Vnitřní mamární uzliny u časného karcinomu prsu


Internal mammary lymph nodes in early stage breast cancer

Internal mammary nodes (IMN) in early stage breast cancer are a still unresolved issue. Their involvement has a crucial impact on the staging as well as prognosis of the breast cancer patients. The reported incidence of IMN drainage in the process of detecting the axillary sentinel node is about 20% depending on the tracer application technique. However, the IMN drainage itself apparently has no effect on the prognosis even when the nodes are left without biopsy or radiotherapy. The major predictive factor for the presence of metastases in IMN is the presence of metastases in axillary lymph nodes. Studies evaluating adjuvant IMN radiotherapy have shown inconsistent outcomes. The generally accepted trend towards less extensive locoregional procedures in breast cancer treatment will apparently affect the IMN, as well, given that new systemic treatment will probably compensate for uncertainties in IMN management.

Key words:
breast cancer − internal mammary nodes − radiotherapy


Autoři: D. Vrána 1;  J. Gatěk 2;  M. Matzenauer 1
Působiště autorů: Onkologická klinika FN Olomouc přednosta: prof. MUDr. B. Melichar, Ph. D. 1;  Chirurgické oddělení, Nemocnice Atlas, Zlín primář: doc. MUDr. J. Gatěk, Ph. D. 2
Vyšlo v časopise: Rozhl. Chir., 2017, roč. 96, č. 8, s. 324-327.
Kategorie: Souhrnné sdělení

Souhrn

Vnitřní mamární uzliny – internal mammary nodes (IMN) – u časného karcinomu prsu představují stále nedořešenou otázku. Jejich postižení zásadně ovlivňuje staging i prognózu pacientek. Drenáž do této skupiny uzlin se v průběhu detekce axilární sentinelové uzliny pohybuje okolo 20 % v závislosti na způsobu aplikace radiokoloidu. Samotná drenáž zřejmě neovlivňuje prognózu pacientek, a to ani v případě, kdy tyto uzliny nejsou ani bioptovány, ani ozařovány. Nejsilnějším prediktivním faktorem pro přítomnost metastáz karcinomu prsu v IMN je postižení axilárních lymfatických uzlin. Výsledky studií hodnotících význam radioterapie IMN v průběhu adjuvantní léčby karcinomu prsu přinášejí značně rozporuplné výsledky. Všeobecný trend ke stále méně radikální lokoregionální léčbě karcinomu prsu se zřejmě dotkne i IMN, kdy nová systémová léčba může kompenzovat nejistoty v řešení IMN.

Klíčová slova:
karcinom prsu − vnitřní mamární uzliny − radioterapie

Úvod

Vnitřní mamární uzliny – parasternální uzliny (internal mammary nodes (IMN) – představují lymfatické uzliny podél arteria thoracica interna, obvykle od úrovně sternoklavikulárního skloubení až po 5. mezižebří. Tato skupina uzlin drénuje asi 20 % lymfatické drenáže prsu, kdy většina lymfatické drenáže směřuje do axilárních, eventuálně interpektorálních či supraklavikulárních lymfatických uzlin. Problematika této skupiny uzlin se skloňuje zejména s ohledem na možnou drenáž karcinomu prsu. Metastatické postižení IMN zásadně mění staging (TNM klasifikaci) a s tím související prognózu pacientek. Vlastní význam detekce metastáz karcinomu prsu v této skupině uzlin a její management je však značně kontroverzní. V úvahu přichází několik možností, a to jejich biopsie, radioterapie, eventuálně doplnění dalších zobrazovacích metod k potvrzení či vyvrácení přítomnosti metastáz. Jistou možností je samozřejmě tyto uzliny vůbec neřešit. Využití zobrazovacích technik, jako jsou počítačová tomografie, ultrazvuk, magnetická rezonance či pozitronová emisní tomografie, je značně omezené vzhledem k velikosti těchto uzlin (obvykle méně než 5 mm) a rozlišovací schopnosti těchto zobrazovacích technik. Mikrometastatické postižení IMN je zobrazovacími technikami zpravidla nezjistitelné. Biopsie IMN je zatížena zvýšenou morbiditou chirurgického výkonu, prodloužením výkonu a s tím souvisejícími zvýšenými finančními náklady. Radioterapie IMN je další možností přístupu k IMN v průběhu léčby karcinomu prsu, nicméně i tato modalita je zatížena toxicitou (jak je podrobněji vysvětleno dále). Přítomnost metastáz v IMN zásadně mění postup léčby karcinomu prsu ve smyslu indikace systémové léčby a radioterapie, a proto je toto téma stále aktuální, a to i přesto, že je to problematika publikovaná již více než 50 let [1].

