incizí, 1. a 2. hodinu po incizi, 24 hodin od začátku výkonu a 7. pooperační den.

Výsledky:
V souborech naměřených hodnot leukocytů, interleukinu 1 a 6 a CRP nebyl mezi otevřenou a laparoskopickou levostrannou pankreatektomií zjištěn statisticky významný rozdíl.

Závěr:
Mezi otevřenou a laparoskopickou levostrannou pankreatektomií není signifikantní rozdíl při porovnání operačního stresu měřeného pomocí hladin proteinů akutní zánětlivé odpovědi.

Klíčová slova:
laparoskopie – levostranná pankreatektomie − operační stres − interleukin 1 − interleukin 6

ÚVOD

Laparoskopické výkony zaujaly pevné místo v současné chirurgické praxi, kde je laparoskopická chirurgie zavedenou alternativou k otevřeným operacím u řady onemocnění. Zdokonalování technik laparoskopických operací a s ním související nárůst erudice chirurgů přirozeně vedl a vede ke snaze provádět resekční operace na pankreatu miniinvazivními postupy [1−4].

Levostranná pankreatektomie je resekční výkon bez rekonstrukční fáze, a tak se zdá být vhodnou indikací k laparoskopickému operování. Ačkoliv již byly vypracovány techniky laparoskopické levostranné pankreatektomie jak v experimentu na zvířeti [5], tak v aplikaci na pacientech [6,7], dosud není dostatek informací o jejich patofyziologických mechanismech, a to zejména o vlivu na operační stresovou zátěž [8,9].

Rozsah systémové reakce organismu na chirurgický výkon je dán velikostí tkáňového poškození, potažmo množstvím do oběhu uvolněných prozánětlivých cytokinů. Působení těchto cytokinů vede k aktivaci osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (OHHN) a tato osa má dominantní úlohu ve stresové humorální odpovědi [10,11]. Regulace OHHN je multifaktoriální, ale za hlavní mediátory zánětlivé odpovědi, které nejvíce ovlivňují OHHN, jsou považovány interleukin 1 (IL-1), interleukin 6 (IL-6) a faktor nádorové nekrózy α (TNFα). Ve zjednodušené podobě lze pomocí sérových koncentrací proteinů zánětlivé odpovědi zastoupených IL-1, IL-6 a CRP stanovit míru chirurgického traumatu, která koreluje s dobou trvání jejich hypersekrece [10−12].

Cílem práce je srovnat operační zátěž otevřené a laparoskopické levostranné pankreatektomie v experimentu na praseti domácím, pomocí imunitní odpovědi proteinů akutní fáze zánětlivé reakce (IL-1, IL-6 a CRP).

METODA

Experimentální část práce byla provedena na souboru 20 samic prasete domácího (Sus scrofa f. domestica) o průměrné hmotnosti 41,5 kg.

Po premedikaci a kanylaci ušní žíly byla zvířata uvedena do celkové anestezie s endotracheální intubací a následným napojením na řízenou ventilaci.

Zvířata byla randomizací rozdělena do 2 skupin. U všech zvířat byla provedena slezinu zachovávající levostranná pankreatektomie.

V první skupině 10 zvířat (skupina OLP) byl výkon proveden otevřeným způsobem ze standardizované 30centimetrové laparotomie. Preparací podél dolní a horní hrany slinivky byla uvolněna kauda pankreatu od retroperitonea bez porušení lienálního cévního svazku. Poté byl na krček pankreatu před horní mezenterickou žílou nasazen endostapler. Po jeho aktivaci byl pankreas přerušen a dokončena levostranná pankreatektomie. Laparotomie byla uzavřena suturou po anatomických vrstvách.

Ve druhé skupině (skupina LLP) byl na 10 zvířatech výkon proveden laparoskopicky. Z 2centimetrové incize umístěné těsně nad pupkem byl zaveden videoport a insuflováno CO2. Ze separátních incizí byly zavedeny 3 pracovní porty. Preparací podél dolní a horní hrany slinivky byla uvolněna kauda pankreatu od retroperitonea bez porušení lienálního cévního svazku. Poté byl na krček pankreatu před horní mezenterickou žílou nasazen endostapler, jeho aktivací byl pankreas přerušen a byla dokončena levostranná pankreatektomie. Preparát byl extrahován v plastikovém sáčku cestou dilatované incize po videoportu a incize byly suturovány jednotlivými stehy.

