Symptomatické léky osteoartrózy s dlouhodobým efektem (SYSADOA)


Symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis (SYSADOA)

SYSADOA inclu-ding glucosamine sulphate, chondroitin sulphate, diacerein, avocado-soy bean unsaponifiables (ASU), hyaluronate and its derivates, is a group of agents which improve the symptoms of osteoarthritis (OA), particularly pain and function, by a specific effect in the cartilage metabolism. They act slowly but its effect is long term lasting several weeks after the end of treatment. SYSADOA have neither serious side effects nor important drug interactions and so they are suitable also for the elderly polymorbid patients with concomitant pharmacotherapy. The efficacy of SYSADOA was proven in many clinical studies, but recently studies with negative results were reported, too. SYSADOA but currently still belong to therapeutical modalities recommended by international authorities as European League against Rheumatism (EULAR) or Osteoarthritis Research Society International (OARSI).

KEYWORDS:
SYSADOA – glucosamine sulphate – chondroitin sulphate – diacerein – avocado-soy bean unsaponifiables (ASU) – hyaluronate and its derivates – osteoarthritis – therapy


Autoři: M.olejárová
Působiště autorů: Revmatologický ústav Praha
Vyšlo v časopise: Geriatrie a Gerontologie 2013, 2, č. 1: 32-35
Kategorie: Přehledové články

Souhrn

Symptomatické léky s dlouhodobým efektem (SYSADOA), mezi něž řadíme glukosamin sulfát, chondroitin sulfát, diacerein, výtažek z avokáda a sojových bobů (ASU), kyselinu hyaluronovou a její deriváty, je skupina léčiv, které specifickým zásahem do metabolismu chrupavky příznivě ovlivňují symptomy osteoartróza (OA), především bolest a funkci kloubu. Jejich efekt nastupuje pomalu, ale je dlouhodobý a přetrvává po dobu několika týdnů i po ukončení léčby. SYSADOA nemají žádné závažné vedlejší nežádoucí účinky ani lékové interakce, a proto jsou vhodné i pro starší, polymorbidní pacienty s polypragmazií. Účinnost SYSADOA byla prokázána v řadě klinických studií, v posledních letech se však objevují i studie s negativními výsledky. V současné době však SYSADOA zatím nadále patří mezi léčebné postupy, doporučované i mezinárodními autoritami, jako je Evropská liga proti revmatismu (EULAR) nebo mezinárodní společnost pro výzkum osteoartrózy OARSI.

Klíčová slova:
SYSADOA – glukosamin sulfát – chondroitin sulfát – diacerein – výtažek z avokáda a sojových bobů (ASU) – kyselina hyaluronová a její deriváty – osteoartróza – terapie


Osteoartróza (OA) je nejčastější onemocnění periferních kloubů, které se vyskytuje celosvětově, ve všech podnebných pásech. Postihuje muže i ženy od středního věku, přičemž s prodlužující se délkou života i nárůstem obezity pacientů s OA přibývá. Proto je terapii OA věnována v posledních letech značná pozornost ze strany lékařské i laické veřejnosti i ze strany řady mezinárodních autorit.

Terapie OA je problematická z několika důvodů. Kauzální léčba není známa, v současné době neexistuje ani žádný suverénně účinný prostředek a ani výsledky konzervativní terapie v klinické praxi proto nejsou příliš uspokojivé.

Terapie osteoartrózy

Současná doporučení pro strategii léčby OA vycházejí z poznatků epidemiologických studií rizikových faktorů vzniku a progrese OA, výsledků klinických studií a empirických pozorování, pokud nejsou výsledky objektivních klinických studií dostupné. Doporučení pro léčbu OA se v posledních 10 letech věnovala řada mezinárodních autorit: Evropská liga proti revmatismus – EULAR(1, 2, 3), Osteoarthritis Research Society International – OARSI(4,5,6), American College of Rheumatology – ACR(7) a tato doporučení jsou neustále aktualizována dle výsledků klinického výzkumu. V letošním roce vycházejí i aktualizovaná doporučení České revmatologické společnosti pro terapii OA(8).

Všechny doporučené postupy terapie se shodují v tom, že by měla být léčba OA komplexní a kombinovat nefarmakologická i farmakologická opatření a navržená individuálně s ohledem na stadium nemoci, funkční postižení, přidružená onemocnění a souběžnou medikaci.

Nefarmakologická opatření zahrnují např. pravidelné cvičení, redukci váhy u obézních, používání ortopedických a opěrných pomůcek a některé prostředky fyzikální léčby.

