Lymská borelióza z pohľadu pracovného lekárstva – porovnávajúca štúdia


Lyme borreliosis from the perspective of Occupational Medicine – a comparative study

Lyme borreliosis (LB) is currently the most frequent anthropozoonosis transferred by ticks in Europe, Asia and North America. In their review, authors highlighted the special resistance of Borrelias in the environment and organism, current knowledge on the structure of Borrelias and their interaction with the host organism, vectors and reservoirs, geographically specific genotypes with different organ tropism. The knowledge should contribute to the protection of health, improvement of detection of Borrelias which are hidden under other diagnoses in chronic conditions and require adequate treatment and working position.

The authors refer to the increasing trend in occurrence of LB in Slovakia in 1998–2007, with the highest occurrence in the age group of 55–64 years. Professional LB is not reported separately in the health statics in SR (numbers are included into the item of infectious professional diseases altogether). Therefore, they collected data on the occurrence of professional LB from individual clinics and departments of occupational medicine in SR. They proved that the occurrence of professional LB between 2001 and 2007 had an increasing trend. Between 2001 and 2007, 102 cases of professional LB were reported in Slovakia, with the highest rates in the West Slovakia Region (Považie, Žarnovica). LB forms 4–6% of all occupational diseases reported annually in SR. The authors found retrospectively predominance of workers in the wood production and employees in the forestry in the narrow 55 member sample of patients with professional LB from the Central Slovakia Region. They registered the clinical findings at the time of reporting the occupational disease (predominantly chronic LB with neurological and arthromuscular symptomatology). The mean age at reporting professional LB was 48.55 ± 9.53 years (x ± SD), the group of 45–54 years old culminated, with the higher proportion of women. The disease required the change in working position in a half of patients, sometimes also disability or retirement. LB in the productive age reflects the social significance with subsequent problems related to suitable employment adequate to long-term health disability. The authors presented the criteria used in the diagnostics of professional LB. Finally, they mentioned current quite limited options in prevention of LB.

Key words:
longitudinal follow-up, occurrence in population, occupational disease, Slovakia, age factor, risk in forestry


Autoři: J. Buchancová 1;  H. Hudečková 1;  L. Murajda 1;  V. Švihrová 1;  I. Bátora 2;  Ľ. Legáth 3;  O. Osina 4;  R. Vilček 5;  E. Jakubovičová 1
Působiště autorů: Ústav verejného zdravotníctva JLF UK Martin, vedúca doc. MUDr. H. Hudečková, PhD. 1;  Klinika pracovného lekárstva a toxikológie, LF UK Bratislava, vedúci doc. MUDr. I. Bátora, CSc. 2;  Klinika pracovného lekárstva a klinickej toxikológie, UPJŠ Košice, vedúci doc. MUDr. Ľ. Legáth, PhD. 3;  Klinika pracovného lekárstva a toxikológie, JLFUK a MFN Martin, vedúci doc. MUDr. O. Osina, PhD. 4;  Oddelenie pracovného lekárstva a toxikológie, Rooseveltova nemocnica, Banská Bystrica, vedúci prim. MUDr. R. Vilček 5
Vyšlo v časopise: Pracov. Lék., 61, 2009, No. 2, s. 46-55.
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Lymská borelióza (LB) je v súčasnosti najrozšírenejšou antropozoonózou prenášanou kliešťami v Európe, Ázii a Severnej Amerike. Pre zvládnutie nástrah, ktoré borélie, vybavené mimoriadnou odolnosťou v prostredí a v organizme, predstavujú aj pre človeka, autori upozornili prehľadne aj na novšie znalosti o štruktúre borélií a ich chovaní sa v hostiteľovi, o vektoroch a rezervoároch, o geograficky špecifikovaných genotypoch borélií s ich rozdielnym orgánovým tropizmom. Poznatky by mali slúžiť k ochrane zdravia, zlepšeniu odhaľovania aj tých borelióz, ktoré sa skrývajú hlavne pri chronickom priebehu pod inými diagnózami a vyžadujú si adekvátnu liečbu a pracovné zaradenie.

Autori vychádzali v práci zo stúpajúceho trendu výskytu LB na Slovensku v rokoch 1998–2007, kde je najvyšší výskyt vo vekovej skupine 55–64-ročnej populácie. Profesionálna LB sa v SR nevykazuje v zdravotníckej štatistike UZIŠ samostatne (počty sú súčasťou sledovanej položky infekčných profesionálnych ochorení spolu). Autori preto zberali údaje o výskyte profesionálnej LB z jednotlivých kliník a oddelení pracovného lekárstva SR. Potvrdili, že výskyt profesionálnej LB medzi rokmi 2001–2007 má tiež vzostupnú tendenciu. V rokoch 2001–2007 bolo na Slovensku hlásených spolu 102 prípadov profesionálnej LB, s najvyššími počtami v Západoslovenskom kraji, v oblasti Považia a Žarnovice. LB tvorí 4–6 % zo všetkých ročne hlásených chorôb z povolania v SR. V užšom 55-člennom súbore pacientov s profesionálnou LB zo stredoslovenského regionu autori retrospektívne zistili prevahu robotníckych prác v ťažbe dreva a v pestevnej činnosti u zamestnancov lesného hospodárstva. Prierezovo zaznamenali klinický nález v období hlásenia choroby z povolania (dominovali chronicky prebiehajúce LB s neurologickou a kĺbnosvalovou symptomatikou). Priemerný vek pri hlásení profesionálnej LB bol 48,55 ± 9,53 rokov (x ± SD), kulminovala skupina 45–54-ročných, v ktorej bol vyšší podiel žien. Ochorenie si u polovice postihnutých vyžiadalo zmenu pracovného zaradenia, niekedy s invaliditou, odchodom do starobného dôchodku. Postihnutie LB v produktívnom veku vyjadruje aj mieru spoločenskej závažnosti LB, kde sú o. i. následne problémy získať vhodné pracovné uplatnenie, zodpovedajúce miere trvalej straty zdravotnej spôsobilosti. Autori v prehľade uvádzajú kritéria, o ktoré sa opierajú pri diagnostike profesionálnej LB. V závere rozoberajú súčasné, pomerne obmedzené možnosti prevencie LB.

