Dysplastický gangliocytom mozečku s neobvyklým radiologickým nálezem

Dysplastic gangliocytoma of the cerebellum with an unusual radiological finding

Dysplastic gangliocytoma of the cerebellum, also known as Lhermitte-Duclos disease (LDD), is a rare lesion of the posterior cranial fossa, classified among glioneuronal and neuronal tumors of the CNS, WHO grade 1. It typically has a characteristic radiological appearance on magnetic resonance imaging in the form of „tiger stripes“ on T2-weighted images. In adults, LDD is often associated with Cowden syndrome and PTEN gene mutations. Our case report presents a 51-year-old patient with a somewhat atypical finding on magnetic resonance imaging, where histopathological examination surprisingly revealed dysplastic gangliocytoma of the cerebellum with a PTEN gene mutation, subsequently confirmed to be of germline origin. The patient was then examined for other manifestations of Cowden syndrome and is being followed up in a specialized clinic, with cascade genetic testing also conducted in her family.

Keywords:

dysplastic gangliocytoma of the cerebellum – Lhermitte-Duclos disease – Cowden syndrome – PTEN gene

Autoři: Markéta Hojsáková ¹; Jana Engelová ^2,3; Radim Brabec ⁴; Tereza Piskáčková ¹; Marián Švajdler jr. ^5,6; Tomáš Klinger ⁷; Iva Dolinová ¹; Renata Michalovská ⁸; Tomáš Jirásek ⁷
Působiště autorů: Oddělení genetiky a molekulární diagnostiky, Centrum PATOS, Krajská nemocnice Liberec, a. s. ¹; Radiodiagnostické oddělení, Nemocnice Jablonec nad Nisou, p. o. ²; Proton Therapy Center Czech s. r. o., Praha ³; Oddělení neurochirurgie, Neurocentrum, Krajská nemocnice Liberec, a. s. ⁴; Šiklův ústav patologie, Univerzita Karlova, Lékařská fakulta Plzeň, Fakultní nemocnice v Plzni ⁵; Bioptická laboratoř, s. r. o., Plzeň ⁶; Oddělení patologie, Centrum PATOS, Krajská nemocnice Liberec, a. s. ⁷; GHC GENETICS, s. r. o, Praha ⁸
Vyšlo v časopise: Čes.-slov. Patol., 61, 2025, No. 2, p. 92-97
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Dysplastický gangliocytom mozečku, též nazývaný jako Lhermitte-Duclosova nemoc (LDD), je vzácná léze zadní jámy lební, řazená mezi glioneuronální a neuronální tumory CNS, WHO grade 1. Mívá charakteristický radiologický obraz na magnetické rezonanci, podobající se tygřím proužkům (na T2 vážených snímcích). LDD je u dospělých často spojena se syndromem Cowdenové a s mutacemi genu PTEN. Naše kazuistické sdělení přináší případ 51leté pacientky s ne zcela typickým nálezem na magnetické rezonanci, u níž histopatologické vyšetření prokázalo poněkud překvapivě právě dysplastický gangliocytom mozečku s mutací genu PTEN; následně byl potvrzen germinální původ této mutace. Pacientka byla poté vyšetřena na další projevy syndromu Cowdenové a nyní je sledována ve specializované ambulanci, proběhlo též kaskádové cílené genetické testování v její rodině.

Klíčová slova:

dysplastický gangliocytom mozečku – Lhermitte-Duclosova nemoc – syndrom Cowdenové – gen PTEN

