Vyšetrenie rotačnej tromboelastometrie (ROTEM) v manažmente krvácania a koagulopatie v pediatrii


Viscoelastic method rotational thromboelastometry (ROTEM)

Viscoelastic method rotational thromboelastometry (ROTEM) is incorporated in European and Czecho-slovak guidelines for management of heavy bleeding. The justification for this method is that it enables a rapid diagnosis of coagulopathy at the patient's bed and in certain situations alternates the commonly used PT/APTT plasma tests.

For a better understanding of the principle of this test, the author describes the physiology of a new model of cellular haemostasis that promotes the investigation of clotting in the whole blood. The article also provides practical information for evaluation of ROTEM results and an overview of medical fields where this method is currently being successfully used. In general, the use of the ROTEM method allows aimed treatment of coagulopathy, resulting in the reduction in bleeding intensity and a significant reduction in transfusion of blood products, especially fresh frozen plasma.

Keywords:

coagulopathy – bleeding – thromboelastometry


Autoři: M. Durila
Působiště autorů: Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 2. LF UK a FN Motol, Praha
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2019; 74 (7): 430-435.
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Viskoelastická metóda rotačná tromboelastometria (ROTEM) je súčasťou Európskych aj Česko-slovenských doporučených postupov pre manažment ťažkého krvácania. Opodstatnenie tejto metódy spočíva v tom, že umožňuje rýchlu diagnostiku koagulopatie pri lôžku pacienta a v určitých situáciách alternuje bežne používané testy zrážania krvi PT/APTT.

K lepšiemu pochopeniu princípu vyšetrenia autor popisuje fyziológiu nového modelu bunkovej hemostázy, ktorý podporuje vyšetrovanie zrážania plnej krvi. Článok prináša aj praktické informácie k hodnoteniu výsledkov ROTEM a prehľad medicínskych oblastí, kde je táto metóda v súčasnosti úspešne využívaná. Všeobecné používanie ROTEM metódy umožňuje cielenú liečbu koagulopatie, čo vedie k zníženiu intenzity krvácania a značnému zníženiu podávania transfúznych prípravkov, predovšetkým mrazenej plazmy.

Klíčová slova:

koagulopatia – krvácanie – tromboelastometria

ÚVOD

Vyšetrenie zrážania krvi je dôležitým prvkom v diagnostike koagulopatie a manažmente krvácania či už plánovane, alebo v akútnych prípadoch sprevádzaných život ohrozujúcim krvácaním (ŽOK). Súčasne používané koagulačné testy PT/APTT (protrombinový čas a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas) poskytujú informácie o zrážaní krvi cca za 45–60 minút od odberu, čo je v prípade ťažkého krvácania nevyhovujúce! Naviac tieto testy poskytujú informácie len o zrážaní krvnej plazmy, a nie plnej krvi (pevné zložky krvi ako trombocyty a erytrocyty sú odcentrifugované). To môže vysvetľovať častú diskrepanciu výsledkov medzi testami PT/APTT a viskoelastických metód, ktoré hodnotia zrážanie plnej krvi. Ďalšou výhodou ROTEM je, že umožňuje vyšetriť zrážanie krvi pri aktuálnej teplote pacienta, čo je ďalší rozdiel oproti testom PT/APTT. Na prístroji je totiž vďaka termostatu možné nastaviť teplotu, pri ktorej chceme vyšetrenie realizovať, t.j. u pacienta s telesnou teplotou napr. 33 °C je možné vyšetrenie zrážania krvi realizovať pri tejto teplote, aj keď pre bežné používanie postačuje nastavenie teploty na 37 °C. Podľa známeho kaskádového „starého“ modelu hemostázy, ktorý vysvetľuje fyziológiu zrážania plazmy, trombocyty nehrajú úlohu v tvorbe fibrínovej zátky (obr. 1) a tento model nevysvetľuje dostatočne situáciu in vivo.

Kaskádový model hemostazy.
Obr. 1. Kaskádový model hemostazy.