Kľúčové slová:
longitudinálne sledovanie, výskyt u obyvateľstva, choroby z povolania, Slovensko, vekový faktor, riziko v lesnom hospodárstve

Úvod

Prvý opis idiopatickej atrofie kože Buchwaldom, neskôr daný do vzťahu s boreliózou, označený ako acrodermatitis chronica atroficans (ACA), bol známy už v r. 1883 (cit. podľa [20]). V r. 1909 bola v Európe opísaná erythema migrans (EM) [1]. O pár rokov nato prvýkrát upozornil ten istý autor – švédsky lekár Afzelius – na súvislosť medzi EM a prisatím kliešťa. V nasledujúcich rokoch bolo zistené, že EM a ACA má spojitosť s postihnutím nervového a  kĺbneho systému. I keď už v r. 1948 boli dokázané spirochéty v kožnej biopsii pri EM a zaviedli sa techniky ich kultivácie, prvá izolácia Borrelia burgdorferi z kliešťa Ixodes dammini sa však v literatúre datuje až v  r. 1982 [5]. V r. 1987 bol III. medzinárodnou konferenciou o borelióze v New Yorku odporučený pre túto antropozoonózu názov lymská borelióza (LB).

Lymská borelióza je multiorgánové infekčné ochorenie s hematogénnym rozsevom, s tendenciou ku chronicite. Vyskytuje sa u ľudí a zvierat, v posledných rokoch sa stáva najčastejšiou antropozoonózou prenášanou kliešťami v Európe, Ázii a Severnej Amerike. Definitívne rozpoznanie komplexu chorobných prejavov vo vzťahu ku prameňu nákazy umožnilo v  r. 1975 rozlúštenie príčiny letného skupinového výskytu kĺbnych ochorení u skupiny detí v meste Old Lyme, Lyme a East Haddam v štáte Connecticut, USA [29].

Charakteristika pôvodcu LB, mikrobiológia a imunogenetika

Epidemiologickým agensom identifikovaným v r. 1982 LB z kliešťa Ixodes dammini je Borrelia burgdorferi, neskoršie nazvaná Borrelia burgdorferi sensu lato. Patrí do rodu Borrelia v rámci čeľade Spirochaetaceae. Je gramnegatívna, má tenký špirálovitý tvar s rozmermi 0,2 μm x 4–30 μm s pravidelnými závitmi v 2,2 μm vzdialenosti, ktorých podľa celkovej dĺžky býva 4–15. Pohybuje sa rotáciou okolo pozdĺžnej osy. Naťahovaniu, zmršťovaniu a otáčaniu tela borélie napomáha 7–9 bičíkov obtáčajúcich jej protoplazmatické telo pod bunkovou membránou. Bičíky vystupujú z tzv. bazálnych diskov cytoplazmy, uložených na oboch koncoch tejto spirochéty. Veľká flexibilita borélie súvisí s oddelením protoplazmatického valčeka periplazmatickým priestorom od trojvrstvovej bunkovej steny a od možnosti vysúvania bičíkov proximálne a distálne. Putovanie borélií medzi tkanivami hostiteľa je podobné ako u leukocytov. B. burgdorferi sa vyznačuje mimoriadnou schopnosťou tvoriť cysty (ktoré majú charakter endospór) a vylučovať membranózne vezikuly s plazmidmi, majúcimi rovnakú stavbu ako bunková stena. V nepriaznivom prostredí dokáže tento druh spirochét tvoriť cysty v rekordnom čase – už za 24–48 hodín. Z jednej cysty, ak sa pre boréliu zlepšia podmienky prežitia, môže vypučať až 7 krátkych vegetatívnych foriem. Predpokladá sa, že borélie sa dokážu chrániť aj proti sérovým protilátkám práve tým, že vylučujú membránové vezikuly, ktoré obsahujú povrchové antigény – outher surface proteins – OspA, B, C, D a plazmidovú DNA. Tekutosť vonkajšej membrány B. burgdorferi s bičíkovými proteínmi a vezikulárnymi útvarmi majú vplyv na výraznú adhezivitu borélií na bunkové povrchy hostiteľa. Hostiteľská obrana je spojená s tvorbou proteínov včasnej fázy – protilátok triedy IgM. Avšak, protilátky proti boreliovym antigénom reagujú aj s vláknami nervov – u ľudí s antigénom HSP 60 (axonálnym proteínom nervových buniek) a s myozínom. To môže spustiť autoimunitné reakcie v organizme hostiteľa. Na dôvažok treba upozorniť, že doteraz sú známe štyri rozdielne mechanizmy, ktoré borélie využívajú pri vstupe do bunky, pričom pri penetrácii do buniek nielenže využívajú aj niektoré štruktúry buniek hostiteľa, ale antigén OspD – mukopolysacharid bunkovej membrány borelií svojim lytickým efektom zvyšuje prienik borélie do hostiteľskej bunky. Borélie sa viažu na povrch nervových buniek, trombocytov, adherujú ku erytrocytom a bunkám endotelu, majú afinitu ku kolagénnym vláknam, Langerhansovym bunkám v koži. S obľubou vyhľadávajú menej odolné miesta v organizme, kde sa následne usídľujú. Mitogénna aktivita borélií ku T lymfocytom môže byť pre hostiteľa fatálna (autoimunitná reakcia).

Borélie sú veľmi rezistentnou infekciou, dlhodobo, roky perzistujú v bunkách, aj po liečbe antibiotikami. Z imunogenetického hľadiska sa predpokladá, že podstatné vlastnosti patogenity kódujú plazmidy extrachromozómovej DNK borélií. Plazmidy nesú veľké polymorfné regulačné gény – Borrelia direct repeat (bdr), ktoré tvoria komplexy s inými cytoplazmatickými DNA a s bielkovinami. Výmena plazmidov nesúcich bdr gény medzi boréliami vysvetľuje ich veľkú antigénnu variabilitu. Variabilný vls-antigénový systém je príčinou, že borélie dokážu unikať aktívnej imunitnej obrane, neovplyvňuje ich tvorba protilátok ani ATB liečba.

Odlišnosti borélií vo vzťahu k územiu (Slovensko, EU krajiny a iné)

Od roku 1985 sa LB opakovane zaznamenáva aj na Slovensku u ľudí a zvierat, značne hlavne u loveckých, ale i domácich psov [8, 18]. Z územia SR je známy výskyt 5 identifikovaných genotypov B. burgdorferi sensu lato: B. afzelii, B. burgdorferi sensu stricto, B. garinii, B. lusitaniae, B. valaisiana [8]. V ČR sa uvádza výskyt B. burgdorferi sensu stricto, B. garinii B. afzelii [22, 27].

