Markery kardiovaskulárního rizika u geriatrických pacientů: zaměřeno na lipoprotein-asociovanou fosfolipázu A2


Cardiovascular risk markers in geriatric patients: focus on lipoprotein associated phospholipase A2

The leading cause of death in developed countries are still complications of cardiovascular diseases. Atherosclerosis is one of the main risk factors and the main pathophysiological mechanism of these diseases. It is thus of paramount importance to identify potential risk factors of atherosclerosis at early stages, or even as a part of primary prevention of cardiovascular diseases. In the past years many new markers were explored, however their value in the context of clinical praxis (risk stratification, therapeutic interventions…) is still questionable. This paper tries to elucidate on the available methods to examine atherosclerosis, focusing especially on the geriatric population, where this issue is very common.

Keywords:
markers – phospholipase A2


Autoři: J. Fortunato;  P. Skořepa;  M. Fortunato1;  V. Bláha
Vyšlo v časopise: Geriatrie a Gerontologie 2018, 7, č. 2: 68-71
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Kardiovaskulární onemocnění jsou ve vyspělých zemích stále vedoucí příčinou morbidity a mortality geriatrických pacientů. Patofyziologickým podkladem těchto chorob je majoritně ateroskleróza. Proto je včasné odhalení potencionálních rizikových faktorů aterosklerózy považováno za stěžejní bod v prevenci a časné diagnóze kardiovaskulárních onemocnění. V posledních letech bylo objeveno několik nových markerů, nicméně jejich přínos v kontextu s klinickou praxí (stratifikace rizika, terapeutické intervence aj.) zůstává stále sporný. Tento text shrnuje vybrané novější vyšetřovací metody a markery aterosklerózy u geriatrických pacientů se zaměřením na lipoprotein-asociovanou fosfolipázu A2, kde autoři prezentují i vlastní zkušenosti.

Klíčová slova:
markery – fosfolipáza A2

Úvod

Ateroskleróza je hlavním patogenetickým faktorem v rozvoji cerebrovaskulárních onemocnění a přestavuje jeden z podstatných problémů západní civilizace. Stárnutí je též důležitým rizikovým faktorem v rozvoji kardiovaskulárních onemocnění, která jsou obecně definována jako cévní mozková příhoda, ischemická choroba srdeční, srdeční selhání a srdeční smrt.

Uběhlo již více než 60 let od zařazení prvního pacienta do souboru pro Framinghamskou studii (The Framingham Heart Study, FHS(1, 2)), ve které bylo sledováno více než 10 000 lidí. Hlavním cílem byla identifikace rizikových faktorů pro ischemickou chorobu srdeční. Postupně tak byly identifikovány rizikové faktory jako kouření, zvýšená hladina cholesterolu, věk, pohlaví, hypertenze, změny na EKG spojené s hypertenzí, nízká fyzická aktivita, obezita, diabetes mellitus, postmenopauzální období, nadměrná konzumace alkoholu, hyperglykemie, množství přijatého sodíku či hyperhomocysteinemie. Svůj původ v této studii mají i modernější skórovací systémy, např. Framingham Risk Score a Evropský SCORE, které se používají k predikci desetiletého rizika fatální kardiovaskulární příhody. Jednotlivé rozdělení pacientů do rizikových skupin má zásadní vliv na výběr adekvátní terapie. Bohužel, tyto skórovací systémy mohou selhat u starších dospělých, především v nižší rizikové kategorii. Dále přeceňují riziko u geriatrických osob a podceňují riziko u žen(3). Přitom predikce kardiovaskulárního rizika u asymptomatických starších pacientů nabírá stále více na důležitosti vzhledem k prodlužující se délce života v západní civilizaci. Proto bylo ke zlepšení posuzování kardiovaskulárního rizika v geriatrické populaci navrženo více než 100 nových markerů rizika aterosklerózy a neustále přibývají další.

Frailty syndrom jako potenciální prediktor kardiovaskulárních příhod

Koncept frailty syndromu (tzv. syndromu křehkého seniora) se objevil v posledních letech a je charakterizován sníženou svalovou sílou, sníženou odolností a sníženými fyziologickými funkcemi. Přítomnost syndromu zvyšuje riziko vzniku závislosti na třetí osobě a/nebo smrti(4). Vztah mezi frailty syndromem a cerebrokardiovaskulárními onemocněními, jako jsou fibrilace síní, městnavé srdeční selhání, vaskulární demence a kardiovaskulární smrt, jsou dobře známy(5). Frailty syndrom také předpovídá nepříznivý vývoj zdravotního stavu u pacientů po aortokoronárním bypassu (CABG(6), po katetrizační implantaci aortální chlopně (TAVI) 7) a po perkutánní vaskulární intervenci(8).