Nedokáže dostatočne vysvetliť nasledujúce situácie: prečo pri deficite FXII (Hagemanov faktor) majú pacienti predĺženú hodnotu aPTT a nekrvácajú; u rôznych typov hemofílie (deficit FVIII, FIX, FXI), kde je prítomná porucha vnútornej cesty a je predlžené aPTT, pacienti majú krvácavé prejavy napriek tomu, že vonkajšia cesta je v poriadku; pacienti s deficitom FVII a predĺženou hodnotou PT majú krvácavé prejavy napriek normálnej vnútornej ceste zrážania. Z vyššie opísaných dôvodov sa hľadal iný model zrážania krvi, ktorý by lepšie vysvetľoval situáciu hemostázy in vivo.

Autori Hoffman a spol. predstavujú nový tzv. „bunkový model“ hemostázy, v ktorom trombocyty a iné bunky prítomné v plnej krvi hrajú dôležitú úlohu v zrážaní a ktorý vysvetľuje proces tvorby trombínu, a teda aj fibrínu ako 3-fázový proces (obr. 2) [1]. Tento model hemostázy prináša odpovede na vyššie položené otázky.

Bunkovy model hemostazy.
Obr. 2. Bunkovy model hemostazy.

Podľa bunkového modelu sa proces zrážania pri krvácaní začína vonkajšou cestou: Faktor VII (FVII), nachádzajúci sa v krvnom obehu v aktívnej forme FVIIa asi v 1 %, aktívne hľadá tkanivový faktor (FIII), ktorý je prítomný na povrchu rôznych typov buniek, predovšetkým fibroblastov prítomných v subendoteliálnej vrstve, ktorá sa odkryje pri poškodení endotelu. Vytvorí sa komplex FVIIa/FIII, a ten potom ďalšou cestou vedie k aktivácii FX (v menšej miere aktivuje i FIX na FIXa) a k tvorbe malého množstva trombínu – iniciačná fáza zrážania. Toto malé množstvo trombínu nie je dostatočné pre premenu fibrinogénu na fibrín, ale vedie k aktivácii trombocytov. Na povrchu aktivovaných trombocytov totiž dochádza k aktivácii faktorov vnútornej cesty FVIII, FXI a FV – amplifikačná fáza zrážania. Faktory FVIII a FV principiálne fungujú ako „kofaktory“ (amplifikátory) hemokoagulácie a s ich pomocou dochádza na povrchu trombocytov k robustnej rýchlej aktivácii FX a následne k tvorbe veľkého množstva trombínu – propagačná fáza zrážania. Množstvo vytvoreného trombínu je už dostatočné pre premenu fibrinogénu na fibrín (rovnako sa aktivuje i FXIII, ktorý fibrín stabilizuje).

Proces fyziologického zrážania krvi je možné zjednodušiť nasledujúcim spôsobom: vonkajšia cesta je dôležitá pre naštartovanie zrážania krvi (iniciálna minimálna tvorba trombínu) a vnútorná cesta je potrebná k amplifikácii a propagácii zrážania (robustná tvorba trombínu). Tento model umožňuje vysvetliť vyššie opísané situácie: pacienti s deficitom FVII majú krvácavé prejavy, keďže je porušená iniciačná fáza (chýba iniciálna tvorba trombínu); pacienti s hemofíliou majú krvácavé prejavy z dôvodu porušenej propagačnej fázy, a teda zníženej tvorby veľkého množstva trombínu; FXII nehrá úlohu v procesu „fyziologického zrážania“, ale na druhej strane aktivácia faktorov vnútornej cesty zrážania, tj. FXII, kininogen, prekalikrein hrajú dôležitú úlohu v procese trombózy.

Názov „bunkový model hemokoagulácie“ je odvodený z toho, že k procesu zrážania krvi sú dôležité i bunky (nie len faktory zrážania), a to predovšetkým bunky prezentujúce na svojom povrchu tkanivový faktor a trombocyty, ktoré sú prítomné v plnej krvi.

