Obstrukční spánková apnoe – význam septoplastiky a turbinoplastiky
Část I (teoretická část)


Autoři: T. Pniak 1;  P. Matoušek 1;  P. Štrympl 1;  V. Novák 2;  P. Komínek 1
Působiště autorů: Klinika ORL Fakultní nemocnice Ostrava ;  přednosta doc. MUDr. P. Komínek, Ph. D., MBA Klinika dětské neurologie Fakultní nemocnice Ostrava 1;  přednostka MUDr. M. Kunčíková 2
Vyšlo v časopise: Otorinolaryng. a Foniat. /Prague/, 59, 2010, No. 4, pp. 180-185.
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Chrápání a obstrukční spánkové apnoe (OSA - Obstructive Slep Apnoea) jsou krajní jednotky celého spektra poruch dýchání ve spánku, způsobených obstrukcí periferních dýchacích cest. Nazální segment dýchacích cest vytváří přibližně 2/3 celkového odporu dýchacích cest. Jeho obstrukce výrazným způsobem ovlivňuje i další kolapsibilní části dýchacích cest, čímž se spolupodílí na vzniku chrápání a OSA. Efekt samotné operace nosu na OSA a chrápání je předmětem zkoumání a dle literárních údajů většinou není považován za léčebně postačující. Operace nosu je indikována v případě zjevné anatomické patologie, zvyšující nosní rezistenci, u pacientů se symptomy nosní neprůchodnosti. K nesporným indikacím operace nosu patří intolerance nazálního CPAP (CPAP-Continuous Positive Airway Pressure) pro nosní neprůchodnost. K objektivizaci nosní průchodnosti se často používá rinomanometrie.

Klíčová slova:
chrápání, obstrukční spánkové apnoe, rinomanometrie.

1.  ÚVOD

Chrápání a obstrukční syndrom spánkové apnoe, nebo obstrukční spánková apnoe (OSA- Obstructive Slep Apnoea) jsou krajní jednotky celého spektra poruch dýchání ve spánku, způsobených obstrukcí periferních dýchacích cest. Chrápání se vyskytuje u 25 % mužské a 15 % ženské populace, prevalence OSA je 4 % u mužů a 2 % u žen. Zatímco chrápání je hlavně sociálním problémem, OSA významně zvyšuje riziko ischemické choroby srdce a cévní mozkové příhody s vážnými zdravotními důsledky (7, 13, 14).

Již ve starověku bylo známo, že spánek může být narušen zhoršeným nosním dýcháním. Hippokrates popsal chrápání, zhoršenou nosní průchodnost a zachraptělý hlas jako symptomy nosní polypózy. V posledních 100 letech došlo k rozvoji endoskopické diagnostiky a metod léčby porušeného nosního dýchání, mezi které patří i operace nosního septa a skořep. U pacientů s obstrukcí nosního dýchání se předpokládá ústup potíží po operaci a často dokonce i „vyléčení“ pacienta. Vztah mezi nosní průchodností a dýcháním ve spánku je však komplikovaný a zatím není objasněn do detailů.

2.  PORUCHY VENTILACE VE SPÁNKU

Periferní poruchy ventilace ve spánku lze chápat jako soubor klinických jednotek s různou klinickou závažností a postupným plynulým přechodem mezi jednotlivými formami. Dle Mezinárodní klasifikace poruch spánku a bdění je ale OSA řazen mezi dyssomnie, tj. poruchy spánku spojené s insomnií i se zvýšenou spavostí v průběhu dne, zatímco ronchopatie je zařazena do skupiny parasomnií, které se spánkem bezprostředně nesouvisejí a neprojevují se ani insomnií, ani somnolencí (13).

