Potenciál afatinibu v radiosenzitizaci HNSCC

Standardní léčba

Základem chemoradiační terapie dlaždicobuněčných karcinomů hlavy a krku je chemoterapeutická kombinace založená na platinových derivátech, jejímž cílem je senzitizace nádorových buněk na následnou radioterapii. Tyto režimy dosahují zlepšení doby přežití, nevýhodou je jejich toxicita a také zvýšení frakce nádorových kmenových buněk, které později podmiňují relaps onemocnění a metastázy. V posledních letech se proto značná část výzkumu soustředila na hledání méně toxických alternativ, které by využívaly známé dysregulované signalizační dráhy.

Inhibitory EGFR v léčbě HNSCC

Přibližně u 90 % HNSCC byla popsaná zvýšená exprese receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR1) patřícího do rodiny receptorových tyrosinkináz HER (receptor pro lidský epidermální růstový faktor). EGFR1 po své aktivaci stimuluje řadu signalizačních drah vedoucích ke zvýšené proliferaci nádorových buněk. Tato stimulace způsobuje zvýšenou rezistenci na terapii a agresivní biologické chování nádoru. Výsledky preklinických a klinických studií naznačují potenciální radiosenzitizující účinek inhibitorů EGFR v terapii HNSCC. Recentní studie však také ukázaly, že nasazení inhibitorů EGFR1 1. generace (gefitinib, erlotinib) vede k postupnému rozvoji rezistence na léčbu a k relapsům, zřejmě v důsledku aktivace dalších členů rodiny HER.

Efekt podávání afatinibu na buněčnou signalizaci a nádorové kmenové buňky

Afatinib, léčivo z 2. generace inhibitorů EGFR, inhibuje kromě EGFR1 také další členy rodiny HER. Cílem studie americko-japonského týmu bylo porovnat radiosenzitizující účinek afatinibu a erlotinibu.

Dvě modelové buněčné linie HNSCC a dvě linie netransformovaných orálních epitelových buněk byly inkubovány s afatinibem a erlotinibem, následně byl sledován cytotoxický efekt obou látek. Inkubace s afatinibem vedla k potlačení aktivity signalizačních drah podílejících se na radiorezistenci, epitelově-mezenchymové transformaci a opravy radiací podmíněných zlomů DNA. Významným zjištěním bylo snížení frakce nádorových kmenových buněk, které jsou zodpovědné za rozvoj relapsů. Ve všech těchto experimentech byl efekt afatinibu výraznější než efekt erlotinibu. Efekt afatinibu byl testován také in vivo v myších modelech pomocí xenotransplantace lidské nádorové buněčné linie −⁠ výsledky byly konzistentní s výsledky in vitro experimentů.

Potenciál afatinibu v léčbě HNSCC

In vitro a in vivo studie účinku afatinibu na buněčnou signalizaci linií odvozených od HNSCC prokázala potenciál léčiva v radiosenzitizaci těchto nádorů a v redukci počtu nádorových kmenových buněk. Pro objasnění tohoto efektu bude nutné provést další in vivo studie, afatinib by se však mohl stát potenciálním doplněním současných chemoradiačních protokolů v léčbě HNSCC.

(alz)

Zdroj: Macha M. A., Rachagani S., Qazi A. K. et al. Afatinib radiosensitizes head and neck squamous cell carcinoma cells by targeting cancer stem cells. Oncotarget 2017; 8 (13): 20961−20973, doi: 10.18632/oncotarget.15468.