Těhotenská hypercholesterolemie - málo známý fenomén způsobený zvýšenou endogenní syntézou cholesterolu


Aim:
The study dealing with diagnostic significance of non-cholesterol sterols (NCHS) in population of healthy pregnant women suffering from hypercholesterolemia.

Patients and Methods:
From 21 000 healthy pregnant women with hypercholesterolemia the set of 84 patients with blood level of total cholesterol > 7.0 mmol/l where NCHS had been analyzed by use of GC/MS method on Finnigan MAT 120b. Lathosterol and desmosterol were used as markers of synthesis and campesterol and sitosterol as markers for absorption.  The routine biochemmical, haematological and immunological analyses on Beckman Coulter and Roche Cobas analyzers had been performed.

Results:
The median of total cholesterol values in the set of 21 pregnant women – 6.8 mmol/l was detected; median of LDLCh 4.6 mmol/l and HDLCh 2.2 mmol/l. The frequency of hypercholesterolemia values >8,0 mmol/l 1:132 was observed. The average values for lathosterol: 7.8 ± 1.7 µmol/l; desmosterol 4.7 ± 0.9 µmol/l; campesterol 9.8 ± 2.6 µmol/l; sitosterol 9.6 ± 3.8 µmol/l. The correlations of lathosterol with total cholesterol r=0.524 as well as with nonHDLCh r=0.35 and LDLCh r=0.36 were observed. For campesterol or sitosterol as well as HDLCh  or TAG no correlations  were observed.

Discussion:
Pilot study for hypercholesterolemia in Czech population of healthy pregnant women proved quite  high frequency of increased levels of total cholesterol (>8,0 mmol/l) 1:132 (!) .Increased levels  of lathosterol values explain the hypercholesterolemia in pregnancy as result of higher endogenous synthesis for cholesterol.The  increased values of cholesterolemia during pregnancy could be effectively used for early detection of previously undiagnosed  familial hypercholesterolemia and after lactation introduce its treatment..

Conclusion:
Relatively high frequency of hypercholesterolemia in pregnancy is caused according to our findings by increased endogenous synthesis of cholesterol via lathosterol.

Keywords:
Hypercholesterolemia in pregnancy, non-cholesterol sterols, lathosterol, desmosterol, campesterol, sitosterol.


Autoři: J. Hyánek 1;  F. Pehal 1;  L. Dubská 1;  J. Miková 1;  L. Gombíková 1;  S. Kubů 2;  P. Haláčková 2;  J. Feyreizel 2;  L. Táborský 1
Působiště autorů: Metabolická ambulance a Oddělení klinické biochemie, Nemocnice na Homolce, Praha 1;  Oddělení klinické biochemie, Ústřední laboratoře Ústavu pro péči o matku a dítě v Podolí, Praha 2
Vyšlo v časopise: Klin. Biochem. Metab., 26, 2018, No. 1, p. 6-10

Souhrn

Cíl:
studie o původu, diagnostickém významu a aktuální incidenci těhotenské hypercholesterolemie v pražské populaci zdravých těhotných žen.

Pacientky a metody:
Z 21 000 klinicko-biochemických výsledků zdravých těhotných pacientek byl vybrán soubor 84 pacientek s hladinou celkového cholesterolu (CCh) nad 7,0 mmol/l, u kterých byly stanoveny non-cholesterolové steroly (NCHS)metodou GC/MS na Finnigan MAT 120b. Rutinní biochemická, hematologická a imunologická vyšetření byla provedena na analyzátorech Beckman Coulter a Roche Cobas.

Výsledky:
Medián CCh ve skupině 21 000 pacientek činil 6,8 mmol/l; LDL cholesterol (LDLCh) 4,6 mmol/l a HDL-Cholesterol (HDLCh) 2,2 mmol/l. Incidence hypercholesterolemie > 8,0 mmol/l činila v populaci zdravých těhotných 1:132 (!) . V souboru pacientek byly nalezeny tyto hodnoty NCHS: Lathosterol 7,8 ± 1,7 µmol/l, Desmosterol 4,7 ± 0,9 µmol/l; Campesterol 9,8 ± 2,6 µmol/l a Sitosterol 9,6 ± 3,8 µmol/l. Byla nalezena korelace mezi Lathosterolem a CCh (r=0,524) a dále s non-HDLCh (r=0,35) a LDLCh (r=0,36). Campesterol a Sitosterol, stejně jako HDLCh a TAG, nevykazovaly žádnou korelaci.

