Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza z pohledu patologa

Souhrn

Stevens-Johnsonův syndrom a  toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) jsou vzácně se vyskytující onemocnění charakterizovaná rychlým vznikem puchýřů s následnou rozsáhlou kožní a slizniční exfoliací doprovázenou celkovými příznaky. Hlavním spouštěčem bývají ve většině případů léky, etiopatogeneze onemocnění však není zcela objasněna. Lyellův syndrom je spojen s vysokou letalitou, v průměru udávanou kolem 35 %, proto je naprosto klíčová včasná diagnostika vyžadující těsnou mezioborovou spolupráci. Diagnóza stanovená na základě klinického obrazu a podrobné farmakologické anamnézy by měla být potvrzena histopatologickým vyšetřením kožního vzorku, vč. vyšetření přímou imunofluorescencí.

Klíčová slova:

přímá imunofluorescence – toxická epidermální nekrolýza – Lyellův syndrom – Stevens-Johnsonův syndrom – histopatologické vyšetření

Toxická epidermální nekrolýza (TEN) je vzácné akutní, život ohrožující onemocnění charakterizované rychlým vznikem puchýřů a rozsáhlou kožní a slizniční exfoliací postihující minimálně 30 % tělesného povrchu (1). Jako první TEN popsal skotský dermatolog Alan Lyell v roce 1956, proto je též nazývána Lyellovým syndromem (2).

V případě menšího rozsahu postižení mluvíme o Stevens-Johnsonově syndromu (SJS), který je považován za nozologickou jednotku s obdobnou etiologií a patogenetickými mechanismy jako TEN, nicméně s mírnějším fenotypem charakterizovaným menší plochou postižené kůže (< 10 %) a dominantním postižením sliznic (1,3). Dle původního konceptu bylo do spektra nekrolytických dermatóz zahrnuto i erythema multiforme major (EM) jako nejmírnější forma onemocnění, nicméně současná pozorování podporují domněnku, že EM, zejména případy spojené s infekcí herpes simplex, je onemocnění odlišné od SJS a TEN (3,4).

Podle četnosti výskytu TEN se jedná o vzácnou nozologickou jednotku s incidencí 0,4-1,9/1 milion obyvatel a rok (5,6). Onemocnění je spojeno s vysokou letalitou, v průměru udávanou kolem 35 % (1,5,6).

Etiopatogeneze SJS a TEN dodnes není zcela jasná, spouštěčem však bývají v převážné většině případů léky. Typicky jde o antibiotika a chemoterapeutika, dále nesteroidní antirevmatika, alopurinol, antiepileptika, kortikosteroidy nebo antidepresiva (1,4). TEN se většinou rozvíjí mezi 7 dny až 8 týdny po podání léku, s maximem vzniku do 2 týdnů. Mezi další vzácné asociace TEN patří systémový lupus erythematodes, angioimunoblastický lymfom T-buněk a hemofagocytární lymfohistiocytóza (7-9). U 5-10 % pacientů se nepodaří nalézt spouštěcí faktor.

V patogenezi onemocnění se pravděpodobně uplatňuje abnormální metabolismus léku, což vede ke zvýšené produkci reaktivních metabolitů a spuštění kaskády imunopatologických procesů. Zvýšená incidence HLA-B12 naznačuje určitou genetickou predispozici u postižených jedinců (1,4). Byla rovněž nalezena významná souvislost mezi HLA-B*5801 a alopurinolem indukovaným SJS/TEN (10) a HLA-B*15:02 a karbamazepinem indukovaným SJS/TEN (11). Specifická imunitní reakce u SJS/ TEN je pravděpodobně iniciována cytotoxickými CD8+ T lymfocyty, produkujícími tumor necrosis factor α (TNF-α), granulyzin, perforin a granzym B. Tyto mediátory jsou zodpovědné za nekrózy a zejména za masivní apoptotický zánik keratinocytů epidermis, epitelu sliznic a adnex. Působení cytokinů by vysvětlovalo rozpor mezi rozsahem poškození epitelových struktur a malou intenzitou dermální zánětlivé reakce. Finálním krokem v indukci apoptózy je zřejmě aktivace intracelulárních kaspáz navázáním transmembránového proteinu FasL (CD95L) na jeho cílový receptor na buňkách epidermis FasR (CD95R) (1,4,12).