  • Ronchopatie, benigní (habituální) chrápání, je benigní stav, u kterého zůstává architektura spánku, alveolární ventilace a oxygenace krve normální. Je to zvuk, který vzniká vibrací měkkých tkaní v hltanu, obvykle v inspiriu. Nejsou přítomny apnoické pauzy a architektura spánku není narušena. Odlišení od OSA je možné monitoringem spánku (13).
  • Syndrom zvýšené rezistence dýchacích cest (UARS- Upper Airway Resistance Syndrome) zahrnuje narušení a fragmentaci spánku spojenou se zvýšeným odporem dýchacích cest bez snížení průtoku vzduchu a bez snížení saturace hemoglobinu kyslíkem (13).
  • Obstrukční spánková apnoe (OSA) je porucha dýchání charakterizovaná prolongovanou parciální a/nebo intermitentní kompletní obstrukcí dýchacích cest ve spánku, což narušuje normální spánkovou ventilaci, a tím i spánkovou architekturu. Přerušení dýchání překážkou v horních dýchacích cestách označujeme jako obstrukční apnoe. V dospělosti je apnoe definované poklesem průchodu vzduchu dýchacími cestami pod 10 % na více než 10 sekund, v dětském věku však může i 3-4sekundový výpadek dýchání způsobit snížení saturace, proto je tady apnoe charakterizované poklesem dýchání pod 10 % na 2 a více dechových cyklů (3, 13). Hypopnoe je snížení průchodu vzduchu horními dýchacími cestami o 50 % a více. Stupeň závažnosti OSA hodnotíme průměrným počtem dechových epizod za hodinu jako apnoe/hypopnoe index (AHI), rozlišujeme lehký, středně těžký a těžký OSA (3, 7,13).

Po obstrukci dýchacích cest dochází postupně k prohlubování epizod spánkové hypoxie a vysokého intratorakálního tlaku s následnými probouzecími reakcemi navozenými CNS. Pacient nedosahuje hlubší fáze spánku, architektura spánku je narušena. Přerušovaný spánek vede nejen k nedostatku spánku s neuropsychiatrickými konsekvencemi a ke zvýšené denní spavosti, ale může způsobit i další nemoci (např. hypertenzi, CMP, ICHS). V dospělé populaci se vyskytuje OSA u 4 % mužů a 2 % žen (13).

3.  VYŠETŘOVACÍ METODY

  • Anamnéza se zaměřením na údaje o nočním spánku a na přítomnost spánku a ospalosti v denní době je základem rozboru poruch spánku. Významný je i popis chrápání a eventuálně upozornění na výpadky dechu od partnera.
  • Dotazníky pomocí sebeposuzujících škál hodnotí základní symptom OSA - denní spavost. Nejznámější jsou Standforská škála spavosti, Epworthská škála spavosti (EŠS). Tyto dotazníky poskytují kvantitativní informaci o denní spavosti a mají význam hlavně pro hodnocení intenzity spavosti v průběhu 24 hodin nebo pro dlouhodobé hodnocení, eventuálně pro hodnocení efektu léčby.
  • Vyšetření dýchacích cest má v diagnostice spánkových potíží základní význam. Flexibilní endoskopie dýchacích cest  je provedena jako kompletní vyšetření nosní dutiny, nosohltanu, orofaryngu, hypofaryngu a laryngu. Její výhodou je na rozdíl od indirektní laryngoskopie možnost vyšetření dýchacích cest ve fyziologičtějším postavení, tj. bez otevření úst (7). Faryngoskopie je důležitá ke zhodnocení vzájemné polohy měkkého patra a jazyka použitím Malampattiho indexu modifikovaným podle Friedmana a ke zjištění eventuální hypertrofie patrových tonzil. 
  • Polysomnografie je zlatým standardem v diagnostice spánkových poruch. Vyšetření zahrnuje elektorencefalografii (EEG), elektromyografii (EMG), elektrookulografii (EOG) k určení fáze spánku. Dále jsou zaznamenávány okysličení krve, EKG, pohyby hrudníku a břicha, poloha těla, průtok vzduchu ústy a nosem, intenzita chrápání.
  • Limitovaná polygrafie je systém k samostatnému monitorování základních ventilačních a kardiovaskulárních parametrů - saturace krve kyslíkem, srdeční frekvence, dýchacích pohybů hrudníku a břicha, dechových fenoménů, polohy nemocného ve spánku. Vyšetření dává většinou dostatečnou a navíc kvantifikovanou informaci o závažnosti OSA nebo chrápání (obr. 1).
  • Cefalometrie je založena na standardizovaném laterálním RTG snímku hlavy a krku s identifikací základních orientačních bodů. Jsou měřeny vzdálenosti mezi body a úhly mezi liniemi vzniklými spojením jednotlivých bodů. Zvláštní význam má hlavně cefalometricky zjištěna délka měkkého patra a vzdálenost kořene jazyka od zadní stěny hltanu, PAS (Posterior Airway Space). Nevýhodou metody je změření statických ukazatelů s chyběním dynamické informace s možným klinickým významem (7, 16).