VYŠETRENIE ROTEM

Vyšetrenie zrážania plnej krvi je z vyššie vysvetleného hľadiska viac opodstatnené oproti bežne používaným testom (PT/APTT), ktoré hodnotia tvorbu fibrínu čisto v plazme. Pre vyšetrenie zrážania plnej krvi sa v praxi používajú viskoelastické metódy a najčastejšie je to vyšetrenie rotačnej tromboelastometrie (ROTEM) (obr. 3), ktorá hodnotí mechanické vlastnosti vznikajúceho koagula, t.j. rýchlosť jeho tvorby, jeho silu a stabilitu – fibrinolýzu.

Prístroj ROTEM.
Obr. 3. Prístroj ROTEM.

Princíp vyšetrenia ROTEM

Základnou časťou ROTEM je meracia jednotka, t.j. kyveta s objemom krvi 0,3 ml. Do nej je ponorený tŕň, ktorý vykonáva oscilačný pohyb striedavo do obidvoch strán (obr. 4).

Princíp ROTEM.
Obr. 4. Princíp ROTEM.

Akonáhle sa začnú vytvárať v kyvete fibrínové vlákna medzi kyvetou a tŕňom, dochádza k  brzdeniu pohybu tŕňu (zvyšuje sa odpor) a tieto zmeny pohybu tŕňu – amplitúdy sú pomocou optického systému transformované do elektrického signálu a prenesené na počítačovú obrazovku vo forme tromboelastometrickej krivky. Obdobne, avšak opačne to prebieha pri rozpúšťaní koagula – pri fibrinolýze.

Vyšetrenie ROTEM umožňuje pomocou špecifických testov vyšetriť tvorbu koagula vznikajúceho vonkajšou cestou zrážania – EXTEM, vnútornou cestou – INTEM, hladinu funkčného fibrinogénu – FIBTEM či potvrdiť prítomnú fibrinolýzu – APTEM alebo prítomnosť heparínu – HEPTEM.

Vyšetrenie ROTEM má veľkú výhodu v tom, že je možné ho realizovať aj pri lôžku pacienta ako „POC – point of care“ alebo „bed-side“ metódu, a to ako u ťažkého krvácania, tak aj u septických pacientov s laboratórnou koagulopatiou (v sepsi býva výsledok ROTEM často v norme i napriek predĺženým hodnotám PT/INR). Podľa ROTEM krivky je možné hodnotiť jednotlivé fázy tvorby koagula – iniciáciu, propagáciu, silu koagula a fibrinolýzu (obr. 5).

Tromboelastometrická/grafická (ROTEM/TEG) krivka.<br>
ROTEM krivka s parametrami v hornej polovici obrázku (v dolnej polovici
sú parametre tromboelastografie (TEG), ktorá sa v FN Motol už nepoužíva
z praktických dôvodov).<br>
CT – clotting time, predstavuje iniciačnú fázu tvorby koagula, pri jej
predĺženiu je deficit zrážacích faktorov; CFT – clot formation time, spolu
s uhlom – predstavujú propagačnú fázu tvorby koagula, pri jej predĺženiu
je porucha na strane trombocytov a v menšej miere i na strane fibrinogénu;
MCF – maximum clot firmness, predstavuje maximálnu silu koagula
a pri nízkej hodnote ide o poruchu fibrinogénu a v menšej miere o poruchu
trombocytov; ML – maximum lysis – popisuje veľkosť fibrinolýzy
Obr. 5. Tromboelastometrická/grafická (ROTEM/TEG) krivka.
ROTEM krivka s parametrami v hornej polovici obrázku (v dolnej polovici sú parametre tromboelastografie (TEG), ktorá sa v FN Motol už nepoužíva z praktických dôvodov).
CT – clotting time, predstavuje iniciačnú fázu tvorby koagula, pri jej predĺženiu je deficit zrážacích faktorov; CFT – clot formation time, spolu s uhlom – predstavujú propagačnú fázu tvorby koagula, pri jej predĺženiu je porucha na strane trombocytov a v menšej miere i na strane fibrinogénu; MCF – maximum clot firmness, predstavuje maximálnu silu koagula a pri nízkej hodnote ide o poruchu fibrinogénu a v menšej miere o poruchu trombocytov; ML – maximum lysis – popisuje veľkosť fibrinolýzy

