Inkretinová léčba prostřednictvím agonistů receptoru pro glukagonu podobný peptid (GLP-1RA) cílí jak na centrum sytosti, tak na zpomalení vyprazdňování žaludku. Rozsáhlá exprese těchto receptorů v mnoha buňkách podnítila zkoumání možných účinků GLP-1RA na různé orgány.
Toto rozšířené onemocnění žen v reprodukční věku se spektrem klinických projevů doposud nemá komplexní farmakologické řešení. PCOS postihuje ženy s prevalencí 8–13 %, přičemž obezita je běžným nálezem a přispívá k reprodukčním a metabolickým abnormalitám charakterizující tento syndrom.
Zvýšený poměr luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu (LH/FSH), hyperandrogenismus a inzulinová rezistence (IR) s následnou kompenzační hyperinzulinémií jsou hlavními pozorovanými změnami. Hyperinzulinémie je úzce zapojena do patogeneze PCOS a hyperandrogenismu, zejména do stimulace pulzatility hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) a potencování LH-dependentního účinku na ovariální thekální buňky, což vede ke zvýšené syntéze androgenů a k zastavení preantrálního vývoje folikulů. Zvýšená androgeneze je způsobená jak přímou stimulací inzulinových receptorů, tak zkříženou reakcí s receptory inzulinu podobného růstového faktoru 1 (IGF-1) exprimovanými na thekálních buňkách. Zvýšení plazmatického inzulinu rovněž zvyšuje množství cirkulujících volných androgenů snížením produkce globulinu vázajícího pohlavní hormony (SBHG) v játrech.
IR se může vyskytnout také nezávisle na tělesné hmotnosti, a to v důsledku dědičných postreceptorových defektů v inzulinové signalizaci. Tyto poruchy pak ovlivňují metabolické a mitotické dráhy nejen v klasických cílových tkáních inzulinu (kosterní svaly, játra, tuková tkáň), ale také například v hypofýze či vaječnících. V tomto komplexním prostředí současná přítomnost obezity IR dále zvyšuje a zhoršuje tak klinický obraz PCOS. Hyperandrogenismus navíc sám o sobě stimuluje ukládání tuků ve viscerální oblasti s dalším zvýšením IR, čímž přispívá k začarovanému kruhu.
Jedním z hlavních terapeutických nástrojů u PCOS je úbytek hmotnosti, nejlépe za pomoci vícesložkové intervence životního stylu (dieta, pravidelné cvičení a behaviorální strategie). Tento přístup je účinný v obnově pravidelnosti menstruace a reprodukčních funkcí, zlepšení hyperandrogenismu, metabolismu glukózy a lipidů a citlivosti na inzulin, čímž se snižuje kardiovaskulární riziko. Pouze u menšiny pacientek s nadváhou či obezitou se však podaří dosáhnout cílového snížení hmotnosti o 5–10 % pouze pomocí změny životního stylu.
Přehledová studie publikovaná v loňském ruce se zaměřila na prozkoumání role GLP-1RA v patogenezi a léčbě PCOS nezávisle na jejich účinku na tělesnou hmotnost. Za tímto účelem byly analyzovány účinky GLP-1RA na hypotalamo-hypofyzárně-gonadální (HPG) osu, zejména s ohledem na jejich působení na centrální a periferní úrovni.
GLP-1 uplatňuje svůj účinek zčásti působením na centrum sytosti a zčásti zpomalením vyprazdňování žaludku. Důležitá je jeho role ve fyziologické regulaci glukózové homeostázy, stimulaci sekreci inzulinu a inhibici sekrece glukagonu. Distribuce GLP-1R v reprodukčním systému a preklinické důkazy podporují možnost, že GLP-1 moduluje aktivitu HPG osy na různých úrovních, a tak propojuje reprodukční a metabolický systém, výživu a mechanismy energetické homeostázy. Následující grafika sumarizuje dostupné poznatky a vliv GLP-1RA.