Incidence drenáže do vnitřních mamárních uzlin v průběhu biopsie sentinelové uzliny

Incidence drenáže do vnitřních mamárních uzlin souvisí s technikou aplikace radiokoloidu. V případě aplikace intratumorální či peritumorální je incidence drenáže obvykle kolem 20 % [2]. Naopak v případě superficiální aplikace je téměř nulová šance drenáže radiokoloidu do IMN [3]. Domènech-Vilardell et al. reportovali incidenci drenáže do IMN u 9 % pacientek s karcinomem prsu, Lukešová at al. v 18,4 % a Uren et al. až v 45 % případů [2,4,5]. Studie publikovaná v roce 2016 popisovala v případě využití modifikované aplikace periareolárně až 70% šanci identifikace sentinelové uzliny ve skupině IMN [6]. Jako potenciální rizikové faktory pro drenáž radiokoloidu do IMN během biopsie sentinelové uzliny byly identifikovány: lokalizace tumoru (vyšší riziko u tumorů lokalizovaných mediocentrálně, ale i u nádorů uložených laterálně u pacientek bez postižení axilárních uzlin). Izolujeme-li skupinu pacientek bez metastatického postižení axilárních LU, najdeme zde též větší podíl pacientek s drenáží radiokoloidu do IMN [7].

Prognostický význam drenáže do vnitřních mamárních uzlin

Prognostický význam drenáže do IMN není zcela jasný. Lukesova et al. zkoumali, zda je drenáž do vnitřních mamárních uzlin prognostickým faktorem u pacientek s časným karcinomem prsu. Do studie zařadili přes 700 pacientek léčených ve Fakultní nemocnici Olomouc, kdy sledovali skupinu pacientek, u nichž v průběhu detekce sentinelové uzliny byla popsána drenáž do IMN, a srovnávali ji se skupinou bez této drenáže. Tyto uzliny byly ponechány bez biopsie a bez adjuvantní radioterapie specificky na tuto skupinu uzlin. Indikace systémové léčby nebyla ovlivněna přítomností či absencí drenáže do IMN. Při mediánu sledování 60 měsíců nebyla prokázana drenáž do IMN jako negativní prognostický faktor, a to ani co se týká lokoregionální kontroly, generalizace onemocnění či celkového přežití [2]. Tyto výsledky jsou v souladu s dalšími dvěma publikacemi Koo et al. a Kong et al. z roku 2012, kdy obě práce nepotvrdily negativní prognostický význam drenáže do IMN [8,9].

Chirurgie vnitřních mamárních uzlin

Chirurgická extirpace IMN je spojena s prodloužením chirurgického výkonu, zvyšuje morbiditu i cenu výkonu a u rozšíření výkonu o disekci IMN nebylo prokázáno zlepšení výsledků léčby. V 60. letech minulého století byla iniciována studie hodnotící přínos rozšířené radikální mastektomie, která zařadila celkem 1580 pacientek a neprokázala benefit tohoto extenzivního chirurgického výkonu [10]. Novější studie publikovaná v roce 1994 porovnávala modifikovanou radikální mastektomii s rozšířenou mastektomií. Studie opět nepotvrdila benefit rozšířené mastektomie, a to ani v přežití bez známek onemocnění či celkovém přežití [11]. Zvyšování radikality chirurgických výkonů tedy zřejmě nebude optimální cestou.