Základem farmakoterapie OA je léčba symptomatická. Lékem bolesti první volby měl být u OA paracetamol v dávce až 3 g denně (jednotlivá analgetická dávka 650–1000 mg). Nesteroidní antirevmatika (NSA) by měla být ordinována až jako lék druhé volby při neúčinnosti, intoleranci nebo kontraindikaci paracetamolu. U pacientů se zvýšeným gastrointestinálním rizikem je třeba podat selektivní inhibitory COX2 nebo neselektivní NSA současně s gastroprotektivy. U pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem je však třeba opatrnosti u všech NSA, selektivních i neselektivních. Systémové nežádoucí účinky je možné eliminovat lokální aplikací NSA (masti, gely, náplasti). Lokální léčba je vhodná u gonartrózy a OA rukou, zejména pak u starších jedinců s kontraindikacemi systémové léčby NSA(1, 2, 3, 4, 5, 6).

Symptomatické pomalu působící léky pro osteoartrózu (SYSADOA)

SYSADOA je specifická skupina léčiv určených pro terapii osteoartrózy, jejichž účinek je založen na specifickém zásahu do metabolismu chrupavky, často na několika úrovních. Výsledkem je analgetický a antiflogistický efekt s pomalým nástupem účinku, ale dlouhodobým efektem, který přetrvává po ukončení léčby po dobu dalších 2–3 měsíců, často i déle. Mezi SYSADOA v současné době řadíme perorální léky glukosamin sulfát, chondroitin sulfát, diacerein, výtažek z avokáda a sojových bobů (ASU) a přípravky s kyselinou hyaluronovou a jejími deriváty, určené k intraartikulární aplikaci.

Glukosamin sulfát (GS) je sulfátovaný monosacharid. Glukosamin je výchozím substrátem dalších minosacharidů, z nichž jsou složeny různé polysacharidy pojivové tkáně, glukosamin sám je např. součástí chondroitin sulfátu, v kyselině hyaluronové je obsažen N–acetyl–glukosamin. Glukosamin sulfát se užívá v dávce 1500–1600 mg denně perorálně po dobu minimálně 3 měsíců nebo kontinuálně. Osvědčil se v terapii gonartrózy a koxartrózy(9,10). Nežádoucí účinky nejsou častější než při podávání placeba, závažné nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou popsány nebyly. Klinická účinnost glukosamin hydrochloridu je pravděpodobně nižší než účinnost glukosamin sulfátu(4, 5). U GS byl popsán i strukturální efekt, tj. schopnost zpomalovat progresi OA(9,10).

Chondrotin sulfát (CHS) je polysacharid složený z glukosaminu a galaktosaminu. Chondroitin sulfát je majoritním polysacharidem mezibuněčné hmoty chrupavky. Užívá se perorálně v dávce 800 mg denně, pro rychlejší nástup účinku je možné začít dávkou dvojnásobnou (1600 mg denně), rovněž v tříměsíčních kúrách nebo kontinuálně. Dlouhodobá léčba je bezpečná. CHS se osvědčil v léčbě gonartrózy, koxartrózy i OA rukou, kde je jeho účinnost slabší v porovnání s OA kolen či kyčlí, několik studií prokázalo i strukturální efekt(11, 12, 13).

Diacerein je derivát reinu, výtažku z rebarbory. Má silný protizánětlivý účinek. Podává se perorálně v dávce 100 mg denně, má relativně dlouhý nástup účinku (až 12 týdnů). Během terapie se mohou objevit průjmy, které však zřídka vedou k nutnosti přerušení léčby. Diacerein prokázal symptomatický efekt u gonartrózy(14), u koxartrózy byl v klinické studii prokázán i efekt strukturální(15).

Výtažek z avokáda a sojových bobů je dalším SYSADOA rostlinného původu. Je určen k léčbě symptomatické gonartrózy a koxartrózy, podává se perorálně v dávce 1x 300 mg denně. Klinická účinnost byla prokázána u koxartrózy a gonartrózy, v jedné ze studií byl prokázán i částečný strukturální efekt(16).

