Vliv předoperačního podání heparinu na vznik heparinové rezistence


The Effect of Preoperative Administration of Heparin on the Heparin Resistance Development

Background:
Heparin resistance is relatively frequent problem in cardio surgery. We were try to determine real occurrence heparin resistance before operation.

Aim of the study:
Purpose of the project – to find the real frequency of heparin resistance in patients who will undergo a cardio surgical operation. To find out the dependence between the pre-operational application of heparin and the development of heparin resistance.

Methods:
We recorded pre-operative administration heparin in patients. If the dose of heparin was 5 mg/kg and more then we insert patients to the group heparin resistant.

Results:
In our collection was heparin resistance in 203 patients from 624, it was 32,5%. Test agreement relative frequency with 22% was throw out – p < 0.001 – heparin resistance in our group statistically different from 22% – heparin resistance was higher than hypothesis. Heparin before operation was administrate 181 patients, which make to 29%. For administration of heparin was hypothesis of independence thrown (p < 0.001).

Conclusion:
Results of our works confirmed statistically significant occurrence of heparin resistance in patients that was administration heparin pre-operative. Heparin resistance occurred against presumption 22% in 32.5% in our group. It is statistic significant difference.

Key words:
heparin resistance – activated clotting time – heparin – extracorporela circulation


Autoři: V. Brzek 1;  V. Lonský 2;  S. Jiška 3;  J. Kubíček 1;  D. Nováková 1;  P. Valentová 1;  J. Bímová 1;  M. Volt 1
Působiště autorů: Kardiochirurgická klinika FN a LF UK Hradec Králové, přednosta: doc. MUDr. Jan Harrer, CSc. 1;  Kardiochirurgická klinika FN UP Olomouc, přednosta: doc. MUDr. Vladimír Lonský, Ph. D. 2;  Chirurgická klinika FN a LF UK Hradec Králové, přednosta: doc. MUDr. Alexander Ferko, CSc. 3
Vyšlo v časopise: Rozhl. Chir., 2009, roč. 88, č. 3, s. 103-105.
Kategorie: Monotematický speciál - Původní práce

Souhrn

Úvod:
Heparinová rezistence je poměrně častý problém v kardiochirurgii. Pokusili jsme se určit skutečný výskyt heparinové rezistence před operací.

Cíl práce:
Stanovit skutečný výskyt heparinové rezistence u pacientů před kardiochirurgickou operací. Zjistit jaká je závislost mezi předoperační léčbou heparinem a vznikem heparinové rezistence.

Metodika:
Zaznamenávali jsme předoperační podávání heparin u pacientů. Pokud byla dávka heparinu 5 mg/kg a více pak jsme pacienty zařadily do skupiny heparin rezistentních.

Výsledky:
V našem souboru se heparinová rezistence vyskytla u 203 z 624 pacientů, což bylo 32,5 %. Test shody relativní četnosti s 22 % byl zamítnut - p < 0,001 – heparinové rezistence se statisticky významně lišila od 22 % – byla výrazně vyšší než předpoklad. Heparin před operací byl podán 181 pacientům, což činilo 29 %. Pro podání heparinu před operací byla hypotéza nezávislosti také zamítnuta (p < 0,001).

Závěr:
Výsledky naší práce potvrdily statisticky významný výskyt heparinové rezistence u pacientů, kterým byl předoperačně podáván heparin.

Heparinová rezistence se v našem souboru proti předpokladu 22 % vyskytla v 32,5 %. To je statisticky významný rozdíl.

Klíčová slova:
heparinová rezistence – aktivovaný srážecí čas (ACT) – heparin – mimotělní oběh

ÚVOD

V naší práci jsme se zabývali heparinovou rezistencí u pacientů operovaných v mimotělním oběhu bez ohledu na typ výkonu. Sběr dat probíhal 3 roky. Do našeho souboru byli zahrnuti postupně 624 pacienti. Jako rizikový faktor vzniku heparinové rezistence jsme sledovali předoperační podávání heparinu u pacientů.

Neustále se zvyšuje počet polymorbidních pacientů, kteří potřebují operační výkon. Stále narůstá průměrný věk operovaných pacientů. V souvislosti s tím také neustále roste počet pacientů, kterým je předoperačně po různě dlouhou dobu nutné podávat heparin pro kritický nález na koronárním řečišti, nebo pro předoperační fibrilaci síní. Proto se setkáváme s heparinovou rezistencí stále častěji.