Z těchto důvodů byly vyvinuty skórovací systémy odhadující riziko kardiovaskulární smrti na základě frailty syndromu. Například 1) Fried Frailty Score, který používá 5 kritérií (hubnutí, vyčerpanost, nízká fyzická aktivita, pomalost/rozvláčnost a slabost) a predikují riziko pádu a kardiovaskulární smrt; 2) Rockwood Frailty Score, který používá více než 70 položek z fyzikálního a mentálního zdraví; a 3) Clinical Assessment of Frailty and FORECAST, jenž je specifičtější a odhaduje riziko smrti do jednoho roku po operaci srdce.

Hypertenze u starších lidí

Vzhledem k funkčním změnám u frailty syndromu, coby déletrvající ateroskleróza a snížená arteriální pružnost, nemusí být snížení arteriálního tlaku u starších lidí vždy prospěšné (podle guidelines ACC/AHA 2013(9) u dospělých). Léčba má být zahájena u starších hypertoniků se systolickým tlakem >160 mmHg a cílem je hodnota mezi 140–150 mmHg. Dále se u křehkých seniorů doporučuje ponechat rozhodnutí o snižování krevního tlaku na ošetřujícím lékaři. Ve skutečnosti vyšší cílové hodnoty krevního tlaku mohou být spojené s méně častým fyzickým a kognitivním postižením u pacientů starších 85 let.

EKG

Normální křivka EKG skoro vylučuje významnou kalcifikaci koronárních tepen u pacientů bez koronárních onemocnění a bez rizikových faktorů. Naopak hypertrofie levé komory, prodloužený QTc interval a zásadní abnormality na EKG bývají spojeny se závažnou koronární kalcifikací(10).

Index kotníkových tlaků (ankle-brachial index, ABI)

Subklinická onemocnění periferních tepen (PAD) jsou diagnostikována pomocí ABI, a to při ABI < 0,9. Měření kotníkových tlaků je jednoduché a mělo by být u starších lidí používáno jako standardní metoda, vzhledem k tomu, že včasné odhalení tohoto onemocnění má význačný vliv na prognózu onemocnění. Je známo, že 20–50 % pacientů starších 50 let je asymptomatických a jenom 10–30 % má typické klaudikace(11).

Tloušťka karotické intimy-medie (intima-media carotid thickness, IMT)

Tloušťka arteriální stěny je jednoznačná známka aterosklerózy. Několik studií ukázalo signifikantní korelaci mezi karotickou IMT a budoucí kardiovaskulární příhodou. Tato metoda však téměř nepřináší prognostickou informaci, v případě, že použijeme tradiční Framingham Risk Score. Navíc tloušťka tepenné stěny se mění s věkem, pohlavím a rasou, proto je nutno standardizovat hodnoty pro daná kritéria. Tloušťka karotické IMT také nekoreluje s přítomností aterosklerózy v koronárních tepnách. Obecně platí, že při tloušťce karotické IMT > 0,9–1,0 mm mohou být pacienti zařazeni do skupiny vyššího kardiovaskulárního rizika(12).

Elektronový paprsek počítačové tomografie (electron-beam CT, EBCT)

EBCT je používán ke zjištění subklinické aterosklerózy koronárních tepen. Měří kalcifikace v koronárních tepnách pomocí Agastston skóre. Toto vyšetření je limitováno rozdělením pacientů podle etnické příslušnosti. Dosud však nejsou určeny normální hodnoty pro jednotlivé skupiny včetně geriatrické populace(13).

Tuhost arteriální stěny

Arteriální tuhost, charakterizovaná zvýšenou „pulse wave velocity“ (rychlost šíření pulzové vlny, PWV), může být změřena poměrem karoticko-femorální PWV. Tento parametr získal větší prognostickou hodnotu než tradiční rizikové faktory. Zvýšené hodnoty jsou také spojené s přítomností hypertrofie levé komory(14).