Po vyvedení z celkové anestezie byla zvířata umístěna v ustájovacím temperovaném boxu, kde byla monitorována do plného nabytí vědomí. Perorální příjem byl zahájen po obnovení vědomí v den operace standardizovanou dietou, zvířata měla trvalý přístup k napájení.

V obou skupinách zvířat byly sledovány intraoperační a pooperační komplikace, operační čas, leukocytóza a sérové hodnoty pankreatické amylázy. Operační zátěž byla hodnocena pomocí hladiny proteinů zánětlivé odpovědi (sérové hladiny interleukinu 1 a 6 a CRP).

Krevní vzorky byly odebírány z periferní žilní krve, první odběr proběhl po úvodu do celkové anestezie 5 minut před provedením incize, druhý odběr po 60 minutách od provedení incize, třetí po 120 minutách od incize, čtvrtý za 24 hodin od začátku operace a pátý odběr byl proveden sedmý pooperační den.

Klinicky byl hodnocen perorální příjem, pohybová aktivita a změna hmotnosti u operovaných zvířat (hmotnost před operací a hmotnost 7. pooperační den). Každá operace byla měřena z hlediska délky průběhu a čas byl zaznamenán v operačním protokolu.

Byly vypočteny základní statistické charakteristiky (průměr, medián, směrodatná odchylka) a udány minimální a maximální hodnoty. Hodnoty leukocytů, IL-1, IL-6 a CRP byly zpracovány pomocí analýzy rozptylu (ANOVA) s použitím statistického softwaru Statistica (StatSoft, USA). Ke srovnání komplikací byl užit Fisherův test. Hladina statistické významnosti byla stanovena na p=0,05.

Studie byla povolena Komisí na ochranu zvířat proti týrání v IKEM. Experimenty byly prováděny na akreditovaném pracovišti experimentální medicíny IKEM v souladu s platnými předpisy Evropské unie a České republiky ohledně chovu a využití pokusných zvířat.

VÝSLEDKY

U obou skupin nedošlo během výkonů k operační komplikaci, u 2 zvířat ze skupiny OLP byla měřitelná krevní ztráta 100 a 50 ml, u ostatních zvířat ve skupině proběhl výkon bez krevních ztrát. Ve skupině LLP proběhly všechny operace bez krevní ztráty. Při zhodnocení krevních ztrát nebyl zjištěn mezi porovnávanými soubory signifikantní rozdíl (p=0,149).

Průměrný čas operace byl ve skupině OLP 55,50 minuty (rozmezí 45 až 70 minut, SD 7,62), ve skupině LLP byl průměrný čas 57,00 minuty (rozmezí 35 až 115 minut, SD 29,17). Při zhodnocení času operace nebyl zjištěn mezi porovnávanými soubory signifikantní rozdíl (p = 0,221).

Při klinickém zhodnocení pooperačního průběhu jsme v žádné ze sledovaných skupin nezaznamenali pooperační komplikaci. Všechna zvířata v obou skupinách začala perorálně přijímat tekutiny i potravu již krátce po nabytí vědomí a normální příjem potravy i pohybová aktivita trvaly až do 7. pooperačního dne.

Průměrná hmotnost pokusných prasat ve skupině OLP před operací byla 43,20 kg (interval 32 až 50 kg, SD 6,30) a 7. den po operaci 43,30 kg (interval 32 až 50 kg, SD 6,09). Ve skupině LLP byla průměrná předoperační hmotnost 39,80 kg (interval 36 až 52, SD 5,39) a 7. den po operaci 39,90 kg. V obou skupinách došlo v období týdne od operace k minimálnímu nárůstu hmotnosti, přičemž v obou skupinách byl pooperační režim stejný. Pokud srovnáváme nárůst hmotnosti, nenacházíme signifikantní rozdíl mezi skupinou OLP a LLP (p=0,075).

Při autopsii nebyla nalezena žádná pooperační komplikace v souboru LLP, v souboru OLP byl u 4 prasat nalezen absces v ráně. Porovnáním výskytu infekce v místě chirurgického výkonu nebyl zjištěn mezi oběma soubory statisticky významný rozdíl (p=0,087).

Při srovnání obou skupin experimentálních zvířat nebyl mezi porovnávanými soubory naměřených hodnot leukocytů, IL-1β, IL-6 a CRP zjištěn statisticky významný rozdíl (p=0,227; p=0,249; p=0,206; p=0,436). Srovnání křivek hodnocených souborů je znázorněno v grafech 1−4.