Dysplastický gangliocytom mozečku je vzácná benigní hamartomatózní/low-grade nádorová léze zadní jámy lební, poprvé popsaná v r. 1920 Lhermittem a Duclosem, podle nichž je také pojmenována (1,2). Dosud bylo celosvětově dokumentováno jen několik stovek případů (3,4). WHO řadí dysplastický gangliocytom mozečku mezi glioneuronální a neuronální tumory CNS, grade 1. Objevuje se typicky u mladých dospělých ve věku 20-40 let, bez jasné vazby na pohlaví, vzácně u dětí (3). Významná je asociace adultní formy dysplastického gangliocytomu s mutacemi genu PTEN, dle některých autorů spadá pod PTEN asociovaná onemocnění a vyskytuje se buď samostatně, nebo ve spojitosti se syndromem Cowdenové (5-9). Asociace mezi tímto onemocněním a mutacemi genu PTEN u dětí dosud není jasná (4); mnoho pacientů navíc nebylo geneticky testováno (10). Klinická manifestace se odvíjí od lokalizace a velikosti tumoru – část pacientů je vzhledem k pomalému růstu léze dlouhodobě asymptomatická, nejčastěji udávaný příznak představuje bolest hlavy, následovaná ataxií (4). Symptomy Lhermitte-Duclosovy choroby (LDD) jsou obvykle chronické, vzácněji akutní a obecně zahrnují příznaky z nitrolební hypertenze, útlaku mozkového kmene a hlavových nervů a mozečkové příznaky – tedy cefaleu, nauzeu a zvracení, závratě, poruchy visu, ataxii (dysmetrii), popř. parézy hlavových nervů. Byly popsány též případy s obstrukčním hydrocefalem, epileptickými záchvaty a progredujícím kognitivním deficitem (2,3,7,8,11,12). V literatuře se uvádí unikátní radiologický a patologický obraz LDD. Základní diagnostickou metodu představuje magnetická rezonance, která zobrazí dobře ohraničenou lézi rozšiřující folia cerebelli, obvykle limitovanou na jednu mozečkovou hemisféru, méně často je léze bilaterální či zahrnuje pouze vermis. Léze typicky nemá peritumorální edém, v T1 vážené sekvenci je hypointenzní, bez sycení či jen s minimálním sycením po podání kontrastní látky. Postkontrastní sycení nicméně při přítomnosti dalších typických znaků nevylučuje diagnózu LDD, důvodem sycení je nejspíše (abnormální) vaskularizace. V T2 vážené sekvenci (T2W) se ukáže charakteristický vzor podobný tygřím pruhům (paralelní izointezní a hyperintenzní proužky) (1,2,4,7,11). Tento obraz je považován za patognomonický pro LDD, koreluje s histopatologickým nálezem (1) a u asymptomatických pacientů, zejména s dalšími projevy syndromu Cowdenové, není vždy vyžadováno provedení biopsie k ověření diagnózy (2,3). Vzácně se nicméně může obdobný nález vyskytnout u akutní cerebelitidy u dětí, existuje též případ medulloblastomu napodobujícího LDD (13), dále je nutné vyloučit ischemické změny (1). U symptomatických pacientů je indikována resekce tumoru, perioperačně ovšem může být obtížné odlišit makroskopické hranice léze a zejména při jejím neúplném odstranění dochází k recidivám. Jinak je prognóza příznivá, maligní zvrat či generalizace onemocnění nebyly popsány (2,3,8,9). Makroskopicky nacházíme zesílená folia, na povrchu bělavě žlutá, v některých případech se pozorují kavitační změny bílé hmoty (10).

Mikroskopický nález prokáže rozšíření mozečkové kůry, jejíž architektura bývá zachována (folia jsou zvětšená a zkroucená, ale nikoliv destruovaná). Toto rozšíření způsobují různě velké dysplastické gangliové buňky, které variabilně nahrazují granulární buňky a infiltrují molekulární vrstvu mozečkové kůry. Obvyklá je též abnormální myelinizace molekulární vrstvy a vakuolizace bílé hmoty. Mohou se také objevit kalcifikace a hustá kapilární síť. Dysplastické gangliové buňky vykazují při imunohistochemickém vyšetření pozitivitu synaptofyzinu a NeuN, neurofilamenta jsou v nádorový buňkách většinově exprimovaná stejně, jako je tomu v nenádorových granulárních buňkách, část nádorových buněk gangliocytomu však vykazuje imunohistochemické charakteristiky Purkyňových buněk (např. expresi CD3, PCP2, PCP4). Imunohistochemicky lze detekovat ztrátu exprese proteinu PTEN (2,8,10).

POPIS PŘÍPADU

Naše kazuistika popisuje případ pacientky, r. 1971, dosud léčené dominantě pro interní komorbidity, v rámci dřívějšího urologického vyšetření u ní byl nalezen suspektní angiomyolipom levé ledviny. Pacientka podstoupila ve 25 letech hysterektomii pro těžké dysplastické změny na děložním čípku, s odstupem u ní byla též provedena bilaterální ovarektomie pro cysty (bez známého histologického korelátu). Matka pacientky se po šedesátém roce věku léčila s intraepidermálním karcinomem vulvy (VIN), jiná onkologická onemocnění se dle dostupných informací v rodině nevyskytla. Dcera pacientky podstoupila ve 12 a ve 14 letech operační zákrok pro kostní cystu v oblasti pravého kotníku s histologickým průkazem neosifikujícího fibromu, u syna pacientky byla krátce po narození provedena excize hemangiomu horního rtu.