Kyselina hyaluronová (KH) je fyziologickou součástí mezibuněčné hmoty chrupavky a hlavní složkou synoviální tekutiny. U OA klesá její molekulová hmotnost i synoviální koncentrace. Po intraartikulární injekci působí KH viskosuplementačně, tj. zlepšuje rheologické parametry synoviální tekutiny, ale má i farmakodynamický efekt. K dispozici jsou prostředky s různou molekulovou hmotností nebo vysokomolekulární deriváty s příčnými vazbami (hylany). Farmakokinetika a účinnost se liší podle typu produktu, kterých je celá řada, výsledky klinických studií proto nelze paušálně aplikovat na jiný produkt(17, 18, 19, 20). Nejvíce klinických studií má v současné době nízkomolekulární KH Hyalgan. Přípravky se používají k intraartikulární léčbě v sérii 1–5 injekcí podle typu přípravku. Dle doporučení OARSI je možné KH užít v léčbě symptomatické gonartrózy a za kontroly zobrazovací metodou (např. ultrazvuk) i k injekční léčbě koxartrózy(4, 5).

Mechanismus účinku SYSADOA
Obr. 1. Mechanismus účinku SYSADOA

Rtg progrese gonartrózy při terapii glukosamin sulfátem a placebem během tří let
Obr. 2. Rtg progrese gonartrózy při terapii glukosamin sulfátem a placebem během tří let

Vývoj šířky kloubní štěrbiny během dvou let při léčbě chondroitin sulfátem a placebem (studie STOPP)
Obr. 3. Vývoj šířky kloubní štěrbiny během dvou let při léčbě chondroitin sulfátem a placebem (studie STOPP)

SYSADOA jsou obecně velmi bezpečné léky, bez závažných nežádoucích účinků i při dlouhodobém podávání. Nemají prakticky žádné lékové interakce, což je další výhoda, neboť většina pacientů s OA je polymorbidní a užívá současně více léků najednou. SYSADOA jsou bezpečná i u starší populace s OA; cílená studie u seniorů sice provedena nebyla, nicméně průměrný věk pacientů v klinických studiích s OA přesahuje 60 let, např. ve studii Pavelky et al. s glukosamin sulfátem byl průměrný věk ve skupině s GS 63,5 let, ve skupině placeba 61,2(8). Ve studii Reginstera s GS byla studována ještě starší populace, průměrný věk dosahoval v terapeutické skupině a skupině placeba 66,0 a 63,1 let(9). Ve studii Michela et al. s chondroitin sulfátem dosahoval průměrný věk v léčené skupině 62,5 let, ve skupině placeba 63,1 let(13). Bezpečnost SYSADOA byla ověřena v desítkách klinických studií i letité klinické praxi, v posledních letech je však široce diskutována jejich objektivní účinnost.

První klinické studie s GS, CHS a kyselinou hyaluronovou přinesly velmi slibné výsledky, v několika studiích byl prokázán mimo symptomatického i jejich strukturální efekt. Nicméně prvotní optimismus zastírají některé novější studie s negativními výsledky, např. nezávislá studie GAIT, která sledovala účinnost glukosamin hydrochloridu, chondroitin sulfátu a jejich kombinace v porovnání s placebem a celekoxibem. S výjimkou celekoxibu se ostatní typy léčby nelišily od placeba(21). V nových doporučeních ACR pro terapii OA z loňského roku již chondroitin sulfát ani glukosamin obsaženy nejsou(7). Na druhou stranu však přibývají i další klinické studie se zajímavými výsledky, které účinnost těchto léků podporují, např. studie Wildiho et al., která hodnotila strukturální efekt CHS u gonartrózy pomocí magnetické rezonance. Půlroční terapie CHS v porovnání s placebem vedla ke stabilizaci degenerativních změn – menšímu úbytku objemu chrupavky v celém kloubu, v laterálním kompartmentu i v oblasti tibiálního plató a menšímu rozsahu subchondrálních kostních lézí. Tento nález prakticky beze změny přetrvával i po půl roce od ukončení terapie. Symptomatický efekt však byl překvapivě v obou skupinách stejný(22).

Pozitivní výsledky přinesla i nová studie s diacereinem, ve které byli pacienti léčeni kontinuálně diklofenakem v kombinaci s diacereinem nebo placebem. Studie byla dvojitě slepá. Kombinace vedla ke statisticky významnému zlepšení bolesti i zlepšení funkce hodnocené pomoci skóre WOMAC(23).

Názory na účinnost kyseliny hyaluronové a jejích derivátů se liší a stále diskutují. Existují desítky úspěšných klinických studií s touto látkou, nicméně jejich velká část není metodologicky hodnotná. Přínosné jsou kontrolované, dvojitě slepé studie, některé z nich však dospěly i k negativním závěrům. Vzhledem k tomu, že jsou kyselina hyaluronová a příbuzné látky vyráběny desítkami výrobců za užití různých technologií, nelze výsledky studií určitého přípravku přenášet paušálně na ostatní látky stejného složení, podobně jako je tomu u biologických léčiv. Přibývají i další studie kyseliny hyaluronové s příznivými výsledky a definitivní závěry stran doporučení proto v současné době učinit nelze. Kyselina hyaluronová je doporučována EULAR k terapii gonartrózy(1), OARSI ji doporučuje k léčbě gonartrózy i koxartrózy(4, 5, 6) a nová doporučení ACR se k indikacím a užití kyseliny hyaluronové v léčbě OA jednoznačně nevyjadřují(7).