Pacient připravený k vyšetření limitovanou polygrafií.
Obr. 1. Pacient připravený k vyšetření limitovanou polygrafií.

4.  PATOFYZIOLOGIE VLIVU NOSNÍ OBSTRUKCE NA DÝCHÁNÍ VE SPÁNKU

Poruchy dýchání ve spánku jsou charakterizovány narušením fyziologické průchodnosti dýchacích cest. Nazální segment dýchacích cest vytváří přibližně 2/3 celkového odporu dýchacích cest. Na rozdíl od orofaryngeální a hypofaryngeální části dýchacích cest má pevnější strukturu, která je dána chrupavčitým a kostěným ohraničením. Obstrukce nazálního segmentu výrazným způsobem ovlivňuje i další kolapsibilní části dýchacích cest, a to těmito mechanismy:

  • Otevření úst ve spánku, způsobené nosní neprůchodností, vyvolává rotaci dolní čelisti a posunutí kořene jazyka dozadu. Důsledkem je předozadní zúžení retrolinguálního segmentu dýchacích cest (20).
  • Útlum stimulů. Omezení nosního dýchání vyvolává utlumení stimulů z aferentních částí nosních reflexních drah. Důsledkem je nejen respirační dysrytmie a hypoventilace, ale i snížení tonu m. constrictor pharyngis s následnou zvýšenou kolapsibilitou orofaryngeálního segmentu dýchacích cest (5).
  • Kolaps orofaryngeálního segmentu. Podle tzv. Starlingova modelu je kolaps orofaryngeálního segmentu dýchacích cest závislý na odporu pevné, nekolapsibilní části dýchacích cest, která je mu předřazena (nosní dutina) (7, 20). Při zvyšování odporu nosního průtoku narůstá transmurální tlak v orofaryngeální části dýchacích cest a při dosažení kritického uzavíracího tlaku (Pcrit- critical closing pressure) se jeho průsvit zmenšuje a začíná oscilovat (ronchopatie). Při překročení Pcrit dochází k částečnému (hypopnoe) nebo úplnému (apnoe) kolapsu dýchacích cest .

5.  LOKALIZACE NOSNÍ OBSTRUKCE

Z funkčního hlediska lze rozdělit nosní dutinu na 3 kompartmenty:

  • Oblast přední nosní chlopně s průřezem asi 30 mm2, charakterizovanou zrychlením vzdušného proudění z 2-3m/s v oblasti nosního vchodu na 18-20 m/s v oblasti chlopně. Vzhledem k Bernouliho efektu (při zrychlování průtoku stoupá negativní tlak) se zvyšují síly vedoucí ke kolapsu nosní chlopně. Zvyšování nosní rezistence hrozí hlavně při stavech, které vedou k narušení kompenzačních mechanismů otevírajících nosní chlopeň (zhoršení funkce alární a laterální nosní chrupavky po rinoplastikách, insuficience nosních dilatátorů po obrně tvářového nervu) nebo při stavech anatomicky zužujících nosní chlopeň (deviace přední části chrupavčitého septa). Oblast nosní chlopně se významně podílí na celkovém nosním odporu (7).
  • Oblast skořep je charakterizována větším průřezem až 130 mm2 a zpomalením průtoku vzduchu na 2-3 m/s (7). Průtok vzduchu je pod kontrolou sympatiku s regulací objemu dolních skořep. Nazální cyklus je tvořen změnami nosní průchodnosti při vazodilataci a vazokonstrikci cév dolních skořep. Unilaterální obstrukce je nejčastěji podmíněna deviací nosního septa. Dalším faktorem je edém a hypertrofie sliznice skořep při zánětech. 
  • Choanální oblast, charakterizovaná většinou dostatečným prostorem, pevným ohraničením a zpomalením vzdušného proudění. Obstrukci mohou způsobovat např. adenoidní vegetace, tumory atd. (obr. 2).

Schematické zobrazení nazálního kompartmentu dýchacích cest (Kountakis S., 2007): 1- oblast nosní chlopně,
2-oblast skořep (modrá- vazokonstrikce, červená- vazodilatace), 3 - choanální oblast.
Obr. 2. Schematické zobrazení nazálního kompartmentu dýchacích cest (Kountakis S., 2007): 1- oblast nosní chlopně, 2-oblast skořep (modrá- vazokonstrikce, červená- vazodilatace), 3 - choanální oblast.