Magnetická rezonance a operační zákrok

Na začátku roku 2023 absolvovala pacientka pro omalgie artroskopickou operaci pravého ramene. V rámci diferenciální diagnostiky (pro parestezie horních končetin zvažován cervikobrachiální syndrom) byla doplněna magnetická rezonance krční páteře, která částečně zachytila asymptomatické incidentální ložisko infratentoriálně v levé mozečkové hemisféře. Magnetická rezonance již zaměřená na tuto oblast ozřejmila ložisko mírně expandujícího charakteru, uložené v levé mozečkové hemisféře, zasahující do mozečkového pedunklu, hypersignální v T2W čase, s atenuací signálu ve FLAIR čase, bez restrikce difúze a bez známek sycení, s mírnou hypertrofií mozečkových folií, při zpětném hodnocení podmiňující pruhovitý vzhled expanze, lézí procházela venula. Vzhledem k ne zcela charakteristickému obrazu ložiska byla diferenciálně diagnosticky zvažována stará ischemie, neuroborrelióza, plaka při roztroušené skleróze (drobné léze byly zachyceny i supratentoriálně), nález připouštěl též možnost gliomu (spíše astrocytárního), bez perifokálního edému (obr. 1 a 2).

Obr. 1. a 2. Ložisko mírně expandujícího charakteru, uložené v levé mozečkové hemisféře, hypersignální v T2W čase, s atenuací signálu ve FLAIR čase, bez restrikce difúze a bez známek sycení, s mírnou hypertrofií mozečkových folií – podmiňující pruhovitý vzhled expanze a se zasahováním do mozečkového pedunklu.

Dle kontrolní magnetické rezonance v dubnu roku 2023 došlo k drobné progresi léze. S ohledem na neuroradiologické rozpaky bylo přistoupeno k resekčnímu výkonu. U pacientky byla provedena kraniotomie, která odhalila žlutobělavou, houževnatou expanzi, tato byla resekována, výkon proběhl bez komplikací.

Obr. 3. Tkáň mozečku (vlevo) a dysplastický gangliocytom mozečku (vpravo), s relativně zachovalou architekturou kůry, v stratum moleculare je však difúzně přítomna proliferace dysplastických gangliových buněk (HE, x40).

Obr. 4. Neuronální elementy dysplastického vzhledu ve větším zvětšení (HE, x100).

Histopatologický nález

Resekovaná tkáň byla podrobena histopatologickému vyšetření, jenž odhalilo mozkovou tkáň s obrovskými neuronálními elementy dysplastického vzhledu, které nahrazovaly vrstvy mozečkové tkáně, jádra těchto elementů byla pravidelná, bez zřetelné přítomnosti mitóz (obr. 3 a obr. 4).

Imunohistochemicky se průkazem GFAP a OLIG2 znázornily blandní gliální elementy, průkazem synaptofyzinu velké buňky i stroma tkáně, imunodetekce IDH1 (R132H) i průkaz p53 byly negativní. Na základě morfologie byla léze hodnocena jako dysplastický cerebelární gangliocytom, materiál byl odeslán ke druhému čtení, které potvrdilo tuto diagnózu; u dysplastických gangliových buněk imunohistochemické vyšetření prokázalo pozitivitu v průkazu NeuN (obr. 5 a 6) a ztrátu exprese proteinu PTEN. Molekulárně genetickým vyšetřením somatických mutací byla detekována mutace c.548dup (p.Asn184GlufsTer6) genu PTEN s alelickou frakcí 46 % a mutace c.46dup (p.Tyr16LeufsTer28) téhož genu s alelickou frakcí 8 %. Na základě uvedeného bylo vysloveno podezření na germinální původ mutace c.548dup genu PTEN, a tedy na možný syndrom Cowdenové. Ošetřující lékař pacientku odeslal k dermatologickému, endokrinologickému a mamografickému vyšetření, na ultrazvuk břicha a ke genetické konzultaci.