Letos byly publikovány výsledky multicentrické, randomizované studie, ve které byla hodnocena účinnost nového vysokomolekulárního přípravku kyseliny hyaluronové se zkříženými vazbami (Gel–200), který se aplikuje v jediné injekci. Účinnost přípravku byla od 3. týdne studie statisticky významně lepší oproti placebu při hodnocení bolesti i funkce, počet pacientů odpovídající na léčbu byl ve skupině účinné látky rovněž vyšší. Nežádoucí účinky byly v obou skupinách srovnatelné(24).

Srovnání dvou přípravků s kyselinou hyaluronovou (Sinovial vs. Hylan G-F 20) provedla dvojitě slepá studie Pavelky a Uebelharta, její výsledky svědčí pro srovnatelnou účinnost i bezpečnost obou přípravků(25) . Dlouhodobou účinnost a bezpečnost studovala a hodnotila studie AMELIA, ve které byli pacienti léčeni celkem 4 sériemi kyseliny hyaluronové nebo placeba a sledováni celkem 40 měsíců. Počet pacientů odpovídajících na léčbu se u skupiny kyseliny hyaluronové na rozdíl od placeba v průběhu studie kontinuálně zvyšoval a na konci sledování byl statisticky významně vyšší, rovněž účinnost podle OARSI 2004 byla ve všech parametrech u účinné látky vyšší(26). Nově se kyselina hyaluronová osvědčuje i u OA hlezenního kloubu, jak dokládá další studie u této lokalizace(27). Na rozdíl od gonartrózy se do kotníku aplikuje jen jedna injekce.

SYSADOA jsou doporučovány EULAR zejména k terapii gonartrózy, některé i koxartrózy a OA rukou(1–3).

Tab. 1. Přehled symptomatických pomalu působících léků pro osteoartrózu
Přehled symptomatických pomalu působících léků pro osteoartrózu

Závěr

Symptomatické pomalu působící léky pro OA je možné užít u aktivované OA kolenních nebo ručních kloubů. Jejich účinnost nastupuje s určitým zpožděním, ale trvá i po dobu několika měsíců po ukončení léčby. Jedná se o bezpečnou alternativu terapie, vhodnou i pro pacienty s polymorbiditou a polypragmazií. Lze je bez problémů kombinovat s analgetiky či nesteroidními antirevmatiky. Účinnost SYSADOA byla prokázána v řadě klinických studií, u některých z nich byl doložen i strukturální efekt. V poslední době se objevují i studie s negativními výsledky, nicméně mimo analgetik, NSA a intraartikulárních glukokortikoidů zatím žádné jiné prostředky konzervativní léčby dostupné nejsou. Objektivní zhodnocení účinnosti SYSADOA je předmětem dalších, probíhajících studií. Současné terapeutické postupy EULAR a České revmatologické společnosti pro léčbu OA zatím SYSADOA dále k symptomatické léčba doporučují.

MUDr. Martina Olejárová, CSc.

Revmatologický ústav Praha

MUDr. Martina Olejárová

e-mail: m.olejarova@revma.cz


Absolvovala 2. LF UK v Praze, poté nastoupila na Revmatologickou kliniku 1. LF UK, kde pracuje dosud. Zaměřuje se na problematiku systémového lupusu a degenerativních kloubních onemocnění. Je autorkou několika vlastních monografií, autorkou a spoluautorkou mnoha českých i zahraničních publikací. Věnuje se též pedagogické činnosti.


Zdroje

1. Jordan KM, Arden NK, Doherty M et al.: EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the management of the knee osteoarthritis: Report of a task force of the Standing Comittee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003; 62: 1145–55.

2. Zhang W, Doherty M, Arden N et al.: EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Comittee for Internationl Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2005; 64: 669–81.

3. Zhang W, Doherty M, Leeb BF et al.: EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis: report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007; 66(3): 377–88.

4. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G et al.: OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, part I: critical appraisal of existing treatment guidelines and systematic review of current research evidence. Osteoarthritis Cartilage 2007; 15(9): 981–1000.

5. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G et al.: OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence–based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008; 16(2): 137–62.