Diskuse:
Naše pilotní studie dokládá v pražské populaci zdravých těhotných žen zvýšené hodnoty celkového cholesterolu a jejich vysokou incidenci. Analyzované spektrum NCHS dokazuje, že zvýšený vysoký CCh v těhotenství je způsoben jeho vyšší syntézou „de novo“. Zvýšených hodnot CCh v těhotenství je možno efektivně využít k selektivnímu vyhledávání do té doby nepoznané familiární hypercholesterolemie a její následné léčbě po skončení těhotenství a laktace.

Závěr:
Relativně častá těhotenská hypercholesterolemie je podle našich výsledků vyvolána zvýšenou syntézou cholesterolu de novo.

Klíčová slova:
hypercholesterolemie v těhotenství, necholesterolové steroly, celkový cholesterol, lathosterol, desmosterol, campesterol, sitosterol.

Úvod

V průběhu fyziologického těhotenství se zvyšuje hladina celkového cholesterolu (CCh) u člověka o 30 až 40 % oproti předkoncepčnímu období. Maxima dosahuje v 5. až 6. měsíci těhotenství. Tento fakt je pozorovatelný u všech lidských etnik a dokonce Indiánky kmene Tarahumara z Chile, známé svou velice nízkou prekoncepční hladinou CCh, tuto svoji hladinu zvyšují stejným způsobem [1]. Zvýšení se týká především frakce LDL-Ch, méně významně HDL-Ch a VLDL-Ch [2]. Triacylglyceroly (TAG) se zvyšují nevýrazně a bez závislosti na hladinách CCh. Optimální hladiny cholesterolemie pro fyziologickou graviditu nebyly nikdy definovány, jen historická studie FELIC z r.1999 komentuje nalézané hodnoty CCh < 3,1 mmol/l jako hypocholesterolemické a hodnoty >7,8 mmol/l jako hypercholesterolemické [1].

Zvýšení CCh je považováno odborníky za neškodné nebo dokonce výhodné pro matku i plod, protože zajišťuje zvýšenou spotřebu cholesterolu pro syntézu buněčných membrán plodu [3,4]. V posledních letech se pak spekuluje s vyšší nabídkou a spotřebou pro posttranslační modifikaci sonického hedge-hog proteinu (SHHP). Tento molekulárně genetický chape-ron, na jehož C-terminálu je cholesterolová molekula navázána, svým působením na zárodečnou tkáň indukuje tvorbu peptidických vazeb, a tak iniciuje např. růst končetin, mozkových částí aj. Dostatečná koncentrace CCh tak asi zajišťuje správné funkce SHHP při organogenezi plodu [5, 6]. Druhý terminál SHHP je obsazen palmitátem, jehož význam biochemické indukce při organogenezi zatím ještě není objasněn.

Dědičné metabolické onemocnění cholesterolu - „familiární hypercholesterolemie“ (FH), je způsobeno třemi dosud známými molekulárně genetickými mechanismy (deficitem LDL-receptoru; deficitem Apo B (FDB) a deficitem PCSK9). Zvýšení CCh je u FH procentuálně stejné, dosahuje snadno až patologických hodnot cholesterolemie kolem 8 - 9 mmol/l. Výskyt heterozygotů FH, této nejčastější lipidové metabolické úchylky, je u nás docela vysoký (1:350-400). O významu a následcích tzv. těhotenské familiární hypercholesterolemie se v učebnicích mnoho neuvádí [2, 7, 8]. Zatím jsou publikovány kazuistiky jen vzácných homozygotních forem FH, kde hodnoty CCh přesahují 15 mmol/l a riziko kardiovaskulárních komplikací už vyžaduje u této těhotenské gestózy pečlivé monitorování s eventuální léčebnou lipoproteinovou aferézou [9-12].