Další klinická a molekulárně genetická vyšetření

Dermatolog u pacientky popsal benigní léze ve smyslu seboroických veruk a pigmentových névů trupu, endokrinolog diagnostikoval drobnou eufunkční nodózní krční strumu na bázi chronické Hashimotovy thyroiditidy s biopticky verifikovaným benigním objemným uzlem levého laloku (Bethesda II). Mamografické vyšetření neprokázalo malignitu, na ultrazvuku břicha byl nalezen známý suspektní angiomyolipom levé ledviny. Při klinicko-genetické konzultaci byla u pacientky zjištěna makrocefalie s dolichocefalií (obvod hlavy 61,5 cm) (obr. 7), papilomatóza gingiv, drobné kožní léze barvy kůže zejm. na čele (obr. 8) a v.s. naznačená akrální keratóza zvláště na nohách, dále asymetrická velikost končetin. Celkově fenotyp probandky s výjimkou makrocefalie nepůsobil příliš nápadně, většina kožních lézí byla poměrně diskrétní. U pacientky bylo indikováno molekulárně genetické vyšetření genu PTEN (provedeno metodou NGS, onkopanel KAPA HyperCap Custom design 4.0 firmy Roche), které prokázalo germinální původ mutace c.548dup genu PTEN (v heterozygotním stavu) a na molekulárně genetické úrovni potvrdilo tedy u pacientky diagnózu syndromu Cowdenové (PTEN hamartomatózního tumorového syndromu).

Obr. 5. a 6. Dysplastické gangliové buňky v imunohistochemickém průkazu exprese NeuN (x25 a x200).

Obr. 7. Makrocefalie a dolichocefalie zjištěné u pacientky.

Dispenzarizace a kaskádové testování v rodině

Pacientka je dále dispenzarizována ve specializované ambulanci pro nosiče dědičné nádorové predispozice, u obou jejích potomků byla cíleným genetickým testováním také prokázána mutace c.548dup genu PTEN v heterozygotním stavu, i oni byli odesláni ke sledování do specializované ambulance. U matky probandky uvedená mutace genu PTEN detekována nebyla, otec probandky zemřel v poměrně nízkém věku z kardiovaskulárních příčin, tudíž nelze ověřit, zda se jedná o paternální původ mutace či o mutaci vzniklou de novo.

DISKUZE

Cowdenové syndrom (syndrom mnohočetných hamartomů) je vzácné dědičné onemocnění spadající pod spektrum tzv. PTEN hamartomatózního tumorového syndromu, kam se dále klinicky řadí PTEN-related Proteův syndrom, PTEN-related Proteův-like syndrom a Bannayanův-Rileyův-Ruvalcabaův syndrom, mezi PTEN alelická onemocnění někteří autoři přiřazují i samostatný dysplastický gangliocytom mozečku, poruchy autistického spektra s makrocefalií a další (14,15). Prevalence těchto onemocnění se odhaduje na 1:200 000 (16), ve skutečnosti bude nejspíše vyšší, neboť řada pacientů není diagnostikována (14,17).

Syndrom Cowdenové poprvé popsali v roce 1963 Lloyd a Dennis a pojmenovali ho po dvacetileté pacientce Rachel Cowdenové a její rodině. U Rachel Cowdenové autoři zjistili mnohočetné odchylky včetně zbrázděného jazyka, kožních lézí, abnormalit CNS a fibrózně-cystické mastopatie, posléze zemřela na generalizovaný karcinom prsu. U jejích rodinných příslušníků byly zachyceny mírnější projevy onemocnění (5,18,19). Lloyd a Dennis proto vyslovili podezření na nový syndrom s multisystémovými projevy, genetická příčina syndromu Cowdenové byla nicméně odhalena až v 90. letech 20. století (5).

80 % případů syndromu Cowdenové vzniká na podkladě patogenní germinální (zárodečné) mutace v genu PTEN (phosphatase and tensin homolog) (20), který se nachází na dlouhém raménku 10. chromozomu, vzácně v důsledku mutace jiných genů (SEC23B, PIK3CA, ACT1, geny pro podjednotku sukcinát-

-dehydrogenázy), popř. důsledkem hypermetylace promotoru genu KLLN (17). Gen PTEN patří mezi tumor-supresorové geny a kóduje fosfatidylinositol-3,4,5-trisfosfát 3-fosfatázu, zapojenou do řady signálních drah regulujících homeostázu a metabolismus, ale i buněčné dělení, přežití buněk a angiogenezi (17,21). Inhibitory PI3K/AKT/mTOR signální dráhy se proto jeví jako slibné terapeutické možnosti v případě funkčního deficitu PTEN u některých tumorů (17,22).