V Európe sú zastúpené viaceré antigénne navzájom odlišné borélie, nesúce pri niektorých genospecies aj klinicky rozdielne prejavy LB. Najčastejšie sa vyskytujú: B. garinii (39,7 %) prezentuje sa prevažne neurologickými prejavmi infekcie; B. afzelii (37,1 %) vedie ku neskorej kožnej ACA forme LB; len nedávno v Európe objavená B. burgdorferi sensu stricto (15,9 %) – vôbec sa nevyskytujúca v Rusku a Fínsku [19, 26] – sa spája hlavne s kĺbnymi prejavmi; B. valaisiana (6,6 %) a B. lusitaniae (0,6–23 %), B bissettiiB. spielmanii [27]. Borelia burgdorferi sensu stricto je najrozšírenejšia v Severnej Amerike.

Rezervoáry borélií a ich prenos

Prirodzenými rezervoárovými druhmi pri LB sú drobné hlodavce (hlavne pre larvy a nymfy), dokonca aj niektoré jašterice, hmyzožravce, vtáky (schopné prenosu aj na veľké vzdialenosti!), malá i veľká srstnatá zver žijúca vo voľnej prírode alebo ako úžitkové a domáce zvieratá.

Ochorenie prenášajú na človeka kliešte rodu Ixodes ako dominantný hematofágový vektor [11, 21]. V Európe je to Ixodes ricinus, v Ázii Ixodes persulcatus, v Japonsku Ixodes ovatus, v USA Ixodes scapularisIxodes pacificus. Pri prenose borélií sa môžu uplatniť aj vývojové štádia kliešťa – larvy a nymfy. Borélie v kliešťoch sídlia v strednej časti ich čreva, spravidla doživotne, aj počas ich hybernácie. Uvádza sa, že na to, aby došlo ku prenosu borélií z infikovaného kliešťa na človeka, je potrebné aspoň 24-hodinové prisatie kliešťa [18]. Až vtedy sa borélie dostávajú do endolymfy kliešťa a do jeho slinných žliaz, včasnejší prestup je však možný pri nesprávnom odstraňovaní kliešťa, kedy sa vyprovokuje regurgitácia črevného obsahu či kontaminácia kožného defektu jeho trusom. Jediný kliešť môže v sebe obsahovať až pol milióna infekčných zárodkov. Je možný, ale skôr výnimočný aj prenos iným hmyzom (ovady, bodalky maštaľné – Stomoxys calcitrans, komáre, eventuálne iné) [22]. V Českej republike bol ako vektor borélií dokázaný komár Aedes vexans, v USA Aedes canadensis Aedes stimulans. V týchto vektoroch, vzhľadom na ich životnosť, borélie prežívajú kratšie.

Výsledky štúdií poukázali na značnú expozíciu slovenskej populácie kliešťom Ixodes ricinus infikovaným boréliou. Rozsiahla štúdia v rokoch 1985–1989 ukázala, že ohniská so značným premorením kliešťov sú vo všetkých okresoch Slovenska už vtedy s priemernou premorenosťou kliešťov v 9,2 % [4]. Gavorník upozornil roku 2002, že v okolí Bratislavy je zamorenosť kliešťov boréliami asi 20 %, v okolí Stupavy až okolo 30 % [11]. Najvyšší výskyt je v oblastiach listnatých, kroviných porastov, ale v súčasnosti aj v podlesí, v trávnatých terénoch. Aj na Slovensku pozorujeme v súvislosti s otepľovaním severnejších lokalít posun výskytu boréliami infikovaných kliešťov do vyššieho zemepisného pásma, významne napr. do Považskej kotliny. Zotrela sa ohniskovosť, kliešte sa vyskytujú v určitom množstve už aj v oblasti Tatier. Výsledky celoplošných zooepidemiologických štúdií však doteraz nie sú k dispozícii.

Samotné bodnutie kliešťa nie je bolestivé, pre prítomnosť anestetickej zložky pri zakúsnutí. Aj pri úplnom nacicaní krvi kliešť často unikne zraku, hlavne ak ide o jeho mladšie vývojové štádia. K infekcii boréliami sú vnímaví všetci ľudia, neexistuje prirodzená odolnosť. Uvádza sa aj možnosť reinfekcie [17]. Inkubačná doba LB má veľké rozpätie a pohybuje sa od 1–300 dní [16]. Najčastejšie sa udáva 2–32 dní [2]. Výnimočne môže dôjsť k nákaze za niekoľko hodín po prisatí kliešťom. Ochorenie má sezónny výskyt v mesiacoch marec až november.

Klinika LB – prehľad

LB prebieha klinicky analogicky ako spirochétová infekcia. V jej priebehu, i keď so značne časovo premenlivými úsekmi latencie a manifestácie, sa dajú diferencovať tri klinikmi všeobecne akceptované štádia:

  • a) včasné lokalizované,
  • b) včasné diseminované,
  • c) neskoré (chronické) diseminované štádium [3, 7, 19, 21].

LB môže postihnúť akýkoľvek orgán v lokalizovanej alebo diseminovanej forme.

Podľa genospecies sa borélie vyznačujú určitým orgánovým tropizmom.