Dietní či léčebné snižování zvýšené hladiny CCh v graviditě je považováno za nebezpečné nebo škodlivé. Ve zvířecím experimentu byla pozorována hypotrofie plodu a u vybraných pokusných pacientek dokonce Khourová pozorovala zvýšenou pulsaci a. uterina [1, 13-15]. Solidní metabolické studie však chybí, protože závažné klinické důsledky poruch metabolismu cholesterolu u syndromů Smith – Opitz - Lemli, Axley, CHILD, Conradi aj. jsou provázeny mikrocefalií, holoporencefalií, polydaktylií, střevní anomálií, ichtyózou a jinými těžkými anomáliemi. Panická hrůza příslušných odborníků z hypocholesterolemie je důvodem jen mizivého počtu náročnějších experimentů [16-20]. Relativně složitá endogenní syntéza cholesterolu „de novo“ u člověka probíhá především v játrech a nadledvinkách. Dalším zdrojem cholesterolu je jeho absorpce z diety ve střevě, kde je řízena ABCA1 a ABCG1 kazetovým operátorem a doplněna enterohepatálním cirkulačním mechanismem mastných kyselin [21]. Endogenní syntéza a intestinální absorpce cholesterolu jsou řízeny naprosto odlišnými regulátory geneticky rozdílného původu, které však navzájem kompetují a jsou pod vlivem i dalších hormonálních mechanismů. Aktuální hladina CCh v krvi je pak výslednicí těchto několika metabolických mechanismů. 

Necholesterolové steroly (NCHS) jsou obsáhlou skupinou cholesterolu podobných metabolitů, která nám umožňuje podrobněji nahlédnout jak do jeho dlouhé a složité endogenní syntézy, tak do složitého mechanismu sterolové absorpce ve střevě. Vzorce nejvíce v článku diskutovaných NCHS jsou na obr.1.

Most important sterols discussed in paper: a) Lat- and Des- markers of endogene synthesis of cholesterol; b) Cam- and
Sit- markers of phytosterol absorption, c) saturated NCHS used for dietetic treatment of hypercholesterolemias
Obr. 1. Most important sterols discussed in paper: a) Lat- and Des- markers of endogene synthesis of cholesterol; b) Cam- and Sit- markers of phytosterol absorption, c) saturated NCHS used for dietetic treatment of hypercholesterolemias

Soubor pacientů a metody

Základní soubor: 21 tisíc laboratorních klinicko - biochemických výsledků zdravých těhotných pacientek různého stupně těhotenství vyšetřovaných v příjmových ambulancích a na odděleních ÚPMD bylo vyhodnoceno a analyzováno při zavádění akreditačního osvědčení ČIA (2014 - 16). Z tohoto souboru bylo náhodně vybráno 84 pacientek s CCh >7,0 mmol/l k podrobné analýze necholesterolových sterolů (NCHS). Lathosterol (Lat) a desmosterol (Des) byly stanovovány jako markery syntézy cholesterolu a sitosterol (Sit) a kampesterol (Cam) jako markery inte-stinální absorpce cholesterolu.

Klasické lipoproteinové frakce cholesterolu byly stanoveny na automatických analyzátorech firem Beck-man Coulter a Roche. NCHS byly stanoveny metodou GC/MS na Finnigan Mat 120b. Jako interní standard použit epicholesterol, podrobná metodika viz. [22].

Statistické hodnocení bylo prováděno pomocí software www.r-project.org. (Mgr. J. Kubů). K parametrům základní statistiky patřil výpočet průměru nebo mediánu s intervaly spolehlivosti na 95 % hladině pravděpodobnosti, počet prvků souboru, maximální a minimální hodnota a příslušné směrodatné odchylky. Použitý test významnosti korelačního koeficientu založený na Pearsonově produktovém koeficientu korelace.

Etická komise Nemocnice Na Homolce doporučila tuto studii se souhlasem jednotlivých pacientek.