Dědičnost syndromu Cowdenové je autozomálně dominantní, s vysokou, věkově vázanou penetrancí a variabilní expresivitou (i v rámci jedné rodiny). Existuje také možnost vzniku mutace de novo či případy mozaicismu (14,17).

Syndrom Cowdenové představuje nejčastější fenotypovou manifestaci PTEN-alelických onemocnění, charakteristické jsou pro něj hamartomy vycházejících ze všech tří zárodečných listů, které se mohou objevit v jakémkoliv orgánu, typicky se vyskytují hamartomatózní a smíšené polypy zažívacího traktu (17,23). Obvyklá je makrocefalie, u 99 % pacientů se též do čtvrté dekády projevují mukokutánní léze – zejm. papilomatózní papuly, trichilemomy, akrální a plantární keratóza; syndrom Cowdenové proto bývá někdy řazen i mezi genodermatózy (17,23).

Obr. 8. Papulomatózní kožní léze na čele probandky – histologicky nebyly ověřeny.

Pacienti se syndromem Cowdenové mají významně zvýšené riziko malignit – zejména prsu, štítnice, ledvin a děložní sliznice, byly popsány i případy kolorektálního karcinomu a karcinomu prsu u muže, zvýšené je též riziko melanomu (14,17). Stejně jako u ostatních hereditárních nádorových syndromů se mohou u pacientů objevit multifokální a bilaterální tumory (v párových orgánech) a také další primární malignity (17,24). Často se též vyskytují benigní tumory (např. adenomy štítnice, děložní leiomyomy, fibroadenomy prsu, lipomy atd.), běžná je také glykogenová akantóza jícnu (17). O uvedené projevy se opírají různá diagnostická kritéria (14,25). Dysplastický gangliocytom mozečku v dospělosti představuje vzácnou, avšak patognomonickou manifestaci syndromu Cowdenové (9). V případě diagnózy LDD je proto nezbytné pečlivě pátrat po dalších možných manifestacích syndromu Cowdenové a pacienty adekvátně dispenzarizovat (14).

Diagnostická kritéria pro Bannayanův-Rileyův-Ruvalcabaův syndrom (BRRS) nebyla jednoznačně stanovena, zakládají se nicméně na přítomnosti makrocefalie, polypózy zažívacího traktu, lipomů, vaskulárních malformací a pigmentových makul na glans penis, do spektra projevů patří též vysoká porodní hmotnost, zpomalení psychomotorického vývoje a mentální postižení (až u 50 % jedinců), myopatie proximálního svalstva, kloubní hypermobilita, pectus excavatum a skolióza (14). Hamartomatózní polypy jsou spojeny s rizikem intususcepce či krvácení. Vzhledem k překryvnému fenotypu syndromu Cowdenové a BRRS lze tyto syndromy pokládají za (mírně) odlišnou manifestaci jednoho onemocnění, zejména v závislosti na věku pacienta (26,27). Mutace genu PTEN bývá prokázána minimálně u 60 % případů BRRS. Předpokládá se, že pacienti s BRRS mají stejná rizika nádorového onemocnění jako pacienti se syndromem Cowdenové, potřebné studie však zatím nebyly provedeny; dále není jasné, zda se tato rizika týkají i pacientů s BRRS bez prokázané mutace genu PTEN (14,15).

U pacientů s PTEN-related Proteovým syndromem (PS) dochází od batolecího věku k progresivnímu ložiskovému nadměrnému růstu různých tkání, nejčastěji je postižen skelet, kůže, tuková tkáň a CNS; po narození obvykle symptomy chybí či jsou jen minimálně vyjádřeny. Pacienti jsou ohroženi vznikem tumorů, plicními komplikacemi a mají zvýšené riziko tromboembolické nemoci (14).

PTEN-related Proteus-like syndrom popisuje jedince s významnými klinickými rysy Proteova syndromu, kteří ovšem nesplňují příslušná diagnostická kritéria (14).