V prípade život ohrozujúceho krvácania (ŽOK) je možné pomocou výsledku ROTEM krivky cielene zasiahnuť do poškodenej fázy tvorby koagula – pri poškodení iniciačnej fázy sa podávajú zrážacie faktory vo forme faktorov protrombinového komplexu alebo vo forme mrazenej plazmy, v prípade poškodenia propagačnej fázy sa podávajú trombocyty, pri narušení sily koagula a súčasne potvrdenej nízkej hladine funkčného fibrinogénu zisteného pomocou testu FIBTEM sa podávajú prípravky fibrinogénu a pri poškodení fibrinolýzy sa podávajú antifibrinolytiká, napr. tranexamová kyselina (Exacyl).

V praxi sa často stretávame u septických pacientov s predĺženou hodnotou PT/INR alebo APTT – pri normálnom výsledku ROTEM však nie je nutné podávať faktory ani mrazenú plazmu pred invazívnym zákrokom.

Limity metódy

Keďže metóda ROTEM nemá vysoko prietokové charakteristiky krvného toku „shear stress“, nie je možné ju použiť k diagnostike poruchy primárnej hemostázy, napr. ako sú von Willebrandova choroba, niektoré trombocytopatie či účinok antiagregancií. Navyše metóda nie je zatiaľ úplne štandardizovaná a teda nie je možné medzilaboratorné porovnávanie výsledkov, avšak to nijako neznižuje jej bed-side použitie a význam.

ROTEM VYŠETRENIE V PRAXI

Metóda ROTEM je zakomponovaná v súčasných Česko-slovenských doporučených postupoch pre diagnostiku a liečbu ŽOK u detských pacientov [2] a rovnako je súčasťou Európskych doporučených postupov pre manažment traumatického a perioperačného ŽOK [3, 4]. V tabuľkách 1 a 2 prinášame informácie o normálnych hodnotách jednotlivých parametrov u dospelých (hodnoty výrobcu Pentapharm GmbH, prístrojový manuál) a detských pacientov [5] a v zobrazenej schéme pre ŽOK (obr. 6) ponúkame čitateľom praktický postup pre manažment ŽOK používaný na našej klinike.

Tab. 1. Normálne rozmedzie hodnôt jednotlivých parametrov všeobecne (hodnoty Pentapharm GmbH).
Normálne rozmedzie hodnôt jednotlivých parametrov
všeobecne (hodnoty Pentapharm GmbH).
CT – clotting time; CFT – clot formation time; A 5 – amplitúda 5 minút od CT; A 10 – amplitúda 10 minút od CT; MCF – maximum clot firmness; LI 30 – percento lýzy 30 minút od CT; ML – maximálna lýza

Tab. 2. Rozmedzie hodnôt u detí od 0 mesiacov – 16 rokov [5].
Rozmedzie hodnôt u detí od 0 mesiacov – 16 rokov [5].
CT – clotting time; CFT – clot formation time; A 10 – amplitúda 10 minút od CT; MCF – maximum clot firmness; LI 60 – percento lýzy 60 minút od CT

Schéma ROTEM pre manažment ŽOK.<br>
Pokiaľ je na EXTEM a FIBTEM všetko v norme a pacient
i napriek tomu krváca, vyšetríme INTEM (dg.
deficitu faktorov vnútornej cesty, prítomnosti nefrakcionovaného
heparínu a dg. možnej hemofílie)
a NATEM (bez aktivátorov – citlivý na predávkovanie
nízkomolekulárneho heparínu).
Obr. 6. Schéma ROTEM pre manažment ŽOK.
Pokiaľ je na EXTEM a FIBTEM všetko v norme a pacient i napriek tomu krváca, vyšetríme INTEM (dg. deficitu faktorov vnútornej cesty, prítomnosti nefrakcionovaného heparínu a dg. možnej hemofílie) a NATEM (bez aktivátorov – citlivý na predávkovanie nízkomolekulárneho heparínu).