Prediktivní faktory pro postižení vnitřních mamárních uzlin

Riziko metastatického postižení IMN je poměrně nízké. Publikovaná data ukazují riziko obvykle mezi 4 až 28 %. Veronesiho práce z roku 1985 popisovala riziko postižení IMN v případě pozitivity axilárních uzlin až 29 %, v případě negativity axilárních uzlin v 9 % [12]. Huang et al. publikovali v roce 2008 studii s 1679 pacientkami a prokázali asi 28% riziko postižení IMN v případě současně postižených axilárních uzlin a 4% riziko bez jejich postižení [13]. Jako rizikové faktory pro přítomnost metastázy v IMN jsou nejčastěji prezentovány pozitivita axilárních uzlin a věk pacientek. Van der Ent et al. popisovali postižení axilárních uzlin jako hlavní rizikový faktor pro přítomnost metastáz v IMN [14], podobné výsledky publikovali Hyndie et al. [15]. Huang et al. se pokusili identifikovat podskupinu pacientek s rizikem metastáz v IMN větším než 20 %. Jako rizikové faktory byly identifikovány: postižení 4 a více axilárních lymfatických uzlin, pozitivita axilárních uzlin a lokalizace tumoru v mediálním kvadrantu, věk pacientek nižší než 35 let a současně tumor T3, pacientky s tumory T2 a současně nádory lokalizovanými mediálně nebo současně s postiženými axilárními uzlinami [13].

Radioterapie vnitřních mamárních uzlin

Indikace radioterapie IMN v případě klinicky nezvětšených uzlin je značně kontroverzním tématem s ohledem na rozporuplná data na benefit v celkovém přežití i lokální kontrole a současně stále více zdůrazňovanou možnou nezanedbatelnou toxicitu radioterapie. Kožní poradiační reakce, vyšší riziko lymfedému, parestezií či perikarditidy po proběhlé adjuvantní radioterapii zhoršují kvalitu života pacientek, ale obvykle nezhoršují jejich celkové přežití. To, co může ovlivnit přežití pacientek, je pozdní kardiální toxicita, a to zejména ve smyslu ischemické choroby srdeční. Tento typ toxicity se začíná projevovat obvykle s odstupem 10 až 15 let od radioterapie a její význam stále roste především s ohledem na dlouhodobé přežívání pacientek s časným karcinomem prsu. V souborech s 20letým sledováním se zdá, že by dokonce benefit adjuvantní radioterapie na celkovém přežití pacientek po prs záchovném výkonu mohl zcela vymizet a jedním z možných vysvětlení je právě kardiotoxicita adjuvantní radioterapie [16]. Když porovnáme příčiny úmrtí pacientek s karcinomem prsu, tak je zřejmé, že zejména ve skupině pacientek nad 60 let již nenádorové příčiny úmrtí začínají převažovat nad nádorovou etiologií, z těchto nenádorových příčin je to zejména kardiovaskulární mortalita [17]. V tomto kontextu je nutno zdůraznit, že specifické ozáření IMN bez ohledu na použitou techniku signifikantně zvyšuje dávku záření na srdce, potažmo koronární arterie, a to zejména v případě levostranného karcinomu prsu. Z dostupných dat se současně zdá, že vznik kardiotoxicity adjuvantní radioterapie souvisí s aplikovanou dávkou záření bez ohledu na výši celkové dávky. Darby et al. prokázali zvýšení rizika kardiální příhody o 7,4 % na každý 1 Gy střední dávky na srdce (median dose) [18]. Nelze tedy bohužel jednoznačně stanovit bezpečné limity dávek pro ozáření. I když v současnosti nejrespektovanější práce, jako je Quantitative Analysis of Normal Tissue Effect in the Clinic (QUANTEC), doporučuje redukovat V25 pod 10 % (tedy objem srdce, který obdrží dávku vyšší než 25 Gy) tak, aby riziko pozdní toxicity radioterapie bylo redukováno pod 1 % [19]. Tato data tedy nepřímo poukazují na opatrnost při indikaci radioterapie této skupiny uzlin. Nové techniky radioterapie, jako jsou radioterapie s aktivní kontrolou dýchání nebo techniky s modulovanou intenzitou svazku, by mohly pomoci při redukci dávky na srdce.