Chirurgická léčba srdečních onemocnění operacemi prováděnými v mimotělním oběhu patří dnes k rutinním léčebným metodám. V současnosti se na celém světě uskuteční za pomoci mimotělního oběhu více než 750 000 operací srdce za rok. V roce 2008 se v ČR uskutečnilo cca 12 000 operací srdce, 75 % z nich za pomoci mimotělního oběhu. Přes všechny technické pokroky celý systém mimotělního oběhu postrádá nesmáčivou endotelovou výstelku. V okamžiku kontaktu krve s tímto syntetickým povrchem nastává aktivace proteinových a buněčných složek krve. Subklinická forma těchto změn je známa jako tzv. systémová zánětlivá reakce (SIRS), někdy je také nazývána postperfuzní syndrom [1]. Proto se pro dobrou funkci mimotělního oběhu musí stále podávat látka s protisrážlivým účinkem v takové dávce, aby aktivovaný srážecí čas (ACT – activated clotting time) dosahoval hodnoty 480–500 s a více. Tato hodnota je dána požadavky výrobců oxygenátorů. Podle většiny výrobců je to dostatečná hodnota proto, aby nedošlo k trombotickému uzávěru oxygenátoru. Proto, aby nedošlo k tvorbě trombů a k sekundární fibrinolýze v systému mimotělního oběhu poté, co se krev dostane do kontaktu s umělým povrchem používáme heparin. Podle literárních údajů je Heparin látka s mohutným protisrážlivým účinkem, která je směsí mukopolysacharidů. Je přirozeným glykozaminoglykanem, který se získává ze zvířecích sliznic a jiných tkání na něj bohatých (hovězí plíce, nebo vepřové sliznice) [1]. Heparin se považuje za přímé antikoagulans, ale jeho účinek je vždy zprostředkován především vazbou na antitrombin III. Standardní nefrakcionovaný heparin je směs mukopolysacharidových řetězců, u kterých molekulární hmotnost kolísá mezi 3 000 až 40 000 daltony. Vysokou afinitu k AT III mají frakce heparinu s nízkou molekulární hmotností, pod 6 000 daltonů. O účinku heparinu tedy rozhodují velmi malé funkční fragmenty schopné vazby na AT III.

Vysokomolekulární nefrakcionovaný heparin se aktivně váže na endoteliální buňky a makrofágy a tím rychle mizí z cirkulace. Dále se heparin váže na proteiny akutní fáze, které jsou zvýšeny i při trombembolické nemoci. Tato skutečnost také částečně vysvětluje rezistenci na antikoagulační léčbu heparinem při fixovaných dávkách heparinu. K udržení účinné plazmatické hladiny je v klinické praxi nutná trvalá infuze, nebo opakované podávání heparinu. Heparin se metabolizuje v játrech a vylučuje ledvinami.

Heparinová rezistence je definována jako potřeba vyšších než obvyklých dávek heparinu k tomu, aby bylo dosaženo požadované úrovně antikoagulace. Za heparinovou rezistenci je považován stav, kdy po dávce heparinu 3 mg/kg nepřesáhne hodnota ACT 400 s [2]. Tento stav se v populaci vyskytuje u 30 % operovaných. Nebo je heparinová rezistence vymezena hodnotami ACT nižšími než 480 s po podání heparinu v dávce 5 mg/kg [3]. V našem sdělení jsme za heparin rezistentní považovali pacienty, u kterých při dávce heparinu 5 mg/kg nedosáhla hodnota aktivovaného srážecího času 480 s. Frekvence takto definovaného stavu se udává kolem 22 % [1].

Z výše uvedených údajů vyplývá, že se s heparinovou rezistencí můžeme při operacích v mimotělním oběhu setkat poměrně často.

MATERIÁL A METODA

Před zahájením sběru dat byl vytvořen formulář, kam jsme zanášeli jednotlivá data v průběhu hospitalizace pacienta. Studie byla před zahájením řádně schválena etickou komisí. Pokud pacient se zahrnutím do studie nesouhlasil, nebyl do studie zahrnut.

V průběhu 3 let byli do studie zahrnuti celkem 624 pacienti, kteří prodělali operaci s použitím mimotělního oběhu. Pacienti nebyli rozlišeni podle demografických dat ani podle typu výkonu a do studie byli zahrnuti tak, jak postupně přicházeli k výkonu.

Podle výšky dávky podaného heparinu byla skupina pacienti rozdělena na heparin rezistentní a bez heparinové rezistence. Cílem práce bylo zjištění skutečného výskytu heparinové rezistence u pacientů před operací v mimotělním oběhu. Dále pak jsme chtěli zjistit, zda předoperační podávání heparinu může mít vliv na výskyt heparinové rezistence. Výsledky byly statisticky vyhodnoceny pracovníky oddělení výpočetní techniky a statistiky lékařské fakulty UK v Hradci Králové.

VÝSLEDKY

Naše práce zahrnuje celkem 624 pacienty, u kterých byla v průběhu 3 let provedena operace srdce s použitím mimotělního oběhu. Heparinová rezistence se vyskytla v našem souboru u 203 pacientů. Předpokládaná frekvence výskytu heparinové rezistence je 22 %. Testovala se hypotéza nezávislosti (resp. zda heparinová rezistence nesouvisí s rozložením dalších parametrů) v kontingenční tabulce vůči alternativě závislosti. Byl použit χ2 test nezávislosti. V našem souboru se heparinová rezistence vyskytla u 203 z 624 pacientů, což je 32,5 %. Test shody relativní četnosti s 22 % byl zamítnut – p < 0,001 – procento výskytu heparinové rezistence se v našem souboru statisticky významně lišilo od 22 %. To znamená, že výskyt heparinové rezistence byl výrazně vyšší než předpoklad.