Najčastejšími klinickými orgánovými prejavmi sú:

  1. kožná forma (hlavne po infekcii B. afzelii), pri akútnom EM dosť často v spojitosti s flu-like sym-ptómami; neskoré prejavy vo forme ACA;
  2. forma s nervovými prejavmi, častejšie dokumentovaná u B. garinii, kde môžu byť poruchy inervácie v oblasti hlavových nervov, najčastejšie a typicky je poškodený obvykle unilaterálne n. facialis, môže byť náhla strata sluchu, obrna n. reccurens [12] alebo náhle poškodenie vestibulárneho aparátu [26]. Vyskytujú sa aj netypické prípady včasnej neuroboreliózy, bez EM, bez pozitivity protilátok v sére [25]. Protrahovane, recidivujúco prebiehajú poškodenia periférnych nervov končatín rôzneho rozsahu. Bývajú poruchy CNS s prejavmi nevýraznej encefalopatie, presenilnej demencie s rôznymi zmenami správania. Neskorá forma neuroboreliózy postihuje okolo 5 % neliečených pacientov, vzniká za mesiace až roky latentnej infekcie LB. Dnes sa radí medzi najčastejšie neuroinfekcie [3]. Tzv. psychiatrický lymský syndróm môže byť prvým klinickým príznakom neskoršieho štádia neuroboreliózy. Zriedkavú kombináciu parézy n. facialis s parézou bránice opísali Ishaq et al. [14]. Bannwarthov syndróm – lymfocytárna meningoradikuloneuritída, encefalomyelitída sa vyskytujú zriedkavo [28, 30];
  3. artralgická forma, mono- alebo oligoartikulárna, niekedy aj s výraznými opuchmi hlavne väčších kĺbov, s poruchami chôdze – krívaním, zle reagujúca na liečbu antireumatikami (častá u LB v USA);
  4. kardiálna forma – s poruchami rytmu, blokmi vedenia, kardiomyopatiami, až nekrotizujúcimi myokarditídami.

Neobvyklý bol výskyt glomerulonefritídy pri LB [30]. Zriedkavé sú prípady LB s postihnutím pečene [19]. Rôzne očné prejavy sú časté u mačiek s LB, ale môžu byť aj u ľudí.

Liečba

Ak sa objavia typické kožné zmeny EM, okolo miesta, kde bol prisatý kliešť – s maximom vývoja okolo 5–10 dňa po uštipnutí, s výrazným zápalovým infiltrátom, s ostro ohraničeným erytémom niekedy siahajúcim do 10–15 cm, niekedy aj väčším priemerom, s postupným vyblednutím od stredu, alebo iné formy ochorenia – je potrebné ihneď začať s liečbou. Liečbu vyžaduje aj boreliový lymfocytóm ušnice, eventuálne oblasti nosa, skróta, prsnej bradavky. Vzhľadom na určité rozdielne geografické črty LB je v našich podmienkach najvhodnejšie postupovať v liečbe podľa odporučení EUCALB (European Union Concerned Action on Lyme Borreliosis) [23]. Cieľom liečby vo včasnom lokalizovanom štádiu (hoci kožné prejavy LB vo väčšine prípadov vymiznú aj bez liečby) je nielen skrátiť trvanie prejavov, ale hlavne predísť neskorším štádiam – diseminácii procesu a vzniku neskorých následkov. V súčasnosti sa na liečbu l. štádia ochorenia odporúča orálne, pri závažnejších formách LB aj i. v. podávanie antibiotík: amoxicilín, doxycyklín, cefuroxim axetil počas 21 dní, alebo azitromycín (1000 mg prvý deň, potom 500 mg denne počas 4 dní). V liečbe ďalších štádií boreliózy sa odporúčajú parenterálne cefalosporíny III. generácie, najmä ceftriaxon, pričom dĺžka liečby je väčšinou viac ako 3 týždne. V prípade ktorejkoľvek liečebnej schémy je nutné dodržať nielen dávku, ale aj dobu trvania liečby, často viactýždňovú [18]. Škála prípravkov používaných v liečbe rôznych foriem LB bola uvedená na stránkach Pracovního lékařství v roku 2007 [19].

V poslednom čase sa objavili informácie o vzniku chronického migrujúceho erytému napriek liečbe antibiotikami. Tieto zistenia poukazujú na imunoalteračný dej, kde už antibiotiká neúčinkujú.

Prejavy LB u doma chovaných zvierat, možnosť prenosu infekcie na človeka

Ochorenie LB sa môže vyskytnúť aj u psov, viac u poľovných, služobných, pohybujúcich sa v terénoch zamorených kliešťami, u mačiek (mačky bývajú často hostiteľmi nymfálnych štádií kliešťov, sú však voči LB rezistentnejšie ako psi). Klinické prejavy u týchto zvierat sa prejavia často krívaním, nekoordinovanosťou pohybov, letargiou, niekedy agresivitou, nechutenstvom, chudnutím, zápalmi očí. Výskyt u nevakcinovaných psov je 5-násobne vyšší v porovnaní s vakcinovanými Biocanom B (s antigénmi B. afzeliiB. garinii ) [30]. Ochorieť môžu aj kone, hovädzí dobytok po napadnutí dospelými kliešťami. Človek sa môže nakaziť aj pri neodbornom vyberaní nakazeného kliešťa.

Stúpajúci výskyt lymskej boreliózy v populácii Slovenska v poslednom desaťročí, výskyt v Českej republike a iné

V r. 2007 bolo na Slovensku chorobnosť na LB 16,6 prípadov na 100 000 obyvateľov, čo predstavovalo 851 prípadov novozistených LB. To je podľa ÚVZ SR o 16 % viac proti r. 2006 a o 20 % viac proti 5-ročnému priemeru. Pre roky 2008/2009 sa predpokladá, že SR zaregistruje u obyvateľstva 1000 prípadov ročne [9].

Graf 1 vyjadruje stúpajúci trend výskytu chorobnosti na LB na Slovensku v desaťročí 1998– 2007.

Výskyt lymeskej boreliózy v SR – trend za 10 rokov
Graf 1. Výskyt lymeskej boreliózy v SR – trend za 10 rokov

Na grafe 2 je vyjadrená chorobnosť na LB na Slovensku vo vzťahu k vekovým kategóriam v r. 2007. Výskyt stúpa vo vzťahu s vekom, maximum je registrované medzi 55–64-ročným obyvateľstvom.

Špecifická chorobnosť vo vzťahu k veku (január až december 2007)
Graf 2. Špecifická chorobnosť vo vzťahu k veku (január až december 2007)

V Európe je najviac prípadov v Škandinávii a v centrálnej Európe, sú však značné výkyvy vo výskyte podľa rôznych lokalít, napr. v južnom Nemecku 111 prípadov na 100 000 obyvateľov [17], v Slovinsku 206 LB na 100 000 obyvateľov (r. 2006). Jednoznačnejšie porovnávanie medzi európskymi krajinami pre nejednotný prístup v získavaní údajov o výskyte LB t. č. nie je možné [24]. V Českej republike bola v roku 1995 incidencia LB 61,2/100 000 osôb [16], najviac v nižšej nadmorskej výške a pozdĺž vodných tokov [29]. Tento počet prípadov narastá, LB v ČR podlieha povinnému hláseniu. V r. 2005 ochorelo LB v ČR 3 647 ľudí, v r. 2006 to bolo už 4 370 ochorení (Štatistické údaje SZÚ, Praha).