6.  METODY OBJEKTIVIZACE NOSNÍ PRŮCHODNOSTI

6.1. Rinomanometrie

Rinomanometrie je vyšetření nosní průchodnosti, které hodnotí průtok vzduchu nosním průduchem v závislosti na transnazálním tlakovém gradientu. Tento tlakový gradient je rozdíl tlaků v nosním vchodu a v choaně. Čím je nosní průchodnost horší, tím větší musí být tento rozdíl, aby nosem prošel určitý objem vzduchu. Aktivní rinomanometrie je vyšetření v průběhu normálního dýchání, pasivní rinomanometrie je měření při průchodu insuflovaného vzduchu (8, 21). 

  • Přední rinomanometrie. Při přední rinomanometrii nemocný dýchá jedním nosním průduchem s přiloženou maskou, na kterou je napojen pneumotachometr, který měří tlak v nosním vchodu. Druhý nosní průduch je obturován, trubička procházející obturáturem umožňuje měření tlaku v nosohltanu (obr. 3). Nevýhodou přední rinomanometrie je ovlivnění výsledků průtoku vzduchu nosem dilatací nosního vchodu obturátorem s vyřazením přední nosní chlopně z vyšetřování, a tím možné podhodnocení celkové nosní rezistence.

Schéma přední rinomanometrie.
Obr. 3. Schéma přední rinomanometrie.

  • Zadní rinomanometrie. Při zadní rinomanometrii se měří tlak sondou přímo v nosohltanu. Vyšetření zadní rinomanometrií je obtížnější pro pacienta a náročnější na čas. Závislost průtoku vzduchu nosem na transnazálním tlaku je znázorněna graficky rinomanometrickou křivkou. Výsledky jsou zpracovány počítačem, je prováděn výpočet průtoku a odporu při rozdílu tlaků 75, 150 a 300 Pa. Nosní odpor (rezistence) je podíl rozdílu tlaků a průtoku (obr. 4).

Rinomanometrická křivka v softwarovém prostředí.
Obr. 4. Rinomanometrická křivka v softwarovém prostředí.

  • Nosní dekongescenční test umožňuje zhodnotit podíl slizniční složky, tj. vazokonstrikcí ovlivnitelnou složku průchodnosti na celkové nosní rezistenci. Po provedení rinomanometrie se aplikuje na nosní sliznice vazokonstrikční látka a vyšetření se zopakuje s časovým odstupem. 

6.2. Akustická rinometrie

Při tomto vyšetření se sleduje velikost plochy průřezu nosní dutinou v závislosti na vzdálenosti od nosního vchodu. Sondou se do nosní dutiny přivádí akustický pulz (150 - 10 000 Hz) (obr. 5). Akustická impedance se mění v závislosti na anatomických strukturách v  nosní dutině. Výsledkem zpracování dat počítačem je křivka, kdy je na ose x znázorněna vzdálenost od nosního vchodu (cm), na ose y velikost průřezu nosní dutinou (cm2) (obr.6). Na rozdíl od rinomanometrie akustickou rinometrií je možné lokalizovat nejmenší průřez nosní dutiny (MCA- Minimal Crossectional Area), a tudíž i přesněji zacílit chirurgické řešení stavu. Na rinometrické křivce popisujeme dvě konstantní zúžení - zářezy, tzv. notch: I- notch (Istmus area, odpovídající nosní chlopni, nejčastěji odpovídá MCA) a C- notch (Concha, odpovídající hlavě dolní skořepy). Se vzrůstající vzdáleností od nosního vchodu se přesnost akustické rinometrie snižuje (21).   

Vyšetření akustickou rinometrií.
Obr. 5. Vyšetření akustickou rinometrií.

Grafické znázornění vyšetření akustickou rinometrií s vyznačením I- notch (I - Istmus, označuje nosní chlopeň)
a C- notch (C- Concha, oblast hlavy dolní skořepy). V tomto případě I- notch odpovídá MCA (Minimal Crossectional Area).
Obr. 6. Grafické znázornění vyšetření akustickou rinometrií s vyznačením I- notch (I - Istmus, označuje nosní chlopeň) a C- notch (C- Concha, oblast hlavy dolní skořepy). V tomto případě I- notch odpovídá MCA (Minimal Crossectional Area).