Olson et al. hodnotili více než dva tisíce pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu. Výsledkem studie byl trend ke zlepšení celkového přežití pacientek s postiženými axilárními uzlinami v případě radioterapie IMN [20]. Podobný výsledek přinesla práce autorů Stemmer et al., která potvrdila statisticky signifikantní rozdíl v době bez známek nemoci, nicméně opět statisticky nesignifikantní výsledky pro celkové přežití [21]. Poslední publikovaná studie je z roku 2016, kde Thorsen et al. provedli studii na více než třech tisících pacientek, které byly randomizovány do skupiny s radioterapií IMN a bez radioterapie IMN. Aby se autoři vyhnuli možné kardiální toxicitě této radioterapie, vlastní randomizace proběhla tak, že pacientky s levostranným karcinomem prsu byly vždy zařazovány do ramene bez radioterapie IMN a pacientky s pravostranným karcinomem byly v rameni s radioterapií IMN. Tato práce potvrdila benefit adjuvantní radioterapie IMN na přežití v rizikové skupině pacientek s pozitivními axilárními lymfatickými uzlinami [22]. Dvě velké studie, které hodnotily význam radioterapie spádových lymfatik u pacientek s karcinomem prsu po mastektomii či prs záchovném výkonu, NCIC Clinical Trials Group MA.20 a European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 22922, tuto skupinu uzlin do ozařovaného objemu zahrnovaly. Nicméně tyto studie nehodnotily specificky ozařování vnitřních mamárních uzlin, a poukazují tedy na význam radioterapie IMN spíše nepřímo (studie byly koncipovány pro srovnání radioterapie spádových lymfatik včetně IMN versus radioterapie bez spádových lymfatik) [23,24]. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) doporučuje současné ozáření IMN při ozařování spádových lymfatik [25]. Fowble et al. hodnotili 1383 pacientek s karcinomem prsu, z nichž 114 absolvovalo radioterapii specificky na vnitřní mamární uzliny. Ozáření IMN nezlepšovalo prognózu pacientek [26].

Rozdíly ve výsledcích léčby různých studií by mohly být vysvětleny rozdíly v použití systémové léčby. Řada studií zařazovala pacientky v době před zavedením trastuzumabu, taxanů do klinické praxe. V některých studiích bylo dokonce použití chemoterapie taxany zakázáno z důvodu udržení homogenní léčby zkoumané skupiny pacientek. Současně je třeba upozornit, že systémová léčba může kardiotoxicitu radioterapie dále zhoršit.

Naše současná praxe je IMN standardně v rámci adjuvantní radioterapie u pacientek s karcinomem prsu neozařovat, jedinou výjimkou jsou klinicky zvětšené uzliny, kdy indikujeme adjuvantní radioterapii specificky na tuto skupinu uzlin po neoadjuvantní chemoterapii. Dávka záření je volena s ohledem na možnosti okolních rizikových orgánů, zejména srdce v rozmezí 50–60 Gy. Obvyklou technikou radioterapie jsou tangenciální pole, eventuálně separátní elektronové pole pro ozáření IMN. Chirurgickou extirpaci těchto uzlin ani při jejich postižení většinou neprovádíme.

Závěr

Problematika vnitřních mamárních uzlin zůstává stále nedořešenou otázkou, kdy nově zaváděná systémová léčba zřejmě dále omezí radikalitu lokoregionální léčby karcinomu prsu, a to včetně této skupiny uzlin.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

doc. MUDr. David Vrána, Ph.D.

Mošnerova 1316/18a

779 00 Olomouc

e-mail: davvrana@gmail.com


Zdroje

1. Vrana D, Gatek J, Cwiertka K, et al. Internal mammary node management in breast cancer. A review. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2013;1573:261−5.

2. Lukesova L, Vrana D, Svach I, et al. Prognostic influence of internal mammary node drainage in patients with early-stage breast cancer. Anticancer Res 2016;36:6641−6.

3. Chen RC, Lin NU, Golshan M, et al. Internal mammary nodes in breast cancer: diagnosis and implications for patient management – a systematic review. J Clin Oncol 2008;26:4981–9.

4. Domènech-Vilardell A, Bajén MT, Benítez AM, et al. Removal of the internal mammary sentinel node in breast cancer. Nucl Med Commun 2009;30:962−70.

5. Uren RF, Howman-Giles R, Renwick SB, et al. Lymphatic mapping of the breast: locating the sentinel lymph nodes. World J Surg 2001;25:789−93.

6. Qiu PF, Liu YB, Wang YS. Internal mammary sentinel lymph node biopsy: abandon or persist? Onco Targets Ther 2016;9:3879–82.

7. Leidenius MH, Krogerus LA, Toivonen TS, et al. The clinical value of parasternal sentinel node biopsy in breast cancer. Ann Surg Oncol 2006;13:321−6.