Pre porovnanie: V USA sa v niektorých lokalitách pohybuje ročná incidencia okolo 160/100 000 obyvateľov. Na rozdiel od Slovenska je incidencia LB u detí, hlavne 5–10-ročných, v USA vyššia ako u dospelých [15].

Diagnostické problémy

Klinická aj laboratórna diagnostika boreliózy zostáva zložitou. Je to ovplyvnené predovšetkým netypickým klinickým obrazom [3, 18, 25], značnou variabilitou dĺžky inkubačnej doby, chýbaním anamnestických údajov o zaklieštení; v neposlednom rade sa pri neurologicko-kĺbnych prejavoch ani neuvažuje o možnosti LB. U podozrení na profesionálny pôvod je niekedy problém posúdiť mieru vplyvu neprofesionálnej príčiny akvirovania infekcie (trvalé bývanie pri okraji lesa, úžitkový chov zvierat, poľovníctvo a iné).

Pri laboratórnom dôkaze sú problémy s heterogenitou kmeňov a sérotypov borélií v Európe [14]. Priamou metódou je dôkaz borélií zo vzoriek krvi, likvoru, z iných biologických tekutín (čo sa zriedka podarí), biopsie ECM pri histologii tkanív po špecifickom farbení spojenom s impregnáciou dusičnanom strieborným, mikroskopické vyšetrenie v tmavom poli, elektrónoptický dôkaz mikroorganizmu, technika DNA – hybridizácie (priama detekcia nukleových kyselín B. burgdorferi), metóda polymerázovej reťazovej reakcie zo synoviálnej tekutiny kĺbu, likvoru, prípadne moča (PCR – stanovením špecifickej oblasti v OspA antigénu B. burgdorferi amplifikačným testom) [9, 13]. Kultivácia sa pre dôkaz borélií nepoužíva vzhľadom na extrémnu náročnosť. Rutinne sa používa nepriama diagnostika infekcie – zisťovanie špecifických antiboréliových protilátok triedy IgM a IgG v sére metódou nepriamej imunofluorescencie (IFA) alebo enzýmovou metódou (ELISA). IgM stúpajú až po 3.–4. týždni po primoinfekcii [19]. Špecifické protilátky IgG je možné zisťovať aj v mozgovomiechovom likvore, v synoviálnej tekutine imunoenzymatickou technikou ELISA a Westernblot (WB). Stanovenie protilátok proti antigénom Borrelia burgdorferi má podpornú hodnotu v diagnóze ochorenia a vyžaduje opatrné hodnotenie.

Problémom je, že prítomné protilátky (IgG) môžu byť aj po starších inaparentných infekciách, IgM v prípade pozitivity reumatoidného faktora, pri skríženej reakcii s inými spirochétami a nemusia byť vždy v priamom vzťahu k prebiehajúcemu ochoreniu [9, 23]. Falošná pozitivita býva pri syfilise, autoimúnnych ochoreniach apod. Na druhej strane negativita protilátok v sére je častá po razantnom podaní ATB na začiatku ochorenia a tiež nevylučuje napr. neuroboreliózu.

Poznámka: Vzhľadom na variabilitu boréliových antigénov v Európe, ich rôzne zastúpenie v dostupných diagnostických setoch a dosiaľ nie všeobecne ustálené kritériá pre hodnotenie Western-blotu, ako aj variabilitu protilátkovej odpovede u pacientov v rôznom štádiu ochorenia, pozitivita v tomto teste môže podporiť diagnózu ochorenia, ale negativita pri tomto vyšetrení nemôže vylúčiť infekciu B. burgdorferi.

Materiál a metódy

Vzhľadom na nárast LB v posledných desaťročiach v populácii SR sme mapovali výskyt profesionálnej LB na Slovensku a urobili bližší rozbor profesionálnej LB z troch hlásiacich pracovísk stredoslovenského regiónu – na Klinike pracovného lekárstva a toxikológie (KPLaT) v MFN Martin, na Oddelení pracovného lekárstva a toxikológie (OPLaT) v Rooseveltovej nemocnici v Banskej Bystrici, na OPLaT v NsP v Prievidzi – v priebehu rokov 2001–2007 metódou retrográdne získaných údajov zo zdravotnej dokumentácie.

Výsledky

Na Slovensku bolo v rokoch 2001–2007 podľa našich zistení 4–6 % profesionálnych hlásených LB zo všetkých ročne hlásených chorôb z povolania.

Na tabuľke 1 je celkový počet novozistených ochorení na LB na Slovensku v rokoch 2001–2007 podľa pracovísk (KPLaT MFN Martin, OPLaT Rooseveltovej nemocnice v Banskej Bystrici, OPLaT NsP Prievidza, KPLaT FNsP Bratislava-Kramáre, KPLaKT UPJŠ Košice a OPLaT Prešov) – údaje z lokalít pracovísk, ktoré hlásili choroby z povolania.

Tab. 1. Výskyt novozistených prípadov profesionálnej LB v rokoch 2001–2007 v SR
Výskyt novozistených prípadov profesionálnej LB v rokoch 2001–2007 v SR
*lokality hlásiacich pracovísk (KPLAT a oddelenia PL a T)

Následne sme v tom istom období, v rokoch 2001–2007, podrobnejšie sledovali výskyt a klinický obraz u novohlásených profesionálnych ochorení LB na troch pracoviskách stredoslovenského regiónu (sSK): na Klinike pracovného lekárstva a toxikológie v MFN Martin, na Oddelení klinického pracovného lekárstva v Rooseveltovej nemocnici v Banskej Bystrici a na Oddelení klinického pracovného lekárstva v NsP v Prievidzi. Z 55 prípadov profesionálnej LB bolo 30 hlásených LB z OPL Prievidza.

Na grafe 3 je výskyt profesionálnej LB vo vekových skupinách na strednom Slovensku (sSK) v rokoch 2001–2007 podľa vekových skupín s označením výskytu u mužov a žien. Najvyšší výskyt profesionálnej LB bol medzi 45–64-ročnými pracovníkmi. V sledovanom období 7 rokov bolo z počtu 55 profesionálnych LB 32 mužov a 23 žien. Muži prevažovali vo vekovej skupine 55–64-ročných, ženy v nižšej vekovej dekáde.