6.3. Další metody objektivizace nosní průchodnosti

Maximální nosní inspirační průtok je metoda, která zjišťuje maximální průtok při nádechu. Jednotkou je litr/min. Nosní průchodnost lze vyšetřovat unilaterálně nebo bilaterálně. Nemocný si vyšetření nejčastěji provádí sám v rámci kontroly léčby dýchacích cest. Metoda je pouze orientační (21).        

7.  METODY LÉČBY OSA A CHRÁPÁNÍ

7.1. Nechirurgická terapie OSA a chrápání

Základním principem nechirurgické léčby je minimální invazivita. Patří sem:

  • Omezení špatných návyků, tj. požívání alkoholu, nevhodných hypnotik a sedativ s myorelaxačním účinkem a s účinkem tlumícím respirační mozkové centrum, omezení kouření.
  • Zajistění jiné polohy ve spánku při apnoe vázané na polohu na zádech.
  • Redukce tělesné váhy.
  • Medikamentózní léčba zahrnuje aplikaci antibiotik, antihistaminik a systémových a/nebo lokálních nazálních kortikosteroidů, cílem je redukce edému sliznice dýchacích cest a nadměrného objemu tonzil; je úspěšná u pacientů s mírnými příznaky onemocnění.
  • Kontinuální pozitivní přetlak dýchacích cest (CPAP- Continuous Positive Airway Pressure) a dvouúrovňový  pozitivní přetlak dýchacích cest (BiPAP- Bilevel Positive Airway Pressure) je zlatým standardem léčby OSA. Podmínkou použití je dobrá nosní průchodnost.

7.2 Chirurgická léčba chrápání a OSA

Chirurgické postupy se snaží řešit obstrukci dýchacích cest (14):

  • Uvulopalatofaryngoplastika (UPPP) je možností chirurgické léčby lehkého OSA a je doporučována u pacientů s intolerancí CPAP u středně těžkého a těžkého OSA. Principem je rozšíření velofaryngeální části dýchacích cest. Účinnost UPPP je udávána kolem 50 %. Principem je zvětšení rozměru hltanové úžiny s odstraněním nadbytečné „plandající“ tkáně, zejména zadního patrového oblouku.
  • Laser-assisted uvuloplasty (LAUP) - výhodou je možnost provedení v lokální anestezii. Používá se v léčbě primární ronchopatie.
  • Zákroky v oblasti kořene jazyka řeší obstrukci v retrolinguální oblasti. Hypertrofie lingvální tonzily může být řešena perorální laserovou resekcí nebo radiofrekvenční somnoplastikou kořene jazyka. Dalšími metodami jsou závěs jazylky (hyoid suspension) a posun začátku musculus genioglossus vpřed (genoiglossas advancement).
  • Čelistní chirurgie zahrnuje jednu z nejúspěšnějších (až 90 %) chirurgických technik v terapii OSA, tzv. maxilomandibulární osteotomie a předsunutí periferního segmentu čelisti (maxilomandibular advancement osteotomy).
  • Tracheotomie je poslední možností chirurgické léčby při selhání ostatních možností (14).

Operace nosu je indikována v případě zjevné anatomické patologie zvyšující nosní rezistenci. Dle některých autorů však ovlivní operace u OSA hodnotu AHI pouze ve 20 % případů (18).

  • Septoplastika podle Cottleho je v současnosti nejpoužívanější technikou operací nosního septa. Její výhodou je šetření septální chrupavky a následně pooperačně stabilní septum.
  • Chirurgie nosní chlopně rozšiřuje nejužší místo v nosní dutině. Anatomicky je nosní chlopeň tvořena chrupavčitou části nosního septa a kaudálním okrajem laterální chrupavky. Chirurgie nosní chlopně zahrnuje rekonstrukce deformit nosního septa, rekonstrukce deformit laterální chrupavky, výkony v oblasti hlavy dolní konchy a výkony rozšiřující chlopňový úhel. Ty zahrnují hlavně:
    • M-Plastiku, která zvětšuje chlopňový úhel odstraněním pásku laterální chrupavky,
    • rozšiřující štěp (Spreader graft) – paramediální septální augmentace pomocí chrupavkového štěpu,
    • modifikovanou Z- plastiku spočívající ve všití kraniálního pásku alární chrupavky do spojení nosního septa a laterální chrupavky.
  • Chirurgie nosních lastur má za úkol zredukovat objem dolní skořepy. Lze použít tyto metody:
    • radiofrekvenční nebo laserová redukce submukózní tkáně,
    • mukotomie,
    • submukózní shaverová turbinoplastika.