Vzhledem k ne zcela typickému obrazu LDD na magnetické rezonanci u naší pacientky a vstupně dosti nesuspektní osobní a rodinné anamnéze a diskrétnímu fenotypu bylo velmi obtížné předoperačně stanovit správnou diagnózu. Až histopatologickým vyšetřením resekátu a genetickým testováním bylo možné pacientku zařadit do spektra PTEN hamartomatózního tumorového syndromu a nabídnout jí vhodné sledování. Obraz„tygřích proužků“ na T2W obrazech je sice pro LDD charakteristický, nikoliv však unikátní a je třeba přihlédnout i k dalším znakům. Práce Awwada et al. z roku 1995 popisuje případ histologicky verifikovaného dysplastického gangliocytomu, který měl charakteristické proužky, ale docházelo k jejich sycení po podání kontrastní látky (28). Retrospektivní studie Hana et al. z roku 2022 hodnotila klinické a radiologické znaky u 21 pacientů s LDD (1). Třináct případů představovalo pacienty s dalšími lézemi ze spektra syndromu Cowdenové (i když uvedení pacienti jednoznačně nesplňovali klinická diagnostická kritéria), u 8 případů tyto manifestace nalezeny nebyly. Předoperační diagnóza zahrnovala LDD, meduloblastom, low-grade gliom a ischemické změny, LDD byla preoperačně častěji diagnostikována ve skupině pacientů s dalšími tumory, u nichž magnetická rezonance s vyšší četností zachytila „tygří“ proužkování na T2 vážených obrazech. Ve skupině pacientů bez dalších manifestací syndromu Cowdenové byly častěji popsány atypické nálezy – abnormální cévy, intratumorální kalcifikace, hemoragie, peritumorální edém a heterogenní sycení, které do jisté míry zakryly obvyklý obraz LDD. Vzhledem k tomu, že se jedná o velmi vzácnou lézi, spadající do spektra onemocnění s bohatým fenotypem, bude nejspíše do budoucna nutné počítat i s méně obvyklými radiologickými a klinickými nálezy. V případě nejistoty je v takovém případě vhodné uvažovat provedení biopsie.

ZÁVĚR

Cílem našeho kazuistického sdělení bylo přednést zajímavý případ vzácného tumoru zadní jámy lební, jehož správná diagnostika měla dalekosáhlý vliv na další péči o pacientku i její rodinu, což zároveň zdůrazňuje více než kdy dříve nezbytnou mezioborovou spolupráci napříč všemi medicínskými odbornostmi a význam somatického i genetického testování, zejména v případě podezření na hereditární příčinu onemocnění.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