Vaskulární stárnutí

K interpretaci markerů aterosklerózy a kardiovaskulárního rizika u starších lidí se musíme zamyslet nad fyziologickými modifikacemi cév spojených se stárnutím, zejména nad změnami ve vaskulární poddajnosti, v endoteliální funkci, v tloušťce stěny atd. Se zvyšujícím se věkem se zvyšuje arteriální tonus velkých a malých tepen, který je spojený se zvýšeným smykovým napětím, se ztuhlostí velkých tepen a s rozvojem hypertenze a aterosklerózy. Dále se s postupujícím věkem snižuje i u zdravých seniorů clearance postprandiálních lipidů a zvyšuje se glykemie(15).

Všechny tradiční rizikové faktory aterosklerózy, ale i méně tradiční markery, jako jsou počet leukocytů a hladina plasmatického noradrenalinu, mohou modifikovat závažnost endoteliální dysfunkce.

Na endotelu závislá vazodilatace (EDD) je významně spojená s věkem(16). Je popsána snížená biologická dostupnost oxidu dusnatého (NO). Stáří je tedy spojeno s vyšším stupněm vazokonstrikce. Nedávné studie prokazují i sníženou dostupnost vazodilatačních prostanoidů (jako prostacyklinu) a zvýšenou expresi endotelinu 1 a cyklooxygenázy, které vedou k nadměrné produkci vazokonstrikčních prostaglandinů(17).

Dalším patofyziologickým mechanismem stárnutí je postupná akumulace kyslíkových radikálů v důsledku chronického systémového oxidačního stresu. Superoxid (O2-) může inaktivovat NO. Zdroji O2- jsou NADPH oxidáza, xantinoxidáza a cytochrom P450 2C9. V cytosolu O2- reaguje s NO a výsledkem je peroxynitrit (ONOO-). Při této reakci dochází k nitraci celulárních proteinů s následnou produkcí nitrotyrosinu. Tyto reakce nejsou doplněné o zvýšenou aktivitu antioxidačních enzymů, a tedy dochází k nerovnováze v systému kyslíkové radikály-antioxidanty. U experimentálních modelů terapie antioxidanty, jako jsou vitamin C a molekuly podobné superoxid dismutáze, zlepšuje biologickou dostupnost NO a EDD(18). Na druhou stranu některé kyslíkové radikály, např. peroxid vodíku (H2O2), jsou potentními vazodilatátory, a to může částečně kompenzovat sníženou dostupnost NO.

Stárnutí buněk

Celulární senescence (neboli stárnutí buněk) je charakterizována zástavou buněčného cyklu, především ve fázi G0/G1. Tímto způsobem se brání předání akumulované poškozené DNA dceřiným buňkám. Následkem je stárnutí buněk, které se shromažďují během života ve zdravých tkáních včetně arteriální stěny, ale také v aterosklerotických plátech19. V případě, že by bylo možné „vyčistit“ tkáně od těchto buněk, mohlo by to vést k modifikaci a zpomalení projevů stárnutí. Stárnutí může být urychleno oxidativním stresem vedoucím k poškození DNA a následnému zastavení buněčného cyklu. V posledních letech se také objevují studie o délce telomer a míře postižení u pacientů s hypertenzí(20), dyslipidemií(21), obezitou či u kuřáků(22).

Zánětlivé změny při stárnutí

Současné poznatky spojují proces stárnutí s chronickým zánětem nízkého stupně, který je charakterizovaný zvýšenou hodnotou reaktantů akutní fáze, jako je například CRP, TNF-alfa a IL-6. Zvýšená exprese TNF-alfa, IL-1beta, IL-6 a INF-gama byla pozorována u buněk endotelu větších elastických tepen jak v experimentálních studií na laboratorních zvířatech, tak i v klinických studiích u starších osob(23). Tento děj je důsledkem zvýšené aktivity nukleárního faktoru kB. Farmakologická inhibice NFkB výrazně snižuje produkci cytokinů a podporuje EED u starších myší a starších osob(24).