Výskyt profesionálnej lymeskej boreliózy vo vekových skupinách na strednom Slovensku v rokoch 2001–2007
Graf 3. Výskyt profesionálnej lymeskej boreliózy vo vekových skupinách na strednom Slovensku v rokoch 2001–2007

Na grafe 4 je trend výskytu profesionálnej LB v rokoch 2001–2007 na Slovensku v porovnaní s výskytom na strednom Slovensku. V r. 2001 bolo hlásených v sSK 7 prípadov profesionálnej LB, v r. 2002 to bolo 7 prípadov, v r. 2003 6 prípadov, v r. 2004 to bolo 6 prípadov, v r. 2005 bolo hlásených 10 prípadov, v r. 2006 tiež 10 prípadov a v r. 2007 bolo hlásených 11 prípadov profesionálnej LB.

Výskyt profesionálnej lymeskej boreliózy v rokoch 2001–2007 v stredoslovenskom regióne a na Slovensku
Graf 4. Výskyt profesionálnej lymeskej boreliózy v rokoch 2001–2007 v stredoslovenskom regióne a na Slovensku

Na tabuľke 2 je uvedený priemerný vek (x ± SD) pri hlásení profesionálnej LB v sSK. Rozdiely vo veku mužov a žien neboli štatisticky významné.

Tab. 2. Vek pri hlásení profesionálnej LB v skupine pacientov zo sSK
Vek pri hlásení profesionálnej LB v skupine pacientov zo sSK

Na tabuľke 3 je výskyt profesionálne LB podľa profesií v sSK.

Tab. 3. Výskyt LB podľa profesií v sSK
Výskyt LB podľa profesií v sSK

Z 55 prípadov profesionálnych ochorení LB bol najčastejším výskyt LB u lesných robotníčiek (22 prípadov) a u lesných robotníkov.

Na tabuľke 4 sú klinické prejavy u 55 pacientov s dg. profesionálna LB zo stredoslovenského regionu v rokoch 2001–2007 (Poznámka: Tak, ako boli uvedené v zdravotných záznamoch, eventuálne chorobopisoch hlásiacich pracovísk.) Najčastejšími klinickými prejavmi boli skeletomuskulárny syndróm + artralgie, prejavy zo strany postihnutia periférneho nervového systému a únavový syndróm. Kožné prípady boli zaregistrované len 3-krát. Prejavy III. štádia LB sme zatiaľ nepozorovali.

Tab. 4. Klinické prejavy dokumentované pri profesionálnej LB, n = 55
Klinické prejavy dokumentované pri profesionálnej LB, n = 55

Diagnostika profesionálnej LB

V diagnostike sa opierame vždy o definitívne potvrdenie klinickej formy LB infektológmi, aj keď pacient s podozrením na profesionálnu LB prichádza od neurológa, reumatológa evuálne iného odborného lekára. Daľšou nevyhnutnosťou je zhodnotenie epidemiologickej situácie a profesionálnej expozície cestou Ústavov verejného zdravotníctva, či pacient s dg. LB pracoval za podmienok, za akých mohlo dôjsť k profesionálnej nákaze boréliami, ku zakliešteniu v prírode, lesnom teréne atď. [4]. Pomáhajú objektivizované údaje o zaklieštení, ale nie sú podmienkou. Do úvahy v neskorých štádiách LB sa dá brať aj dlhodobosť práce v exponovanom teréne, vyšší výskyt LB v danom polesí u viacerých pracovníkov, nevýznamnosť neprofesionálnej expozície. Konečné posúdenie a vyjadrenie ku profesionalite patrí napokon klinikám pracovného lekárstva a toxikológie. Diferenciálna diagnostika môže byť obtiažna pri netypických klinických prípadoch, pri kombinácii s niektorými neurologickými a kostno-kĺbnymi ochoreniami inej genézy. Chýbanie typického EM tiež sťažuje diagnózu. Neprítomnosť protilátok v sére nemusí napr. vylúčiť neuroboreliózu, kde je najdôležitejšou diagnostickou metódou podrobné vyšetrenie likvoru na špecifické protilátky v triede IgM a IgG s lymfocytózou [27].

Vcelku ide u profesionálnej LB okrem ujmy na zdraví pacienta aj o nemalé finančné prostriedky, ktoré platia zamestnávatelia, či poisťovne. Chronicky prebiehajúcu LB treba dispenzarizovať. Smrteľné zakončenie je vzácnosťou, ale vznik invalidity nie je výnimkou. U chorých s  progredientnou formou neuroboreliózy a postihnutím kĺbno-väzivového aparátu, u ktorých ani súčasné možnosti liečby nezabránili rozvoju diseminovanej formy, sa môžu rozvinúť trvalé následky, ktoré dlhodobo, niekedy aj doživotne invalidizujú.

Diskusia

V Slovenskej republike sa ukazuje, že neexistuje žiadne miesto bez kliešťov s pôvodcami LB, nedá sa už písať o ohniskovosti nákazy. Podľa údajov Epidemiologického informačného systému (EPIS-10) za rok 2005 bola najvyššia incidencia výskytu akútnej LB v Trenčianskom a Banskobystrickom kraji, pohybovala sa medzi 20–21 prípadmi na 100 000 obyvateľov.

Záchytnosť LB z rôznych príčin tak, ako je tomu  t. č. aj vo svete, ani na Slovensku nie je ešte na požadovanej úrovni. To sa týka aj prípadov profesionálnej LB. V štatistických údajoch UZIŠ Bratislava sa t. č. nesleduje v položke profesionálnych infekčných ochorení osobitne počet ochorení na LB a ich bližšia analýza.

Je prekvapením, že zaevidované kožné prejavy LB sa vyskytli v sledovanom súbore len trikrát, pričom dôvodne možno očakávať reálne častejšie EM. Pracovníci v lesníctve však nevenujú kožnému nálezu, ktorý vymizne o niekoľko dní, väčšiu pozornosť a všeobecného lekára ani dermatológa spravidla vôbec nenavštívia. Preto potom neprekvapuje, že prípady podozrení na profesionálnu LB sa dostávajú do ordinácie pracovného lekára až pri závažnejšom klinickom obraze – z ambulancií infektológa, neurológa, reumatológa a na poslednom mieste od dermatológa. Pacient sám nezriedka po ústupe kožných prejavov nejaví záujem o možnú registráciu profesionálneho pôvodu choroby z obavy, že by mohol stratiť zamestnanie.