8.  DISKUSE

Význam operace nosu jako léčebné metody OSA je rozporuplný a podle většiny autorů nepostačující. Např. podle Verse operace nosu ovlivní AHI u pacienta s OSA jen ve 20 % případů (18). Operace nosu je indikována obvykle jako doplňující operace. Zlatým standardem léčby OSA je CPAP a jednoznačnou indikací k provedení operace nosu u těžkého apnoika je tedy v současnosti pouze intolerance nazálního CPAP- u pro nosní neprůchodnost (7). Zvýšený nosní odpor totiž zvyšuje tlak na masce, který působí rušivě na spánek. Pacient se v průběhu noci budí, udává tlak v nose, osychání sliznic, epistaxi.  

V chirurgické léčbě OSA je nicméně imperativem zprůchodnění dýchacích cest. Většinou je obstrukce lokalizována na více úrovních dýchacích cest, a proto současným směrováním léčby je tzv. multi level surgery, t.j. chirurgie na více úrovních. Kenny ve své práci u 12 pacientů zkombinoval v jedné operační době septoplastiku s operacemi hltanové úžiny, čímž dosáhl 75% úspěšnost léčby. Kromě 2 pacientů s krvácením z tonzilárního lůžka autor nepozoroval dechovou nedostatečnost, hypoxémii ani kardiopulmonální komplikace (4). Všichni pacienti byli pooperačně monitorováni. Pooperační bolesti nebyly ve studii sledovány, což ale považujeme za nedostatek.

Dá se tedy usuzovat, že v případě chirurgické terapie OSA je vhodné doplnit ke korekci nosního septa další operaci hltanu k dosažení požadovaného klinického efektu (9). Na naší ORL klinice neprovádíme kombinaci septoplastiky s jiným zákrokem v oblasti hltanu v jedné době.

Za základné zdůvodnění operace nosu považujeme potíže pacienta, a to hlavně nosní neprůchodnost. Subjektivní efekt operace je podle literárních zdrojů dobrý, např. Li ve své studii s 51 pacienty po septoplastice pro chrápání zjistil dotazníkovou metodou signifikantně zlepšenou kvalitu života po operaci nosu (10). Pokud se jedná o chrápání, výsledky již nejsou tak uspokojivé, stejný autor podrobil vzorek 51 pacientů i objektivnímu vyšetření a zjistil signifikantně zlepšenou nosní průchodnost, avšak kompletní úlevu od chrápání pozoroval pooperačně jen u 12 % pacientů (9). Nízký efekt operace nosu na chrápání pozorovali i další autoři (19). Naopak Fairbanks na vzorku 113 pacientů pozoroval eliminaci chrápání v po operaci nosu u 77 % případů (1). 

Prací, sledujících roli nosní průchodnosti v chrápání a OSA, je málo, výsledky nejsou jednotné a v českém písemnictví zcela chybí.

9.  ZÁVĚR

Nosní neprůchodnost se může spolupodílet na vzniku OSA a chrápání. V současnosti je zlatým standardem léčby OSA nazální CPAP, přičemž operace nosu zvyšuje compliance terapie. Zatím chybí dostatek prací, zabývajících se patofyziologií nosního dýchání ve vztahu k chrápání a OSA. Pooperačně lze předpokládat subjektivní úlevu a zlepšení kvality života.

MUDr. Tomáš Pniak
ORL klinika FN Ostrava
17. listopadu 1790
708 52  Ostrava-Poruba
e-mail: tomas.pniak@fno.cz


Zdroje

Literatura bude uvedena na konci II. části tohoto článku.

Štítky
Audiologie a foniatrie Dětská otorinolaryngologie Otorinolaryngologie

Článek vyšel v časopise

Otorinolaryngologie a foniatrie

Číslo 4

2010 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

VIRTUÁLNÍ ČEKÁRNA ČR Jste praktický lékař nebo pediatr? Zapojte se! Jste praktik nebo pediatr? Zapojte se!

×