Obr. Narušení osy HPG u PCOS a možné příznivé účinky GLP-1RA
Tomuto tématu se věnuje množství studií, které poskytují robustní důkazy o účinnosti GLP-1RA. Většina subjektů jsou ovšem pacientky s nadváhou či obezitou, zatímco značná část žen s PCOS (až 50 %) může mít štíhlý fenotyp.
Dvě studie zkoumaly sekreci GLP-1 u žen s normální hmotností s PCOS ve srovnání se zdravými ženami odpovídajícího věku a BMI. Zjistilo se, že hladiny GLP-1 byly podobné u obou kohort v rané fázi 75g orálního glukózového tolerančního testu (oGTT) do 60 minut, ovšem po 180 minutách byly hladiny významně nižší u žen s PCOS, což naznačuje možnost snížené sekrece GLP-1 v pozdní postprandiální fázi. Zkoumání hladin GLP-1 nalačno a po jídle ukázalo, že oboje bylo u žen s PCOS významně sníženo oproti zdravým kontrolám, což poukazuje na pozměněnou dynamiku sekrece inkretinů, která by mohla přispívat k riziku vzniku diabetu 2. typu. Lze předpokládat, že defektní sekrece GLP-1 by mohla být výraznější u obézních žen.
Několik studií prokázalo účinnost liraglutidu při snižování tělesné hmotnosti a obvodu pasu, v jedné studii byl navíc prokázán účinek na snižování viscerální tukové tkáně (VAT). Zajímavé jsou výsledky studie, která pozorovala dosažení lepších výsledků kombinovanou terapií liraglutidem s metforminem při snižování hmotnosti, BMI a obvodu pasu u žen, které dříve reagovaly nedostatečně na léčbu samotným metforminem. To podporuje hypotézu, že časný multitargetový přístup k PCOS může být efektivnější a umožnit nasazení nízkodávkových režimů, čímž se zlepší bezpečnost a snášenlivost léčby a zároveň se sníží léčebné náklady.
Existují důkazy o léčbě liraglutidem u PCOS vedoucí ke zlepšení tělesného složení a snížení VAT. Například bylo pozorované snížení leptinu o 20 % a obsahu tuku v játrech o 44 % ve srovnání s placebem, což může svědčit o specifickém účinku na jaterní ektopický tuk. Na zlepšení metabolismu glukózy a ukládání ektopického tuku se mohly podílet i další účinky GLP-1RA jako jsou potlačení sekrece glukagonu s následnou sníženou hepatální produkcí glukózy.
Agonisté GLP-1R, především liraglutid, mohou být slibnými molekulami pro řešení nadváhy, která je spojena s metabolickými abnormalitami, hyperandrogenismem, neplodností a změnami menstruačního cyklu u žen s PCOS. Otázkou zůstává, zda příznivé účinky závisejí výhradně na zlepšení tělesné hmotnosti a metabolického profilu, nebo na přímých účincích na osu HPG. Většina účastnic zahrnutých do dosud publikovaných studií jsou pacientky s PCOS s těžkou obezitou, což neodráží celé spektrum PCOS, se nímž se setkáváme v klinické praxi. V naprosté většině studií byl liraglutid podáván v nízkých nebo středních dávkách, přičemž je dobře známo, že některé jeho účinky, zejména na snížení hmotnosti, jsou závislé na dávce. Některé další přínosy pro terapii PCOS se proto v dostupných klinických hodnoceních nemusely plně projevit a bylo by tak užitečné provést další randomizované studie specificky v této populaci.
(lexi)
Zdroje:
1. Pugliese G., de Alteriis G., Muscogiuri G. et al. Liraglutide and polycystic ovary syndrome: is it only a matter of body weight? J Endocrinol Invest 2023; 46 (9): 1761–1774, doi: 10.1007/s40618-023-02084-6.
2. Jensterle Sever M., Kocjan T., Pfeifer M. et al. Short-term combined treatment with liraglutide and metformin leads to significant weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome and previous poor response to metformin. Eur J Endocrinol 2014; 170 (3): 451–459, doi: 10.1530/EJE-13-0797.