CRP

CRP, zejména hs-CRP, je užitečný marker aterosklerózy, pokud pacient nemá aktivní infekci nebo jiný aktivní zánětlivý proces než samotnou aterosklerózu. Pacienti jsou klasifikováni do nízkého rizika, pokud mají hodnotu CRP méně než 1 mg/l, do středního při hodnotě 1–3 mg/l a do vyššího rizika při hodnotě větší než 3 mg/l, zatímco hodnoty větší než 10 mg/l musejí být považované za akutní zánět až do jeho vyloučení. V našich poměrech pravděpodobně nikdo nepochybuje o tom, že hodnoty CRP nad 100 mg/l svědčí pro akutní zánět. Hodnoty 10–30 mg/l jsou ale u starších nemocných často podceňovány, zejména při prvním vyšetření. Bohužel ve většině studií bylo použito pouze jedno měření. Použitím 2–3 měření v odstupu několika týdnů dosáhneme stejné spolehlivosti jako při změření LDL cholesterolu v séru(25). Predikce budoucích cévních mozkových příhod by byla spolehlivější při používaní CRP současně s karotickou IMT a predikce budoucích infarktů myokardu při používaní CRP současně s EBCT(26).

Lipoprotein (A)

Lipoprotein (a) byl navržen jako marker aterosklerózy při hodnotách větších než 300 mg/l. Přesto doposud nejsou určené hodnoty pro běžnou populaci(26).

Lipoprotein-asociovaná fosfolipáza A2 (Lp-PLA2)

Fosfolipázy A2 jsou lipolytické enzymy, které katalyzují hydrolýzu esterové vazby fosfolipidů v pozici sn-2 k získání lysofosfatidylcholinu a volných mastných kyselin. Fosfolipázy A2 se rozdělují do 5 skupin s ohledem na jejich funkce a lokalizace: sekretované PLA2s, Lp-PLA2, cytosolové PLA2s, kalcium-nezávislé PLA2s a lyzozomální PLA2s(27). Mutace v různých fosfolipázách jsou patrné u mnoha onemocnění, například u diabetu mellitu, u kolorektálního karcinomu, u neurodegenerativních onemocnění, ale také i u obezity. Lp-PLA2 je produkovaná monocyty, makrofágy, T-lymfocyty a mastocyty. Její zvýšená exprese je přítomna v nekrotických jádrech aterosklerotických plátů, zejména u těch, které jsou vyplněné apoptotickými pěnovitými buňkami s vysokým rizikem ruptury.

Lysofosfatidylcholin je cytotoxická molekula pro vaskulární svalovinu a může indukovat lokální produkci metaloproteináz, které ztenčují fibrózní čepičky a destabilizují architektonickou integritu aterosklerotických plátů.

V literatuře se dají dohledat data více než 50 000 pacientů, která poukazují na vztah mezi elevací aktivity nebo koncentrací Lp-PLA2 se zvýšeným rizikem úmrtí z kardio- a cerebrovaskulárních příčin. Je indikátorem ruptury plátu a silným nezávislým prediktorem kardiovaskulárního rizika, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Avšak žádná z dosud provedených studií nebyla cíleně zaměřena na geriatrickou populaci.

Normální hodnoty koncentrace Lp-PLA2 byly nastaveny pro muže mezi 131–376 ng/ml a pro ženy mezi 120–342 ng/ml. Aktivita enzymu se postupně zvyšuje s věkem.

Na našem pracovišti jsme tento enzym zkoumali podrobněji(28). Měřili jsme koncentraci Lp-PLA2 u 44 geriatrických pacientů s významným stupněm aterosklerózy (nemocní podstupující katétrovou implantaci aortální chlopně – TAVI, nebo balónovou dilataci aortální stenózy – BA). Koncentrace Lp-PLA2 byla změřena použitím metody ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) před a po 3 dnech od TAVI či BA. Vzorky krve k analýze byly ihned centrifugované a extrahované sérum bylo uloženo v teplotě –80 °C. Statistická analýza pomocí párového t-testu, nepárového t-testu a Personova korelačního koeficientu byla spočítána programem PSPP (Free Software Foundation, Inc., USA).

Koncentrace Lp-PLA2 byla u pacientů extrémně zvýšená již před výkonem (1320 ± 342 ng/ml) a dále se ještě zvýšila po těchto výkonech (1604 ± 437 ng/mL, p < 0,01). Výsledky byly porovnány s populací zdravých geriatrických pacientů, u nichž byla také přítomna vyšší koncentrace Lp-PLA(788.23 ± 210.95 ng/mL) než u běžné dospělé populace (120–342 ng/mL)(29). Tuto elevaci jsme si vysvětlovali dvojím možným způsobem – přítomnost subklinické aterosklerózy a/nebo fyziologický vzestup koncentrace v závislosti na věku. Našli jsme pozitivní korelaci mezi Lp-PLA2 koncentrací a běžnými aterosklerotickými markery, jako je LDL cholesterol. Tato pozitivní korelace byla očekávaná, protože 70–80 % enzymu je navázáno na ApoB částici LDL. Nicméně jenom 0,1 % lipoproteinů váže Lp-PLA2.