V súčasnosti pribúdajú práce, ktoré popisujú úspešné používanie ROTEM v rôznych oblastiach detskej medicíny. U polytraumatických pacientov autori Deng a spol. popisujú, že používanie ROTEM viedlo nielen k rýchlejšej diagnostike a terapii traumatickej koagulopatie, ale aj ku kratšej dobe hospitalizácie oproti skupine pacientov, kde bol manažment krvácania a koagulopatie založený na bežných laboratórnych testoch [6].

Používanie viskoelastických metód v perioperačnej medicíne vedie k zníženiu krvácania, zníženiu spotreby transfúznych prípravkov, hlavne mrazenej plazmy, a to nie len v hepatochirurgii – transplantácii [7] či v kardiochirurgii [8], ale aj v oblasti všeobecnej chirurgie [9]. Najnovšie práce ukazujú, že používanie ROTEM perioperačne vedie naviac k zníženiu trombotických komplikácií [10] pravdepodobne vďaka tomu, že „bed-side“ monitorácia koagulopatie a tým aj jej cielená liečba predchádza neopodstatnenému podávaniu transfúznych prípravkov, napr. krvnej plazmy a krvných derivátov napr. fibrinogénu či faktorov protrombinového komplexu. V bežnej praxi, t.j. bez perioperačnej monitorácie hemokoagulácie, sa tieto prípravky podávajú prakticky „na slepo“, čo môže viesť k ich nadmernému podávaniu, ktoré nesie riziko vzniku trombotických komplikácií.

Niektorí autori používajú viskoelastické metódy aj k diagnostike a monitorácii hyperkoagulačného stavu u detských pacientov s cystickou fibrózou [11] alebo sideropenickou anémiou [12].

Rovnako pribúdajú práce z oblasti detskej hepatológie, kde je ROTEM používaný na hodnotenie zrážania plnej krvi, keďže dokáže posúdiť celkový stav prokoagulačných a antikoagulačných faktorov [13].

Na našej klinike sme nedávno publikovali práce, ktoré ukazujú, že bežné požívanie ROTEM k monitorovaniu hemostázy u pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti viedlo k značnému zníženiu podávaniu krvnej plazmy jak u dospelých, tak i u detských pacientov. Vďaka „novému“ pohľadu na zrážanie krvi sme znížili spotrebu plazmy na 1/3 oproti obdobiu pred zavedením ROTEM [14, 15].

Ukazuje sa, že ROTEM vyšetrenie možno v určitých situáciách, napr. na jednotke intenzívnej starostlivosti, použiť ako alternatívny test voči PT/APTT a že i v prípade predĺžených hodnôt PT/APTT je možné realizovať invazívne zákroky u pediatrických pacientov (zavedenie drénu, centrálneho žilového katétru, laparotomie...) bez krvácavých komplikácii a bez preventívneho podávania krvnej plazmy za predpokladu normálneho výsledku ROTEM [16].

Keďže podávanie krvnej plazmy je všeobecne spojené s potenciálne vyššou morbiditou a mortalitou pacientov [17], dá sa očakávať že znížené podávanie transfúznych prípravkov povedie v budúcnosti aj k zníženiu morbidity a mortality pacientov.

ZÁVER

Metóda tromboelastometrie je veľmi hodnotné pomocné vyšetrenie zrážania plnej krvi, ktoré prináša rýchlu diagnostiku koagulopatie aj pri lôžku pacienta. Jej po-užívanie umožňuje cielenú liečbu koagulopatie, znižuje perioperačné krvácanie a znižuje podávanie transfúznych prípravkov (predovšetkým mrazenej plazmy).

Došlo: 6. 2. 2019

Přijato: 21. 2. 2019

Doc. MUDr. Miroslav Durila, Ph.D.

Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny

2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: miroslav.durila@fnmotol.cz


Zdroje

1. Hoffman M, Monroe DM. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost 2001; 85 (6): 958–965.

2. Zaoral T, Blatný J, Vobruba V, et al. Česko-Slovenský mezioborový doporučený postup: diagnostika a léčba život ohrožujícího krvácení (ŽOK) u dětských pacientů v intenzivní a perioperační péči. Čes-slov Pediat 2018; 73 (1): 57–61.