Heparin před operací byl podán celkem u 181 pacientů, což činilo 29 %. Pro podání heparinu před operací byla hypotéza nezávislosti zamítnuta (p < 0,001) – což bylo způsobeno vyšším počtem heparinových rezistencí při podání heparinu před operací. Z toho plyne, že výskyt heparinové rezistence je závislý na předoperačním podávání heparinu.

Věkové složení pacientů v naší studii
Graph 1. Age distribution of the study group subjects
Graf 1. Věkové složení pacientů v naší studii Graph 1. Age distribution of the study group subjects

Celkový počet pacientů zahrnutých do studie (1) a počet pacientů s heparinovou rezistencí (2)
Graph 2. Atotal number of the patients included in the study (1) and a number of the heparin resistance patients (2)
Graf 2. Celkový počet pacientů zahrnutých do studie (1) a počet pacientů s heparinovou rezistencí (2) Graph 2. Atotal number of the patients included in the study (1) and a number of the heparin resistance patients (2)

DISKUSE

Obvyklé dávkování heparinu se pohybuje mezi 2–3 mg/kg (200–300 U/kg). Senzitivita k heparinu je u nemocných různá. Kromě jiného je jeho účinek závislý i na koncentraci antitrombinu III v plazmě. Normální koncentrace antitrombinu je 80–120 % [4]. Získané defekty jsou časté u malnutrice, stavů se zvýšenými ztrátami bílkovin, či s výrazně sníženou proteosyntézou, zvýšenou konzumpcí – např. DIC, s užíváním orálních kontraceptiv, v důsledku předoperačního podávání heparinu, u pacientů starších 65 let, u těch pacientů kde je počet trombocytů vyšší než 300 000 a nebo pokud je hladina ATIII nižší než 60 %, podle některých zdrojů nižší než 80 %. Účinek heparinu ovlivní i hemodiluce a hypotermie [1, 4, 5]. Ke kontrole účinku heparinu se v používá aktivovaný srážecí čas (ACT – activated clotting time). Metoda je také známa pod názvem Hemochonm. Hodnota normálního ACT se uvádí v rozmezí 107 ± 13 sekund [1]. V některých pracích je uváděna hodnota v rozmezí 70–180 s [6]. Aktivovaný srážecí čas byl popsán Hattersaleyem v roce 1996. Aktivovaný srážecí čas je míra antikoagulačního efektu heparinu.

Podle některých autorů se zvyšuje pravděpodobnost výskytu heparinové rezistence u kombinace rizikových faktorů až na 99 %. Pokud se u pacienta nevyskytuje žádný rizikový faktor je riziko výskytu heparinové rezistence 10 % [7].

Z uvedeného je patrné, že s heparinovou rezistencí se můžeme v praxi u pacientů, kde je nutná antikoagulace, setkat poměrně často.

ZÁVĚR

Výsledky naší práce potvrdily statisticky významný výskyt heparinové rezistence u pacientů, kterým byl předoperačně podáván heparin.

Procento výskytu heparinové rezistence se v našem souboru se statisticky významně lišilo od 22 %. Heparinová rezistence v našem souboru proti předpokladu 22 % vyskytla v 32,5 %, což je statisticky významný rozdíl.

MUDr. V. Brzek

Kosice 122

503 51 Chlumec nad Cidlinou

e-mail: vbrzek@seznam.cz


Zdroje

1. Lonský, V. Mimotělní oběh v klinické praxi. Praha, Grada Publishing, a.s., 2004.

2. Cloyd, G. D’Ambra, M., Akins, C. Diminished anticoagulant response to heparin in patients undergoing coronary artery bypass grafting. I Thorac. Cardiovasc. Surg., 1994, 57, 1211–1216.

3. Staples, M., Dunton, R., Karlson, K., et al. Heparin resistance after preoperative heparin therapy. on intraaortic balloon pumping. Ann. Thorac. Surg., 1994, 57, 1211–1216.

4. Chlumský, J., a kol. Antikoagulační léčba. Praha, Grada Publishing, a.s., 2005.

5. Kubisz, P., a kol. Hematológia a transfuziológia, Praha, Grada Publishing, a.s., 2006.

6. Ganter, M. T., Monn, A., Tavakoli, R., et al. Monitoring activated clotting time for combined heparin and aprotinin application in vivo evaluation of a new aprotinin-sensitive test using Sonoclot. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 2006, vol. 30, 278–284.

7. Isgró, G., Cazzaniga, A., Soro, G., et al. Predictors for heparin resistance in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Perfusion, 1999, Vol. 14, No. 6, 437–442.

Štítky
Chirurgie všeobecná Ortopedie Urgentní medicína

Článek vyšel v časopise

Rozhledy v chirurgii

Číslo 3

2009 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se