V anamnestických údajoch nám viacerí pacienti zo sSK uviedli, že v priebehu posledných rokov sa u nich v práci v porovnaní s minulosťou veľmi významne zvyšuje sezónny počet zaklieštení, hlavne pri práci na svahoch situovaných na južnú stranu, a to aj vo vyššie uložených oblastiach Slovenska aj v oblasti čistín, v lesoch Veľkej Fatry. Kliešte v relatívne teplejších zimách napadajú opakovane pracovníkov v lese, niekedy už od februára do neskorej jesene. Tak, ako u obyvateľstva pri pobyte v prírode, na chalupách, chatách, pri turistike stúpa počet LB, dá sa očakávať aj vzostup počtu profesionálnych prípadov LB.

Treba poznamenať, že lesní robotníci majú nezriedka materského zamestnávateľa inde, ako sú ich pracoviská, často pracujú vo viacerých pohoriach. V našej štúdii nebolo preto možné jednoznačne presne situovať pracovníka do tej istej geografickej oblasti, ako bola jeho príslušnosť ku hlásnym pracoviskám kliník a oddelení PLaT. Napriek tomu sa dá uviesť, že v porovnaní s údajmi o výskyte LB u obyvateľstva SR, kde bol v popredí výskyt LB v trenčianskom a banskobystrickom regione, hlásne strediská pre profesionálnu LB zachytili tiež vyšší výskyt z týchto oblastí, avšak aj prostredníctvom KPLaT Bratislava (kde boli hlásené prípady zo západného Slovenska), KPLaT Martin a OPLaT Prievidza (kde boli hlásené LB z trenčianskej oblasti, Považia a hornej časti Ponitria), pričom v Martine boli hlásené tiež niektoré prípady LB z oblasti Považia a v OPLaT v Banskej Bystrici prípady LB aj z oblasti žarnovických lesov.

Pri porovnaní výskytu podľa vekových kategórií sa ukazuje, že výskyt LB v populácii SR dominuje vo vekovej skupine 55–64-ročných, je len náznak prevahy výskytu profesionálnej LB vo vekovo mladšej skupine 45–55-ročných pracovníkov lesného hospodárstva.

Výskyt LB u pracovníkov v lesnom hospodárstve neprekvapuje, je v súlade s poznatkami, na ktoré poukázali práce iných autorov aj zisteniami, o častej pozitivite titra protilátok proti boréliam, napr. aj u lesných robotníkov v Japonsku a Francúzsku [27]. Vyšší výskyt u mužov vo vyššej vekovej kategórii v našom súbore s dg. profesionálna LB sa dá vysvetliť hlavne včasnejším odchodom žien do dôchodku.

Prevencia

Treba upozorniť, že prirodzená odolnosť proti boréliovej infekcii neexistuje a ochorieť môže každý človek, ktorý príde do styku s infikovaným kliešťom [11], aj opakovane. Preto treba zdôrazniť pravidlá primárnej ochrany: pri pobyte v prírode sa vyhýbať oblastiam s vysokou trávou, používať repelentné prípravky, chrániť si hlavu čiapkou alebo šatkou. Vhodný pracovný odev má mať dlhé rukávy a nohavice (so spodnou časťou zasunutou do ponožiek, či podkolienok), uzatvorenú obuv. Po návrate z prírodného pracovného prostredia (lesy, pasienky, lúky – hlavne v lokalitách orientovaných na juh, kde sa kliešte zdržujú vo väčšom množstve už asi od polovice marca do novembra) treba si vždy dôkladne prezrieť celé telo, prisatého kliešťa čo najrýchlejšie odstrániť a ranku dezinfikovať. Ako dezinfekčný prostriedok sa odporúčal Difusil H [22], u zvierat Difusil V. Pri odstraňovaní kliešťa treba dávať pozor, aby sa nepomliaždil a odstránil sa celý. Dostupný je dezinfekčný biocídny roztok jódu špeciálne upravený pre prienik do živých tkanív kliešťov, kde ničí infekčný agens priamo v prenášačovi v mieste bodnutia a súčasne efektívne dezinfikuje postihnuté miesto. Po aplikácii tohto roztoku sa kliešť veľmi ľahko odstraňuje (prípravok Antisept firmy Juwital, Praha). Efekt základného jódového roztoku v druhej fáze ošetrenia ranky po vybratí kliešťa zosiľňuje gel s prídavkom koloidu striebra (Juwim gel).

V rámci prevencie je dôležité aj vzdelávanie obyvateľstva a  skorá diagnostika. Po prisatí kliešťa sa do 72 hodín odporúča ako účinný prostriedok podať jednorázovo profylaktickú dávku 200 mg doxycyklínu. Iní autori naproti tomu nepovažujú preventívne podávanie antibiotík za opodstatnené [21].

Ďalším preventívnym opatrením je aj úprava pozemkov, úsilie o zníženie populácie kliešťov, hlavne na rezervoárových hostiteľoch [6].

Od r. 1998 je v USA dostupná humánna vakcína LYMErix (Smith Kline Beecham) obsahujúca však len antigén proti Borrelia burgdorferi, uvádza sa, že zabezpečuje 80–90% ochranu, ktorá nastáva až po tretej vakcinácii (trvanie očkovania vyžaduje 1 rok). K dispozícii s obdobným účinkom, je aj ImuLyme.

Na európskom trhu t. č. neexistuje ešte humánna vakcína proti borelióze (dôvodom je veľká heterogenita antigénov borélií). Pripravovaná Európska lymská vakcína obsahuje 6 zo 7 patogénnych sérotypov borélií, ktoré sa vyskytujú v Európe, je od r. 2002 v štádiu predklinického skúšania. Mohla by perspektívne zohrať významnú úlohu aj v prevencii profesionálnej LB.

Práca bola súčasťou projektu fakultnej výskumnej úlohy JLF UK č. 1, r. 2007/2008.

Došlo dne 2. 2. 2009. Přijato do tisku dne 1. 4. 2009.