Výsledky 

Tabulka 1 ukazuje mediány klasických lipidových frakcí u souboru 21 000 nálezů analyzovaných zdravých těhotných z Ústavu pro matku a dítě v Praze. Medián zvýšených hodnot CCh činil 6,8 mmol/l, maximální nalezený patologický výsledek CCh 19 mmol/l nebyl do výpočtu zahrnut. Incidence nálezů se zvýšeným CCh >8,0 mmol/l činila v této populaci 1:132 (!).  Medián LDL-Ch činil 4,6 mmol/l; medián HDL-Ch 2,2 mmol/l, a medián TAG  4,2 mmol/l.  V Tabulce 2 jsou uvedeny průměrné hodnoty lipidových frakcí NCHS ze souboru 84 vybraných hypercholesterolemiček. Korelace jednotlivých lipidových frakcí s jednotlivými NCHS uvádí Tabulka 3. Byla nalezena mírná korelace mezi Lat a CCh (r=0,53), LDL-Ch (r=0,36) a nonHDL-Ch (r=0,35), pro Des pak (r=0,35). Fytosteroly se zvýšenou syntézou cholesterolu nekorelovaly vůbec, Sit (r=0,162) a Cam (r=0,153). Také hodnoty HDL-Ch a TAG nekorelovaly s hladinou NCHS vůbec.

Tab. 1. Median values of classical lipid parameters (mmol/l) in the set of healthy pregnant women analyzed within 2014 - 2016; (n=21 000)
Median values of classical lipid parameters (mmol/l) in the set of healthy pregnant women analyzed within 2014 -
2016; (n=21 000)

Tab. 2. Average values of classical serum lipid parameters (mmol/l) and non-cholesterol sterols (μmol/l) in the set of 84 healthy pregnant women with hypercholesterolemia > 7.0 mmol/l.
Average values of classical serum lipid parameters (mmol/l) and non-cholesterol sterols (μmol/l) in the set of 84
healthy pregnant women with hypercholesterolemia > 7.0 mmol/l.
*) p<0.01
Reference values of NCHS (μmol/l) in healthy adults: Men: Lat 7.4 ± 1.1; Des 3.9 ± 0.6; Cam 9.1 ± 1.6; Sit 7.7 ± 1.2 ; Women: Lat 6.4 ± 0.7; Des 4.2 ± 0.4; 7 ± 1.0; 7 ± 0.8

Tab. 3. Correlation quotients of classical lipid parameters with non cholesterol sterols in the set of 84 hypercholesterolemic healthy pregnant women.
Correlation quotients of classical lipid parameters with non cholesterol sterols in the set of 84 hypercholesterolemic
healthy pregnant women.

Z našich výsledků můžeme dokládat, že zvýšení CCh v graviditě, jež se odehrává převážně v jeho LDL-Ch nebo nonHDL-Ch frakci, je podle našich nálezů způsobeno zvýšenou endogenní syntézou, jak tomu odpovídá zvýšená hodnota Lat i Des. Kompenzatorní snížená absorbce fytosterolů, jak ukazuje hladina Sit a Cam je nevýrazná (viz. Tabulka 2).

Diskuse

Naše pilotní studie o příčinách hypercholesterolemie v těhotenství odhaluje, že:

  • a) zvýšený LDL-Ch pochází zřejmě ze zvýšené endogenní syntézy,
  • b) poprvé objektivizovala, jak vysokých hodnot dosahuje medián hladiny CCh ve zdravé pražské populaci těhotných (6,8 mmol/l); už při tomto jednorázovém náhodném výběru byla mezi 21 000 těhotnými nalezena jedna pacientka s familiární hypercholestrolemií s hodnotou CCh 19 mmol/l, tedy homozygotka pro FH (!),
  • c) upozornila na vysokou a neočekávanou četnost výskytu vysokých hladin celkového cholesterolu > 8 mmol/l v této fyziologické pražské populaci těhotných - 1:132 (!).

S podobnými studiemi v jiných populacích jsme se zatím ve světové literatuře nesetkali. Velmi solidní holandská studie v.d. Graafa o problematice těhotenské hypecholesterolemie a její možné statinové léčbě je velice zdrženlivá, protože neexistuje dostatek důkazů na solidní doporučení nebo zamítnutí léčby [7, 15, 23]. Obsáhlejší a rozpačité americké studie Mudda, Palinskiho a dalších vyhodnocují u 1200 pacienek vliv hypercholesterolemie jen jako možný faktor vyvolávající předčasný porod, a naopak hypocholesterolemii jako důvod častější hypotrofie plodu [23, 24, 25, 27]. Nalezli jsme ale i názor zcela opačný [28]. Edison našel předčasné porody u matek už se sníženým cholesterolem o 10 % proti zdravé populaci [29].