Klinický obraz a prognóza onemocnění

Kožním lézím většinou předcházejí prodromální příznaky připomínající běžnou virózu – horečka, nechutenství, bolest hlavy, kašel, myalgie a může se objevit makulopapulózní exantém kůže. Po několika dnech následuje akutní kožní fáze s tvorbou růžových až červených makul a atypických terčovitých lézí, které rychle progredují a splývají do erytematózních ploch s tmavými centry. Objevují se puchýře a cárovité odlučování epidermis za vzniku rozsáhlých erodovaných ploch (obr. 1). Kožní léze se většinou nejdříve objevují na trupu a proximální části horních končetin, poté i na dalších částech těla. Typickým příznakem je pozitivní Nikolského fenomén, představující snadné odloučení epidermis působením minimálního tlaku na kožní povrch, podmíněné nekrózou bazální vrstvy keratinocytů (obr. 2) (1,4). I při malém tlaku na kožní puchýř dojde k jeho zvětšení a rozšíření do stran (tzv. Asboe-Hansenovo znamení). Současně s kůží jsou u více než 90 % pacientů postiženy i sliznice. Nejčastěji je to sliznice dutiny ústní (obr. 3A), dále oční spojivky (obr. 3B) a sliznice urogenitálního traktu. Méně často mohou být postiženy i sliznice gastrointestinálního traktu, nejčastěji jícnu, a vzácné je i postižení respiračního ústrojí (1,10).

Rozsah postiženého povrchu je jedním z hlavních prognostických ukazatelů, proto byl navržen následující zjednodušený klasifikační systém (1,4):

1. postižení <10 % povrchu těla: SJS
2. postižení 10-30 % povrchu těla: překryvný syndrom SJS/TEN
3. postižení >30 % povrchu těla: TEN

Riziko úmrtí pacientů s TEN lze odhadovat podle tzv. kvantitativního skóre závažnosti onemocnění (severity of illness score, SCORTEN) (13) (tabulka 1). Nejčastější příčinou úmrtí jsou infekční komplikace způsobené řadou potenciálně patogenních mikroorganismů včetně oportunních zástupců, vedoucí k sepsi a multiorgánovému selhání. Mezi typická agens patří nejen bakterie jako Pseudomonas aeruginosa, koaguláza-negativní Staphylococcus či Staphylococcus aureus, ale také kvasinky a plísně. Pacienti s TEN ztrácejí obnaženými kožními plochami velké množství tekutin a je porušena i termoregulační funkce kůže. Dalšími komplikacemi mohou být krvácení z gastrointestinálního traktu či plicní embolie (5,6,12).

Pacienti, kteří přežijí akutní fázi TEN, jsou ohroženi řadou možných pozdních následků. Nejčastější je oční postižení, které zahrnuje syndrom suchého oka (sicca syndrom), dále fotofobii, jizvení rohovky, snížení zrakové ostrosti až úplnou slepotu. Vzhledem k těmto očním komplikacím je nutné včasné vyšetření všech pacientů s TEN očním lékařem (14).

Diagnózu TEN lze zpravidla stanovit na základě podrobné farmakologické anamnézy a klinického nálezu, cenným diagnostickým nástrojem je však i kožní biopsie. Zpravidla se doporučuje odběr nativního vzorku pro rychlé vyšetření technikou zmražených řezů a vyšetření přímou imunofluorescencí (15). Výhodné je odebrat vzorek pro histopatologické vyšetření z přechodu kožní léze (buly) a intaktní kůže.

Histopatologický obraz SJS/TEN

V časných fázích onemocnění dominují epidermální změny se zánikem keratinocytů ve formě tzv. satelitních nekróz, odpovídajících apoptózám individuálních keratinocytů provázeným lymfohistiocytární reakcí, s převahou CD8+ T lymfocytů (obr. 4). V dalším průběhu dochází k nekróze epidermis v celé její tloušťce s destrukcí dermo-epidermální junkce a s tvorbou subepidermální buly (obr. 5). Obdobné změny jako v epidermis nacházíme i v epitelu kožních adnex, zejména vývodů potních žláz (obr. 6). Ve spodině subepidermálního puchýře je zpravidla jen řídký perivaskulární, převážně lymfohistiocytární zánětlivý infiltrát s převažujícím zastoupením CD4+ lymfocytů (15-17). Závěry některých studií ukazují, že větší rozsah epidermálního poškození, resp. vyšší intenzita zánětlivé reakce v koriu mohou být asociovány s vyšší morbiditou, resp. mortalitou pacientů s TEN

(18). Fáze hojení lézí u SJS/TEN může být provázena fibrózou až jizvením dermis s poruchami pigmentace, někdy s přítomností drobných cyst odpovídajících miliím (19).

Přímá imunofluorescence vykazující pozitivitu imunoglobulinů a C3 složky komplementu ve středních partiích epidermis má význam hlavně pro diferenciální diagnózu, kdy pomůže odlišit TEN od autoimunních puchýřnatých onemocnění (20).

Diferenciální diagnóza

Relativně charakteristický klinický obraz podpořený anamnestickými údaji o požití potenciálně rizikového léku je zpravidla pro diagnózu SJS a TEN dostačující. Diagnostické obtíže mohou nastat především v časných fázích onemocnění, případně u méně obvyklého či komplikovaného průběhu.