3. Rossaint R, Bouillon B, Cerny V, et al. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fourth edition. Crit Care 2016; 12 (20): 100.

4. Kozek-Langenecker SA, Afshari A, Albaladejo P, et al. Management of severe perioperative bleeding: guidelines from the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol 2013; 30 (6): 270–382.

5. Oswald E, Stalzer B, Heitz E, et al. Thromboelastometry (ROTEM) in children: age-related reference ranges and correlations with standard coagulation tests. Br J Anaesth 2010; 105 (6): 827–835.

6. Deng Q, Hao F, Wang Y, et al. Rotation thromboelastometry (ROTEM) enables improved outcomes in the pediatric trauma population. J Int Med Res 2018; Sep 10: 10:300060518794092.

7. Sujka J, Gonzalez KW, Curiel KL, et al. The impact of thromboelastography on resuscitation in pediatric liver transplantation. Pediatr Transplant 2018; 22 (4): e13176.

8. Vida VL, Spiezia L, Bortolussi G, et al. The coagulative profile of cyanotic children undergoing cardiac surgery: The role of whole blood preoperative thromboelastometry on postoperative transfusion requirement. Artif Organs 2016; 40 (7): 698–705.

9. Sangkhathat S, Suwannarat D, Boonpipattanapong T, et al. Rotational thromboelastometry in the diagnosis of coagulopathy in major pediatric surgicaloperations. J Pediatr Surg 2015; 50 (11): 2001–2004.

10. Faraoni D, Emani S, Halpin E, et al. Relationship between transfusion of blood products and the incidence of thrombotic complications in neonates and infants undergoing cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 2017; 31 (6): 1943–1948.

11. Anil H, Kilic Yildirim G, Harmanci K, et al. Thromboelastogram as a tool to predict hypercoagulability in children with cystic fibrosis. Clin Appl Thromb Hemost 2018; 24: 348–352.

12. Özdemir ZC, Düzenli Kar Y, Gündüz E, et al. Evaluation of hypercoagulability with rotational thromboelastometry in children with iron deficiency anemia. Hematology 2018; 23 (9): 664–668.

13. Kawada PS, Bruce A, Massicotte P, et al. Coagulopathy in children with liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2017; 65 (6): 603–607.

14. Durila M, Beroušek J, Vymazal T. Rutinné používanie tromboelastometrie (ROTEM) k hodnoteniu koagulácie (adopcia ,,novej“ paradigmy hodnotenia koagulácie) na jednotke intenzívnej starostlivosti vedie k značnému zníženiu podávania krvnej plazmy. Transfuze Hematol dnes 2016; 22 (3): 168–171.

15. Vymazal T, Astraverkhava M, Durila M. Rotational thromboelastometry helps to reduce blood product consumption in critically ill patients during small surgical procedures at the intensive care unit – a retrospective clinical analysis and literature search. Transfus Med Hemother 2018; 45 (6): 385–387.

16. Durila M, Jonas J, Durilova M, et al. Thromboelastometry as an alternative method for coagulation assessment in pediatric patients undergoing invasive procedures: A pilot study. Eur J Pediatr Surg 2018; Aug 1. doi: 10.1055/s-0038-1667111.

17. Gorlinger K, Saner FH. Prophylactic plasma and platelet transfusion in the critically ill patient: just useless and expensive or even harmful? BMC

Štítky
Neonatologie Pediatrie Praktické lékařství pro děti a dorost

Článek vyšel v časopise

Česko-slovenská pediatrie

Číslo 7

2019 Číslo 7

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Co je dobré vědět o IPF
nový kurz
Autoři:

Nová éra v léčbě migrény
Autoři: MUDr. Eva Medová, MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D.

Imunitní trombocytopenie (ITP) u dospělých pacientů
Autoři: prof. MUDr. Tomáš Kozák, Ph.D., MBA

Význam nutraceutik u kardiovaskulárních onemocnění

Pěnová skleroterapie
Autoři: MUDr. Marek Šlais

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

VIRTUÁLNÍ ČEKÁRNA ČR Jste praktický lékař nebo pediatr? Zapojte se! Jste praktik nebo pediatr? Zapojte se!

×