8. Koo MY, Lee SK, Bae SY, et al. Long-term outcome of internal mammary lymph node detected by lymphoscintigraphy in early breast cancer. J Breast Cancer 2012;15:98−104.

9. Kong AL, Tereffe W, Hunt KK, et al. Impact of internal mammary lymph node drainage identified by preoperative lymphoscintigraphy on outcomes in patients with stage I to III breast cancer. Cancer 2012;118:6287−96.

10. Lacour J, Bucalossi P, Cacers E, et al. Radical mastectomy versus radical mastectomy plus internal mammary dissection. Five-year results of an international cooperative study. Cancer 1976;37:206−14.

11. Morimoto T, Monden Y, Takashima S, et al. Five-year results of a randomized clinical trial comparing modified radical mastectomy and extended radical mastectomy for stage II breast cancer. Surg Today 1994;24:210−14.

12. Veronesi U, Cascinelli N, Greco M, et al. Prognosis of breast cancer patients after mastectomy and dissection of internal mammary nodes. Ann Surg 1985;202:702−7.

13. Huang O, Wang L, Shen K, et al. Breast cancer subpopulation with high risk of internal mammary lymph nodes metastasis: analysis of 2,269 Chinese breast cancer patients treated with extended radical mastectomy. Breast Cancer Res Treat 2008;107:379−87.

14. Van der Ent FW, Kengen RA, van der Pol HA, et al. Halsted revisited: internal mammary sentinel lymph node biopsy in breast cancer. Ann Surg 2001;234:79−84.

15. Hindié E, Groheux D, Hennequin C, et al. Lymphoscintigraphy can select breast cancer patients for in- ternal mammary chain radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83:1081−8.

16. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 2002;347:1233−41.

17. Colzani E, Liljegren A, Johansson AL, et al. Prognosis of patients with breast cancer: causes of death and effects of time since diagnosis, age, and tumor characteristics. J Clin Oncol 2011;29:4014−21.

18. Darby SC, Ewertz M, McGale P, et al. Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 2013;368:987−98.

19. Gagliardi G, Constine LS, Moiseenko V, et al. Radiation dose-volume effects in the heart. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76(3 Suppl):S77−85.

20. Olson RA, Woods R, Speers C, et al. Does the intent to irradiate the internal mammary nodes impact survival in women with breast cancer? A population-based analysis in British Columbia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83:35−41.

21. Stemmer SM, Rizel S, Hardan I, et al. The role of irradiation of the internal mammary lymph nodes in high-risk stage II to IIIA breast cancer patients after high-dose chemotherapy: a prospective sequential nonrandomized study. J Clin Oncol 2003;21:2713−28.

22. Thorsen LB, Offersen BV, Danø H, et al. DBCG-IMN: a population-based cohort study on the effect of internal mammary node irradiation in early node-positive breast cancer. J Clin Oncol 2016;34:314–20.

23. Whelan TJ, Olivotto IA, Parulekar WR, et al. Regional nodal irradiation in early-stage breast cancer. N Engl J Med 2015;373:307−16. 

24. Poortmans PM, Collette S, Kirkove C, et al. Internal mammary and medial supraclavicular irradiation in breast cancer. N Engl J Med 2015;37:317−27. 

25. National Comprehensive Cancer Network. Breast cancer. Version 2.2016. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf [Cit. 2.3.2017]

26. Fowble B, Hanlon A, Freedman G, et al. Internal mammary node irradiation neither decreases distant metastases nor improves survival in stage I and II breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47:883−94.

Štítky
Chirurgie všeobecná Ortopedie Urgentní medicína

Článek vyšel v časopise

Rozhledy v chirurgii

Číslo 8

2017 Číslo 8

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Výhody léčby pacientů s DM 2. typu GLP-1 agonisty
nový kurz
Autoři: prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc.

Syndrom suchého oka – diagnostika, komplikace a léčba
Autoři: MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Systémová léčba psoriázy
Autoři: MUDr. Jiří Horažďovský, Ph.D

Klinická farmakokinetika betablokátorů
Autoři:

Současné možnosti terapie osteoartrózy
Autoři: MUDr. Jakub Holešovský

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

VIRTUÁLNÍ ČEKÁRNA ČR Jste praktický lékař nebo pediatr? Zapojte se! Jste praktik nebo pediatr? Zapojte se!

×