Závěr

Podle našich 20letých zkušeností můžeme konstatovat, že familiární hypercholesterolemie se nejvýrazněji manifestuje kolem 5. až 6. měsíce těhotenství (dozrávají játra plodu a nastává nejvyšší spotřeba cholesterolu na tvorbu buněčných membrán). Tohoto faktu je možno využít pro efektivní vyhledávání do té doby nediagnostikovaných FH formou těhotenského screeningu [30]. Po skončení gravidity a laktace je pak možná diferenciace FH, následná léčba a další preventivní opatření v rodině.

Předneseno na 31. symposiu Dědičných metabolických poruch, Bratislava 2016.

Seznam používaných zkratek:

Cam           campesterol

CCh            total cholesterol

Des             desmosterol

HDL-Ch    high density lipoprotein cholesterol

FH              familiar hypercholesterolemia

Lat              lathosterol

LDL-Ch     low density lipoprotein cholesterol

NCHS        non-cholesterol sterols

nonHDL    nonHDL cholesterol

Sit               sitosterol

TAG            triacylglycerols (triglycerides)

VLDL         very low density lipoprotein

Střet zájmů: Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.

Do redakce došlo 14. 6. 2017

Adresa pro korespondenci:

Prof. MUDr. Josef Hyánek, DrSc.

Metabolická ambulance OKBHI

Nemocnice Na Homolce

Roentgenova 2, 500 30 Praha 5

e-mail: josef.hyanek@homolka.cz


Zdroje

1.     Napoli, C., Glass, C. K., Witztum, J. L. et al.: Influence of maternal hypercholesterolemia during pregnancy on progression of early atherosclerotic lesions in childhood. Fate of early lesions in children (FELIC) study. Lancet, 1999, 354, p. 1234-41.

2.     Amundsen, A. L., Khoury, J., Iversen, P. - O. et al.: Marked changes in plasma lipids and lipoproteins during pregnancy in women with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis, 2006, 189, p. 451-7.

3.     Avis, H. J., Hutten, B. A., Twickler, M. T., Kastelein, J. J. P. et al.: Pregnancy in women suffering from familial hypercholesterolemia: a harmful period for both mother and newborn? Curr. Opinion Lipid., 2009, 20, p. 484-490.

4.     Desoye, G., Schweditsch, M., Pfeiffer, K.: Correlation of hormones with lipid and lipoprotein levels during normal pregnancy and postpartum. J. Clin. Endocrin. Metab., 1987, 64, p. 704-12.

5.     Bertrand, N., Dahmane, N.: Sonic Hedgehog signa-lizing in forebrain development and its interactions with pathways that modify its effects. Trends Cell. Biol., 2006, 16, p. 597-605.

6.     Chiang, C.: Cyclopia and defective axial pattering in mice lacking Sonic hedgehog gene function. Nature, 1996, 383, p. 407-413.

7.     DeAssis, S. M., Seguro, A. C., Helou, C. M. B: Effects of maternal hypercholesterolemia on pregnancy and development of offsprings. Pediatr. Nephrol., 2003, 18, p. 328-34.

8.     Toleikyte, I., Retterstol, K., Leren, T. P. et al.: Pregnancy outcomes in familial hypercholesterolemia. A re-gister-based study. Circulation, 2011, 124, p. 1606-14.

9.     Anneda, A., Mura, S., Marcello, C.: HELP LDL-apheresis in two cases of familial hypercholesterolemic pregnant women. Transfusion Apheresis Sci., 2011, 44, p. 21-24.

10.   Beigel, Y., Bar, J., Cohen, Hod, M.: Pregnancy outcome in familial homozygous hypercholesterolemic females treated with long-term plasma exchange. Act. Obst. Gynecol. Scand., 1995, 77, p. 603-608.

11.   Bláha, V., Bláha, M., Lánská, M. et al.: LDL-aferéza v léčbě familiárních hyperlipoproteinemií. Vnitřní lék., 2014, 60, p. 970-975.

12.   Tsang, R. C., Glueck, C. J., McLain, C. et al.: Pregnancy, parturition and lactation in familial homozygous hypercholesterolemia. Metabolism, 1978, 27, p. 823-829.

13.   Khoury, J., Henriksen, T., Christophersen, B. et al.: Effect of a cholesterol-lowering diet on maternal cord, and neonatal lipids, and pregnancy outcome: A rando-mized clinical trial. Amer. J. Obstet. Gynecol., 2005, 193, p. 1292-301.