6. Zhang W, Nuki G, Moskowitz RW et al.: OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: Changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009. Osteoarthritis Cartilage 2010; 18(4): 476–99.

7. Hochberg MC, Altman RD, Toupin April K et al.: American College of Rheumatology 2012 Recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res 2012; 64: 465–74.

8. Pavelka K. Doporučení České revmatologické společnosti pro terapii osteoartrózy. Čes Revmatol 2012; 20: 95–114.

9. Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC et al.: Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo–controlled clinical trial. Lancet 2001 Jan 27; 357: 251–6.

10. Pavelka K, Gatterová J, Olejárová M et al.: Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 2002; 162: 2113–23.

11. Uebelhart D, Malaise M, Marcolongo R et al.: Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo. Osteoarthritis Cartilage 2004; 12: 269–76.

12. Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM: Systems to assess the progression of finger joint osteoarthritis and the effects of disease modifying osteoarthritis drugs. Clin Rheumatol 2002; 21: 231–43.

13. Michel BA, Stucki G, Frey D et al.: Chondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52: 779–86.

14. Rintelen B, Neumann K, Leeb BF: A meta-analysis of controlled clinical studies with diacerein in the treatment of osteoarthritis. Arch Intern Med 2006; 166: 1899–906.

15. Dougados M, Nguyen M, Berdah L et al.: ECHODIAH Investigators Study Group. Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis: ECHODIAH, a three-year, placebo-controlled trial. Evaluation of the Chondromodulating Effect of Diacerein in OA of the Hip. Arthritis Rheum 2001; 44: 2539–47.

16. Christensen P, Bartels EM, Astrup A et al.: Symptomatic efficacy of avocado-soybeans unsaponifiables (ASU) in OA patients: a metaanalysis of randomized, controlled trials. Osteoarthritis Cartilage 2008; 16(4): 399–408.

17. Lo GH, LaValley M, McAlindon T, Nelson DT: Intra–articular hyaluronic acid in the treatment of knee osteoarthritis. JAMA 2003; 290: 3115–21.

18. Wang CH, Lin J, Chang CH et al.: Therapeutic effects of hyaluronic acid on osteoarthritis of the knee. J Bone Point Surg 2004; 86: 538–45.

19. Modawal A, Ferrer M, Choi HK, Castle JA: Hyaluronic acid injections relieve knee pain. J Fam Pract 2005; 54: 758–67.

20. Bellamy N, Campbell J, Robinson V et al.: Viscosuplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. The Cochrane Database of Systemic Reviews 2006, Issue 3. Art No.: CD005321.pub2. DOI 10.1002/14651858.CD005321.pub2

21. Clegg D: Effects of glucosamine, chondroitin sulfate and the two in combination in painful knee osteoarthritis. New Eng J Med 2006; 354: 795–807.

22. Wildi LM, Raynauld JP, Martel-Pelletier J et al.: Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthritis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study using MRI. Ann Rheum Dis 2011; 70(6): 982–9.

23. Singh K, Sharma R, Rai J. Diacerein as adjuvant to diclofenac sodium in osteoarthritis knee. Int J Rheum Dis 2012; 15(1): 69–77.

24. Strand V, Baraf HS, Lavin PT et al.: A multicenter, randomized controlled trial comparing a single intra-articular injection of Gel-200, a new cross-linked formulation of hyaluronic acid, to phosphate buffered saline for treatment of osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis Cartilage 2012; 20(5): 350–6.

25. Pavelka K, Uebelhart D: Efficacy evaluation of highly purified intra-articular hyaluronic acid (Sinovial®) vs hylan G–F20 (Synvisc®) in the treatment of symptomatic knee osteoarthritis. A double–blind, controlled, randomized, parallel-group non-inferiority study. Osteoarthritis Cartilage 2011; 19(11): 1294–300.

26. Navarro–Sarabia F, Coronel P, Collantes E et al.: AMELIA study group. A 40-month multicentre, randomised placebo–controlled study to assess the efficacy and carry-over effect of repeated intra-articular injections of hyaluronic acid in knee osteoarthritis: the AMELIA project. Ann Rheum Dis 2011; 70(11): 1957–62.

27. DeGroot H 3rd, Uzunishvili S, Weir R et al.: Intra-articular injection of hyaluronic acid is not superior to saline solution injection for ankle arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Bone Joint Surg Am 2012 Jan 4; 94(1): 2–8.

Štítky
Geriatrie a gerontologie Praktické lékařství pro dospělé Protetika

Článek vyšel v časopise

Geriatrie a Gerontologie

Číslo 1

2013 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se