Přesto tyto výsledky musíme interpretovat velmi opatrně. Nesmí dojít k záměně mezi koncentrací a aktivitou tohoto enzymu. Je známo, že Lp-PLA2 je vyšší u bělošské než u černošské populace a také u bělochů stoupá její koncentrace s věkem. Tento nález není v korelaci s aktivitou tohoto enzymu(30).

Závěr

Tento text shrnuje hlavní dostupné markery kardiovaskulárních onemocnění a je zaměřen zejména na geriatrické pacienty se zvláštním důrazem na Lp-PLA2, která byla na našem pracovišti zkoumána. Cílem studie bylo potvrzení statisticky významně zvýšené koncentrace Lp-PLA2 u velmi nemocných geriatrických pacientů s těžkou aterosklerózou. Výsledek byl zároveň porovnán se skupinou běžné zdravé geriatrické populace. Spektrum klinických, biochemických a funkčních markerů je obsáhlé a každý rok se objevují nové zajímavé molekuly či metody, které přinášejí důležité informace týkající se patofyziologie aterosklerózy. Význam těchto nových markerů v dosavadní klinické praxi je však zatím diskutabilní, protože nemění terapeutické intervence ani nerozděluje pacienty do nových rizikových kategorií. Nadto polymorbidní geriatričtí pacienti mají často chronické zánětlivé onemocnění, které může ovlivnit interpretaci a hodnocení významu změn aterosklerotických markerů. Přesto se jedná o velmi perspektivní ukazatele závažnosti aterosklerózy a s tím spojeného kardiovaskulárního rizika, kdy mnohé z nich má klinický lékař běžně k dispozici.

Práce byla podporována výzkumnými projekty AZV ČR č. 17-29241A, Progres Q40 LF UK Hradec Králové a SV FVZ201510.

Joao Fortunato1, Pavel Skořepa1, 2, Michaela Fortunato1, Vladimír Blaha1

1 III. interní gerontometabolická klinika, LF UK a FN Hradec Králové

2 Katedra vojenského vnitřního lékařství a vojenské hygieny, FVZ UO Hradec Králové


MUDr. Joao Fortunato

e-mail: joaofortunato@gmail.com

Absolvoval všeobecné lékařství na Lékařské fakultě UK v Plzni v roce 2011. Poté získal rezidenční místo na III. interní gerontometabolické klinice FNHK, kde se specializuje na obor vnitřní lékařství. Pracuje jako lékař na interní JIP. Je také postgraduálním studentem v oboru vnitřní nemoci a zaměřuje se na studii „lipoprotein-asociovaná fosfolipáza A2“.


Zdroje

1. Gordon T, Kannel WB. Predisposition to atherosclerosis in the head, heart, and legs. The Framingham study. JAMA 1972: 221(7): 661–666.

2. Kannel WB, Castelli WP, McNamara PM et al. Role of blood pressure in the development of congestive heart failure. The Framingham study. N Engl J Med 1972. 287(16): 781–787.

3. Bambrick P, Tan WS, Mulcahy R, et al. Vascular risk assessment in older adults without a history of cardiovascular disease. Exp Gerontol 2016; 79: 37–45.

4. Morley JE, Vellas B, van Kan GA, et al. Frailty consensus: a call to action. J Am Med Dir Assoc 2013; 14: 392–7.

5. Finn M, Green P. The Application of Frailty to the Modern Cardiac Risk Assessment: a Case-Based Review. Curr Cardiovasc Risk Rep 2015; 9.

6. Schoenenberger AW, Stortecky S, Neumann S, et al. Predictors of functional decline in elderly patients undergoing transcatheter aortic valve implantation (TAVI). Eur Heart J 2013; 34: 684–92.

7. Sündermann S, Dademasch A, Rastan A, et al. One-year follow-up of patients undergoing elective cardiac surgery assessed with the Comprehensive Assessment of Frailty test and its simplified form. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2011; 13: 119–123; discussion 123.