Srovnání křivek hodnot leukocytů OLP a LDP
Graph 1. Comparison of leukocyte value curves between OLP and LLP
Graf 1. Srovnání křivek hodnot leukocytů OLP a LDP Graph 1. Comparison of leukocyte value curves between OLP and LLP

Srovnání křivek hodnot IL-1β OLP a LLP
Graph 2. Comparison of IL-1β value curves between OLP and LLP
Graf 2. Srovnání křivek hodnot IL-1β OLP a LLP Graph 2. Comparison of IL-1β value curves between OLP and LLP

Srovnání křivek hodnot IL-6 OLP a LLP
Graph 3. Comparison of IL-6 value curves between OLP and LLP
Graf 3. Srovnání křivek hodnot IL-6 OLP a LLP Graph 3. Comparison of IL-6 value curves between OLP and LLP

Srovnání křivek hodnot CRP OLP a LLP
Graph 4. Comparison of CRP value curves between OLP and LLP
Graf 4. Srovnání křivek hodnot CRP OLP a LLP Graph 4. Comparison of CRP value curves between OLP and LLP

DISKUZE

Laparoskopické operace jsou relativně novou metodou, která změnila přístup k léčbě u řady onemocnění orgánů dutiny břišní a retroperitonea.

Otevřené operace slinivky břišní vyžadují širokou incizi k zajištění vlastního přístupu ke žláze uložené v retroperitoneu. K získání přehledu v operačním poli je nezbytná retrakce sousedících orgánů, což může ovlivňovat humorální stresovou odpověď na operační zátěž [13−15].    

Oproti tomu laparoskopický přístup z několika krátkých incizí vede k nižší traumatizaci břišní stěny, menší retrakci přilehlých orgánů, k nižší bolestivosti a teoreticky i k nižší hladině operačního stresu. Jistou výhodu přináší i lepší vizuální přehled díky zvětšenému obrazu operačního pole [14−17].            

Při srovnání rychlosti rozvoje v ostatních oblastech břišní chirurgie se laparoskopické operace na pankreatu rozvíjely znatelně pomaleji. Rychlému rozvoji miniinvazivní metody bránila nepoměrně vyšší technická náročnost operace na orgánu uloženém v retroperitoneálním prostoru s přítomností intimně naléhajících magistrálních cévních struktur. Dalšími překážkami jsou dlouhá křivka učení laparoskopické resekce a relativně malá frekvence resekabilních onemocnění pankreatu [13]. Z různých typů operačních zákroků na pankreatu je právě levostranná pankreatektomie výkonem, u kterého by mohly převládat benefity laparoskopického výkonu [13–25]. 

Do současné doby nebyly publikovány výsledky žádné prospektivní randomizované studie srovnávající OLL a LLP. Dosud nebyla ani publikována data, která by umožnila na základě koncepce medicíny založené na důkazech (Evidence-Based Medicine – EBM) stanovit hodnotitelné rozdíly mezi OLP a LLP [17].

První studie, které zkoumaly stresovou odpověď otevřených a laparoskopických operací na lidských subjektech, vedly ke konfliktním výsledkům [17,26]. Tyto rozporuplné výsledky vyvolaly potřebu nejprve zkoumat mechanismy zánětlivé odpovědi na chirurgický výkon v experimentech na animálních modelech [10].

Laparoskopické operace jsou již téměř tři desetiletí dobře etablovanou léčebnou modalitou, přesto stále není dostatečně objasněný patofyziologický efekt těchto výkonů [8–10]. Dosud nebyla publikována práce, která by v experimentu na praseti porovnávala operační zátěž OLP a LLP měřenou pomocí proteinů akutní zánětlivé odpovědi IL-1β a IL-6, což je předmětem předkládané studie.

Analýza výsledků dosažených v našem experimentu neprokázala statisticky významný rozdíl ve sledovaných parametrech stresové reakce mezi skupinou OLP a LLP. Nepotvrdil se tak teoretický předpoklad, že ve skupině LLP budou zjištěny nižší hodnoty proteinů akutní zánětlivé odpovědi.