14.   Khoury, J., Amundsen, A. L., Tonstad, S. et al.: Evidence for impaired physiological decrease in the uteroplacental vascular resistance in pregnant women with familial hypercholesterolemia. Acta Obstet. Gynecol., 2009, 88, p. 222-226.

15.   Van de Graaf, A., Vissers, M. N., Gaudet, D. et al.: Dyslipidemia of mothers with familial hypercholesterolemia deteriorates lipids in adult offspring. Arteroscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010, 30, p. 2673-77.

16.   Glueck, C. J., Christopher, C., Tsang, R. et al.: Cholesterol-free diet and the physiologic hyperlipidemia of pregnancy in familial hypercholesterolemia. Metabolism, 1980, 29, p. 949-955.

17.   Herera, E., Amusquivar, E., Lopez-Solda, D. I. et al.: Maternal lipid metabolism and placental lipid transfer. Horm. Res., 2006, 65, p. 59-64.

18.   Herera, E.: Lipid metabolism in pregnancy and its consequences in the fetus and newborn. Endocrine, 2002, 19, p. 43-55.

19.   Herman, G. E.: Disorders of cholesterol biosynthesis:prototypic metabolic malformations syndromes. Human Molec. Genet. 2003, 12, R75-88.

20.   Witsch-Baumgartner, M., Fitzky, B. U., Ogorelkova, M. et al.: Mutational spectrum of the delta 7-cholesterol reductase gene and genotype phenotype correlation in 84 patients with Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am. J. Human. Genet., 2000, 66, p. 402-412.

21.   Stefulj, J., Panzenboecki, U., Becker, T. et al.: Human endothelial cells of the placental barrier efficiently deliver cholesterol to the foetal circulation via ABCA1 a ABCG-1. Circ. Res., 2009, 104, p. 600-608.

22.   Hyánek, J., Pehal, F., Dubská, L. et al.: Lathosterol and nonchlesterol sterols in routine use for the differentiation and monitoring of dietary and drug induced treatment of hypercholesterolemias in children and adolescents. J. Nutr. Therap. 2014, 3, p. 1-12.

23.   Bansal, N., Cruickshank, J. K., McEldulf, P. et al.: Cord blood lipoproteins and prenatal influences. Curr. Opinion Lipidol. 2005, 16, 400-408.

24.   Marseille-Tremblay, Ch., Ethier-Chianson, M., Forest. J-C. et al.: Impact of maternal circulating choleste-rol and gestational diabetes mellitus on lipid metabolism in human term placenta. Mol. Reprod. Dev. 2008, 75, p. 1054-62.

25.   Martin, U., Davies, C., Hayavi, S.: Is normal pregnancy atherogenic? Clin. Sci., 1999, 96, 421-425.

26.   Mudd, L. M., Holzman, C. B., Catov, J. M. et al.: Maternal lipids at mid-pregnancy and the risk of preterm delivery.  Obstet. Gynecol. Scand. 2012, 91, p. 726-735.

27.   Palinski, W., Dármiento, F. P., Witztum, J. L. et al.: Maternal hypercholesterolemia and treatment du-ring pregnancy influence the long-term progression of atherosclerosis in offspring of rabbits. Circ. Res., 2001, 89, p. 991-996.

28.   Catov, J. M., Bodnar, L. M., Kevin, E. et al.: Early pregnancy lipid concentrations and spontaneous preterm birth. Amer. J. Obstet. Gynecol., 2007, 197, 610e1-7.

29.   Edison, R. J., Berg, K., Remaley, A. et al.: Adverse birth outcome among mothers with low serum cholesterol. Pediatrics, 2007, 120, p. 723-733.

30.   Hyánek, J. Dubská, L., Pejznochová, H. et al.: Hypercholesterolémie v těhotenství -  pathobiochemické a pathofyziologické zajímavosti pro vývoj aterosklerózy a její hodnocení v metabolické ambulanci. Klin. Biochem. Metab., 21 (42), 2013, No. 4, p. 208–214.

Štítky
Biochemie Nukleární medicína Nutriční terapeut

Článek vyšel v časopise

Klinická biochemie a metabolismus

Číslo 1

2018 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se