Zdroje

Han C, Zhang Y, Ran C, Luo Y, Li W. Diverse imaging findings of Lhermitte-Duclos disease. Clin Radiol 2023; 78(1): 33-39.
Vybíhal V, Fadrus P, Musil J, Vidlák M. Morbus Lhermitte-Duclos – kazuistika. Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie 2008; 71 (Suppl. 2): 64-64.
Joo G, Doumanian J. Radiographic Findings of Dysplastic Cerebellar Gangliocytoma (Lhermitte-Duclos Disease) in a Woman with Cowden Syndrome: A Case Study and Literature Review. J Radiol Case Rep 2020; 14(3): 1-6.
Alanazi AI, Alanezi T, Aljofan ZF, Alarabi A, Elwatidy S. Lhermitte-Duclos disease: A systematic review. Surg Neurol Int 2023; 14: 351.
Miguelote S, Silva R, Fougo JL, Barbosa LE, Araújo Teixeira JP. Cowden syndrome is a risk factor for multiple neoplasm: a case report. World J Surg Oncol 2020; 18(1): 211.
Aggari HE, Nasri S, Zohra AF, Aichouni N, Kamaoui I, Skiker I. Association between Cowden syndrome and Lhermitte-Duclos disease: A case report of an uncommon Genetic Hamartomatous Disorder. Radiol Case Rep 2023; 18(8): 2763-2767.
Kleinschmidt-deMasters BK, Pekmeczi M, Rodríguez F, Tihan T. Diagnostic Pathology: Neuropathology (3rd edn). Philadelphia: Elsevier; 2022: 196-199.
Válková M, Kašparová P, Adamkov J, Krůpa P. Jaká je vaše diagnóza? Odpověď: Dysplastický cerebelární gangliocytom (onemocnění Lhermitte-Duclos). Cesk Patol 2018; 4: 201.
Jiang T, Wang J, Du J et al. Lhermitte-Duclos Disease (Dysplastic Gangliocytoma of the Cerebellum) and Cowden Syndrome: Clinical Experience From a Single Institution with Long-Term Follow-Up. World Neurosurg 2017; 104: 398-406.
Monjarás-Romo G, Zavala-Romero L, Tejada-Pineda MF et al. Lhermitte-Duclos Disease: A Case Series. Cureus 2023; 15(8): 44326.
Balasundaram P, Mallikarjuna VS, Suresh Bapu KR. Dysplastic cerebellar gangliocytoma (Lhermite-Duclos disease): a rare entity and review of literature. Int Clin Pathol J 2018; 6(2): 84–85.
Kılboz BB, Tıraş R. Lhermitte-Duclos disease presenting as cognitive impairment: A case report with a seven-year follow-up. Turk J Neurol 2024; 30(4): 276-278.
Douglas-Akinwande AC, Payner TD, Hattab EM. Medulloblastoma mimicking Lhermitte- -Duclos disease on MRI and CT. Clin Neurol Neurosurg 2009; 111(6): 536-539.
Yehia L, Eng C. PTEN Hamartoma Tumor Syndrome. 2001 Nov 29 [Updated 2021 Feb 11]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025.
Kapačinskaitė M, Stratica N, Adomaitienė I, Rascon J, Vaišnytė B. A systematic review of Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome. Sci Rep 2024; 14(1): 211-219.
Nelen MR, Kremer H, Konings IB et al. Novel PTEN mutations in patients with Cowden disease: absence of clear genotype-phenotype correlations. Eur J Hum Genet 1999; 7(3): 267-273.
Foretová L, Macháčková E, Gaillyová R. Hereditární nádorová onemocnění v klinické praxi. In: Puchmajerová A. Hamartogenní polypózní syndromy. Praha: Grada Publishing; 2022: 267-275.
Podralska M, Nowakowska D, Steffen J, Cichy W, Slomski R, Plawski A. First Polish Cowden syndrome patient with confirmed PTEN gene mutation. Arch Med Sci 2010; 6(1): 135-137.
Goh CP, Wu B, Feng TT, Chou N. Cowden syndrome and Lhermitte-Duclos disease: A case report and review of the literature. J Clin Images Med Case Rep 2021; 2(4): 1250.
Zhou XP, Waite KA, Pilarski R, el al. Germline PTEN promoter mutations and deletions in Cowden/Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome result in aberrant PTEN protein and dysregulation of the phosphoinositol-3-kinase/Akt pathway. Am J Hum Genet 2003; 73(2): 404-411.
Takayama T, Muguruma N, Igarashi M et al. Clinical Guidelines for Diagnosis and Management of Cowden Syndrome/PTEN Hamartoma Tumor Syndrome in Children and Adults-Secondary Publication. J Anus Rectum Colon 2023; 7(4): 284-300.
Tibarewal P, Rathbone V, Constantinou G et al. Long-term treatment of cancer-prone germline PTEN mutant mice with low-dose rapamycin extends lifespan and delays tumour development. J Pathol 2022; 258(4): 382-394.
Garofola C, Jamal Z, Gross GP. Cowden Disease. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025.

Ngeow J, Stanuch K, Mester JL, Barnholtz-Sloan J, Eng C. Second malignant neoplasms in Cowden syndrome patients with underlying germline PTEN mutations. J Clin Oncol 2014; 32: 1818-1824.
Pilarski R, Burt R, Kohlman W, Pho L, Shannon KM, Swisher E. Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome: systematic review and revised diagnostic cri- teria. J Natl Cancer Inst 2013; 105(21): 1607-1616.
Lachlan KL, Lucassen AM, Bunyan D, Temple IK. Cowden syndrome and Bannayan Riley Ruvalcaba syndrome represent one condition with variable expression and age-related penetrance: results of a clinical study of PTEN mutation carriers. J Med Genet 2007; 44(9): 579-585.
Pilarski R, Stephens JA, Noss R, Fisher JL, Prior TW. Predicting PTEN mutations: an evaluation of Cowden syndrome and Bannayan- -Riley-Ruvalcaba syndrome clinical features. J Med Genet 2011; 48(8): 505-512.
Awwad EE, Levy E, Martin DS, Merenda GO. Atypical MR appearance of Lhermitte-Duclos disease with contrast enhancement. AJNR Am J Neuroradiol 1995; 16(8): 1719-1720.