Epidermální nekrózu provázející TEN je třeba odlišit od ischemického postižení kůže. Ischemická nekróza však bývá zpravidla rozsáhlejší a postihuje i hlubší partie koria, případně podkoží, včetně epitelu adnex. Mohou být současně přítomny známky vaskulitidy kožních cév, lumina cév mohou být obliterována tromby.

Diagnostické obtíže může v některých případech způsobit i akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP), zvláště, je-li provázena tvorbou bul a extenzivním odlučováním kůže (21,22). TEN může být naopak vzácně komplikována výsevem pustul (23). Přítomnost intrakorneálních a intraepidermálních pustul s mírnou spongiformní pustulací, minimální apoptóza keratinocytů a nápadný dermální edém s neutrofilní celulizací jsou mikroskopické znaky favorizující diagnózu AGEP (21,22).

Další syndrom s řadou klinických podobností se SJS/TEN představuje tzv. DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) (24). Podobně jako u TEN není dodnes plně objasněna patofyziologická podstata tohoto potenciálně život ohrožujícího syndromu. I zde je popsána prodromální fáze, ve které dominuje pruritus a febrilie, nicméně ve srovnání s TEN bývá většinou delšího průběhu (může trvat i týdny). Tento stav byl popsán jak u dětí, tak u dospělých. Letalita syndromu dosahuje asi 10 %. Kožní projevy DRESS bývají poměrně variabilní, nejčastěji se syndrom manifestuje jako morbilliformní exantém. Typickým laboratorním a klinickým obrazem u pacientů s DRESS je hepatosplenomegalie, lymfocytóza a v krevním obraze eozinofilie. V mikroskopickém obraze DRESS bývá popisován perivaskulární či pásovitý zánětlivý infiltrát v povrchových partiích koria, s účastí eozinofilních leukocytů a s erytrocytárními extravazáty, někdy s přítomností drobných granulomů. V epidermis bývá mírná spongióza s vakuolární degenerací bazálních keratinocytů (24,25).

Generalizovaná bulózní fixní léková reakce recidivuje vždy po požití stejné látky (časté jsou sulfonamidy), odeznívá do dvou týdnů a zpravidla nepostihuje sliznice. V mikroskopickém obraze nacházíme vakuolizaci bazálních keratinocytů s apoptotickým zánikem buněk epidermis, dermální edém a superficiální i hluboký perivaskulární a intersticiální smíšený zánětlivý infiltrát z lymfocytů, plazmatických buněk, neutrofilních a eozinofilních leukocytů, s výraznou inkontinencí melaninu. Pakliže jsou přítomny puchýře, bývají subepidermálně (26).

Lineární IgA bulózní dermatóza způsobená léky, především vankomycinem, může rovněž připomínat TEN, avšak v typickém případě nacházíme při mikroskopickém vyšetření kožního vzorku neutrofilní mikroabscesy v papilární dermis a při vyšetření přímou imunofluorescencí lineární imunodepozita IgA podél bazální membrány epidermis (27,28).

Zejména u dětských pacientů, vzácněji u imunokompromitovaných dospělých nebo pacientů s chronickým renálním selháním připadá v rámci diferenciální diagnózy TEN v úvahu rovněž stafylokokový syndrom opařené kůže (staphylococcal scalded skin syndrome, SSSS), onemocnění vyvolané exfoliativním exotoxinem produkovaným některými kmeny Staphylococcus aureus (29,30). Právě v těchto případech bývá indikováno vyšetření kožního vzorku formou zmražených řezů, které u SSSS prokáže intrakorneální štěpení s tvorbou puchýře (obr. 7).

Mezi další stavy, které je nutno v rámci diferenciální diagnózy SJS a TEN zvažovat, patří autoimunní onemocnění s tvorbou puchýře, zejména pemphigus vulgaris či bulózní pemfigoid. Rychlé a spolehlivé odlišení těchto jednotek od TEN je možné na základě typického histopatologického nálezu doplněného o vyšetření kožního vzorku přímou imunofluorescencí, které v případě bulózního pemphigoidu prokáže lineární depozita IgG a C3 složky komplementu podél bazální membrány epidermis a typickou intercelulární pozitivitu IgG a C3 u pemphigus vulgaris (31).

ZÁVĚR

TEN je vzácné život ohrožující onemocnění postihující kůži a sliznice, jehož prognóza závisí na včasné diagnostice a zahájení adekvátní terapie. Typický klinický obraz podpořený pozitivní farmakologickou anamnézou je pro diagnózu SJS a TEN často dostačující. V případě jakékoliv diagnostické nejistoty či rozpaků poskytne cennou informaci histopatologické vyšetření kožního vzorku, které se tak stává účinným nástrojem v diagnostickém procesu.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

Adresa pro korespondenci:
Doc. MUDr. Eva Sticová, Ph.D.,
Ústav patologie 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a FN Královské Vinohrady
Šrobárova 1150/50, Praha 10, 100 00, e-mail: eva.sticova@fnkv.cz