Kontaktná adresa:

Prof. MUDr. Jana Buchancová, CSc.

Ústav verejného zdravotníctva JLF UK Martin

Sklabinská 26

036 59 Martin

Slovenská republika

e-mail: buchancova@jfmed.uniba.sk


Zdroje

1. AFZELIUS, A. Verhandlungen der dermatologischen Gesellschaft zu Stockholm im oktober 28, 1909. Arch. Dermatol. Syph., 1910, 101, s. 404.

2. AUERBACH, P. A diagnostic dilemma update. Medicine for the Outdoors. Healthline. Dostupne na:

http://www.healthline.com/blogs/outdoorhealth/-/2007/03/diagnostic-dilemma-update.html.

3. BARTŮNĚK, P. et al. Lymeská borelióza. Praha: Grada 2006, 123 s.

4. BAZOVSKÁ, S. Prof. MUDr. Emil Kmety, DrSc. a výskum lymskej boreliózy u nás. Antibiotiká a rezistencia, 2004, 3, č. 1, s. 4–5.

5. BURGDORFER,W., BARBOUR, A. G., HAYES, S. F., BENACH, J. Z., GRUNWALDT, P., DAVIS, J. P. Lyme disease – a tick borne spirochetosis? Science, 1982, 216, s. 1317–1319.

6. DERDAKOVÁ, M. Najnovšie poznatky o Lymskej borelióze. Slovenský veterinársky časopis, 2002, 27, č. 5, s. 58.

7. DOUTLÍK, S., VEJLUPKOVÁ, J. Lymeská borelióza jako choroba z povolání. Pracov. Lék., 1990, 42, č. 4, s. 173–175.

8. ĎUREČKO, R. et al. Lymská choroba. Slovenský veterinársky časopis, 2002, 27, č. 4, s. 29–32.

9. ĎUROVSKÁ, J. Mikrobiologická diagnostika lymskej boreliózy. Dostupne na:

http://www.borelioza.sk/Diagnostika.htm. 2007.

10. EPIS. dostupne na: http://www.Epis,SK/2007/.

11. GAVORNÍK, P. Lymská choroba. Alergo, 2002, 3, č. 1, s. 18–19.

12. GOLEMBIOVSKÁ, D., HORÁKOVÁ, Z., KOSTŘICA, R. Borrelióza – klinické projevy v ORL oblasti. Choroby hlavy a krku, 2002, 11, č. 2, s. 37–41.

13. HULINSKÁ, D. Laboratorní diagnostika. In Bartůněk, P. et al. Lymeská borelióza. Praha: Grada Publishing 2006, s. 50–57.

14. HULINSKÁ, D. Současný pohled na borrelii a lymeskou nemoc. Medicína v praxi, 2001, č. 5/6, s. 69–71.

15. ISHAG, S. et al. Phrenic nerve paralysis secondary to lyme neuroborreliosis. Neurology, 2002, 59, č. 11, s. 1810–1811.

16. JANOVSKÁ, D. Epidemiologická situace v České republice. In Bartůněk, P. et al. Lymeská borelióza. Praha: Grada Publishing 2006, s. 25–42.

17. KAMRAD, T. Lyme disease and current aspects of immunization. Arthritis Res., 2002, 4, s. 20–29.

18. KRISTIAN, P., SCHRÉTER, I. Borelióza – odporúčané diagnostické a liečebné postupy. Slovenský lekár, 2006, 16, č. 10–12, s. 272–274.

19. MALENKA, P. Lymeská borrelióza jako nemoc z povolání. Pracov. Lék., 2007, 59, č. 4, s. 147–150.

20. MASAROVIČOVÁ, A. História, mikrobiológia a epidemiológia lymskej boreliózy. Lekárske listy, 2003, 43, s. 30–31.

21. MATEIČKA, F. Lymská borelióza. In Ďuriš, I. et al. Princípy internej medicíny 2. Bratislava: SAP 2001, s. 1514–1522.

22. PROKOPČÁKOVÁ, H. Lymeská borelióza. In Čisálková, L., Halanová, M., Pospišil, P., Prokopčáková, H. Epidemiológia vybraných nákaz. Košice: UPJŠ 2001, s. 185–185.

23. SMITH, R., TAKKINEN, J. Lyme borreliosis: Europe–wide coordinated surveillance and action needed? Dostupne na:

http://www.eurosurveillance.org/ew/ 2006/060622.asp

24. SCHRÉTER, I., KRISTIAN, P. Toxoplazmóza, borelióza – odporúčané diagnostické a liečebné postupy. In abstrakta Konferencia všeobecného a praktického lekárstva na tému: Novinky v infektológii, Bojnice 19.–20. 5. 2006.

25. VLKOVÁ, V., LÁBUSOVÁ, D. Časná neuroborelióza. Praktic. Lékař, 2007, 87, č. 7, s. 425–427.

26. WALTHER, L. E., NENTSCHEL, H., OEHME, A., GUDZIOL, H., NELEITES, E. Lyme disease – A reason sudden sensorial hearing loss and vestibular neurotitis? Laryngo-rhino-otologie, 2003, 82, č. 4, s. 249–257.

27. WILSKE, B. Diagnosis of Lyme boreliosis in Europe. Vector Borne Zoonotic. Dis., 2003, 3, č. 4, s. 215–227.

28. ZHIOUA, E., RODHAIN, F., BINET, P., PEREZ- EID, C. Prevalence of antibodies to Borrelia burgdorferi in forestry workers of Ile de France. Eur. J. Epidemiol., 1997, 13, č. 8, s. 959–962.

29. http://www.ordinace.cz/clanek/ vyskyt –lymeske-boreliozy-v.cr/?increase=1

30. http://www.nemecky-ovciak.sk/modules.php?name-=News&fileárticle&sid=278

Štítky
Hygiena a epidemiologie Hyperbarická medicína Pracovní lékařství

Článek vyšel v časopise

Pracovní lékařství

Číslo 2

2009 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Zánětlivá bolest zad a axiální spondylartritida – Diagnostika a referenční strategie
nový kurz
Autoři: MUDr. Monika Gregová, Ph.D., MUDr. Kristýna Bubová

Inhibitory karboanhydrázy v léčbě glaukomu
Autoři: as. MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Příběh jedlé sody
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se