8. Singh M, Rihal CS, Lennon RJ, et al. Influence of frailty and health status on outcomes in patients with coronary disease undergoing percutaneous revascularization. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011; 4: 496–502.

9. Filipovský J, et al. Summary of 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Prepared by the Czech Society of Hypertension/Czech Society of Cardiology, Cor et Vasa 56 (2014) e494–e518

10. Erbel R, Möhlenkamp S, Jöckel K-H, et al. Cardiovascular risk factors and signs of subclinical atherosclerosis in the Heinz Nixdorf Recall Study. Dtsch Arztebl Int 2008; 105: 1–8.

11. Matsushita K, Ballew SH, Sang Y, et al. Ankle-brachial index and physical function in older individuals: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Atherosclerosis 2017; 257: 208–15.

12. Sillesen H, Fuster V. Predicting coronary heart disease: from Framingham Risk Score to ultrasound bioimaging. Mt Sinai J Med 2012; 79: 654–63.

13. Wu M-H, Chern M-S, Chen L-C, et al. Electron beam computed tomography evidence of aortic calcification as an independent determinant of coronary artery calcification. J Chin Med Assoc 2006; 69: 409–14.

14. Chiha J, Mitchell P, Gopinath B, et al. Prediction of Coronary Artery Disease Extent and Severity Using Pulse Wave Velocity. PLoS ONE 2016; 11: e0168598.

15. Lakatta EG, Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: Part I: aging arteries: a ‘set up’ for vascular disease. Circulation 2003; 107: 139–46.

16. Mitchell GF, Parise H, Vita JA, et al. Local shear stress and brachial artery flow-mediated dilation: the Framingham Heart Study. Hypertension 2004; 44: 134–9.

17. Donato AJ, Morgan RG, Walker AE, et al. Cellular and molecular biology of aging endothelial cells. J Mol Cell Cardiol 2015; 89: 122–35.

18. Harrison DG. Endothelial function and oxidant stress. Clin Cardiol 1997; 20: II-11–17.

19. Campisi J, d’Adda di Fagagna F. Cellular senescence: when bad things happen to good cells. Nat Rev Mol Cell Biol 2007; 8: 729–40.

20. Harley CB, Futcher AB, Greider CW. Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts. Nature 1990; 345: 458–60.

21. Nordfjäll K, Eliasson M, Stegmayr B, et al. Telomere length is associated with obesity parameters but with a gender difference. Obesity (Silver Spring) 2008; 16: 2682–9.

22. Valdes AM, Andrew T, Gardner JP, et al. Obesity, cigarette smoking, and telomere length in women. Lancet 2005; 366: 662–4.

23. Cesari M, Penninx BWJH, Newman AB, et al. Inflammatory markers and cardiovascular disease (The Health, Aging and Body Composition [Health ABC] Study). Am J Cardiol 2003; 92: 522–8.

24. Lesniewski LA, Durrant JR, Connell ML, et al. Salicylate treatment improves age-associated vascular endothelial dysfunction: potential role of nuclear factor kappaB and forkhead Box O phosphorylation. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2011; 66: 409–18.

25. Cushman M, Arnold AM, Psaty BM, et al. C-reactive protein and the 10-year incidence of coronary heart disease in older men and women: the cardiovascular health study. Circulation 2005; 112: 25–31.

26. Helfand M, Buckley DI, Freeman M, et al. Emerging risk factors for coronary heart disease: a summary of systematic reviews conducted for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009; 151: 496–507.

27. Hui DY. Phospholipase A2 enzymes in metabolic and cardiovascular diseases. Curr Opin Lipidol 2012; 23: 235–40.

28. Fortunato J, Bláha V, Bis J, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A₂ mass level is increased in elderly subjects with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Res 2014; 2014: 278063.

29. Colley KJ, Wolfert RL, Cobble ME. Lipoprotein associated phospholipase A2: role in atherosclerosis and utility as a biomarker for cardiovascular risk. The EPMA Journal 2011; 2: 27–38.

30. Brilakis ES, Khera A, McGuire DK, et al. Influence of Race and Sex on Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 Levels: Observations from the Dallas Heart Study. Atherosclerosis 2008; 199: 110–5.

Štítky
Geriatrie a gerontologie Praktické lékařství pro dospělé Protetika
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se