Na základě dat získaných měřeními v tomto experimentu lze navrhnout hypotézu, že jednou z příčin malého rozdílu hodnot leukocytů, CRP, IL-1 β a IL-6 ve skupinách experimentálních zvířat OLP a LLP může být založení a udržování kapnoperitonea u laparoskopických výkonů. Distenze břišní stěny, tlak kapnoperitoneem vytažené bránice na srdce, absorpce CO2 v dutině břišní a částečné zvýšení parciálního tlaku CO2 v krvi může vyrovnávat míru chirurgického stresu způsobenou operačními incizemi a manipulací v dutině břišní při otevřeném výkonu. Výsledný stres ve skupině LLP se tak může vyrovnat stresorům z násobně delší incize u OLP.

V roce 2001 prezentoval Marcovich [26] psí model ke sledování biochemické stresové odpovědi laparoskopické a otevřené chirurgie. Použil 4 skupiny experimentálních zvířat: skupinu, u které provedl laparoskopickou nefrektomii, skupinu s otevřenou nefrektomií a dvě skupiny kontrolních zvířat, kdy u jedné byli psi pouze uvedeni do celkové anestezie a v druhé jim bylo zavedeno i kapnoperitoneum. Ve skupině zvířat po laparoskopické nefrektomii bylo dosaženo vrcholu produkce kortizolu v době sutury operačních ran a následně došlo k rychlému poklesu jeho produkce, zatímco ve skupině otevřeně operovaných zvířat pokračoval růst produkce kortizolu kontinuálně i po operaci. V kontrolní skupině zvířat, která byla vedena v celkové anestezii, nedošlo k nadprodukci kortizolu, zatímco hladina kortizolu u kontrolní skupiny zvířat s kapnoperitoneem kopírovala křivku zvířat po laparoskopické operaci. Na základě těchto zjištění autoři studie usoudili, že elevace kortizolu při laparoskopii je způsobena spíše efektem pneumoperitonea než vlivem chirurgické intervence [26].

Naše studie má několik limitací. Počty zvířat v experimentu nejsou velké, statistické hodnocení tak může být zkresleno. Nebylo možné vyšetřit třetí − kontrolní − skupinu prasat, která by byla chována za stejných podmínek jako prasata operovaná. Délka sledování nemusela být dostatečná, protože ani 7. pooperační den nebyl zjištěn pokles hodnot IL-1β a IL-6. K získání dalších údajů, které rozšíří znalosti stresové reakce na chirurgickou zátěž, tak budou nezbytné další studie s větším počtem experimentálních modelů.

ZÁVĚR

Levostrannou pankreatektomii lze provést jak otevřeně, tak laparoskopicky. Dle našich experimentálních výsledků lze konstatovat, že laparoskopická levostranná pankreatektomie ve srovnání s otevřenou nemá horší výsledky v délce operačního času, v době do obnovení pasáže ani v počtu komplikací. Při porovnání operačního stresu měřeného pomocí hladin proteinů zánětlivé odpovědi (IL-1β, IL-6, CRP) není mezi laparoskopickou a otevřenou levostrannou pankreatektomií signifikantní rozdíl.

Podpořeno projektem Institucionální podpory MO 1012.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

MUDr. Radek Pohnán, Ph.D.

Chirurgická klinika 2. LF UK a ÚVN

U Vojenské nemocnice 1200

169 02 Praha 6

e-mail: radek.pohnan@uvn.cz


Zdroje

Literatura

1. Gagner M, Pomp A, Herrera MF. Early experience with laparoscopic resections of islet cell tumors. Surgery 1996;120:1051−4.

2. Borja-Cacho D, Al-Refaie WB, Vickers SM, et al. Laparoscopic distal pancreatectomy. J Am Coll Surg 2009;209:758−65.

3. Sui CJ, Li B, Yang JM, et al. Laparoscopic versus open distal pancreatectomy: A meta-analysis. Asian J Surg 2012;35:1−8.

4. Nigri GR, Rosman AS, Petrucciani N, et al. Metaanalysis of trials comparing minimally invasive and open distal pancreatectomies. Surg Endosc 2011;25:1642−25:

5. Soper NJ, Brunt LM, Dunnegan DL, et al. Laparoscopic distal pancreatectomy in the porcine model. Surg Endosc 1994;8:57−60.

6. Matsumoto T, Hirano S, Yada K. Safety and efficacy of laparoscopic distal pancreatectomy for the treatment of pancreatic disease. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2005;12:65−70.

7. Fernández-Cruz L, Orduña D, Cesar-Borges G, et al. Distal pancreatectomy: en-bloc splenectomy vs spleen-preserving pancreatectomy. HPB 2005;7:93−8.

8. Ueda K, Matteotti R, Assalia A, Gagner M. Comparative evaluation of gastrointestinal transit and immune response between laparoscopic and open gastrectomy in a porcine model. J Gastrointest Surg 2006;10:39−45.

9. Naitoh T, Garcia-Ruiz A, Vladisavljevic A, et al. Gastrointestinal transit and stress response after laparoscopic vs conventional distal pancreatectomy in the canine model. Surg Endosc 2002;16:1627−30.

10. Naito Y, Tamai S, Shingu K, et al. Responses of plasma adrenocorticotropic hormone, cortisol, and cytokines during and after upper abdominal surgery. Anesthesiology 1992;77:426−31.

11. Weissman C. The metabolic response to stress: an overview and update. Anesthesiology 1990;73:308−27.

12. Iwasaki M, Edmondson M, Sakamoto A, at al. Anesthesia, surgical stress, and “long-term” outcomes. Acta Anaesthesiologica Taiwanica 2015;3:99−104.

13. Pierce RA, Spitler JA, Hawkins WG. Outcomes analysis of laparoscopic resection of pancreatic neoplasms. Surg Endosc 2007;21:579−86.

14. Goh BK, Tan YM, Chung YF. Critical appraisal of 232 consecutive distal pancreatectomies with emphasis on risk factors, outcome, and management of the postoperative pancreatic fistula: a 21-year experience at a single institution. Arch Surg 2008;143:956−65.

15. Kleeff J, Diener MK, Z’Graggen K. Distal pancreatectomy: risk factors for surgical failure in 302 consecutive cases. Ann Surg 2007;245:573−82.

16. Vin Y, Sima CS, Getrajdman GI Jr. Management and outcomes of postpancreatectomy fistula, leak, and abscess: results of 908 patients resected at a single institution between 2000 and 2005. J Am Coll Surg 2008;207:490−20

17. Riviere D, Gurusamy KS, Kooby DA. Laparoscopic versus open distal pancreatectomy for pancreatic cancer. Cochrane Database Syst Rev 2016;4. doi: 10.1002/14651858.CD011391.pub2.

18. Braga M, Pecorelli N, Ferrari D. Results of 100 consecutive laparoscopic distal pancreatectomies: postoperative outcome, cost-benefit analysis, and quality of life assessment. Surg Endosc 2015;29:1871−8.

19. Ceppa EP, McCurdy RM, Parikh JA. Contemporary differences in postoperative outcomes following laparoscopic versus open distal pancreatectomy for pancreatic adenocarcinoma. HPB 2013;15:10−4.

20. Dancea HC, Obradovic VN, Woll NL, et al. Minimally invasive distal pancreatectomy improves outcomes compared to open at a rural tertiary care center. Surg Endosc 2012;26:351−26

21. Hu M, Zhao G, Wang F, et al. Laparoscopic versus open distal splenopancreatectomy for the treatment of pancreatic body and tail cancer: a retrospective, mid-term follow-up study at a single academic tertiary care institution. Surg Endosc 2014;28:2584−91.

22. Kooby DA, Hawkins WG, Schmidt CM, et al. A multicenter analysis of distal pancreatectomy for adenocarcinoma: is laparoscopic resection appropriate? J Am Coll Surg 2010;210:779−85.

23. Stauffer J, Coppola A, Asbun HJ. Pancreatic surgery for pancreatic adenocarcinoma: a comparison between the laparoscopic and open surgical approach. Gastroenterology 2015;148:1166−7.

24. Zhang Y, Chen XM, Sun DL. Laparoscopic versus open distal pancreatectomy: a single-institution comparative study. World J Surg Oncol 2014;12:327.

25. De Rooij T, van Hilst J, Vogel JA. Minimally invasive versus open distal pancreatectomy (LEOPARD): study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2017;18;166. Available from: doi: 10.1186/s13063-017-1892-9.

26. Marcovich R, Williams AL, Seifman BD, et al. A canine model to assess the biochemical stress response to laparoscopic and open surgery. J Endourol 2004;15:1005−8.

Štítky
Chirurgie všeobecná Ortopedie Urgentní medicína

Článek vyšel v časopise

Rozhledy v chirurgii

Číslo 5

2018 Číslo 5

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se