Intravitreální aplikace tkáňového aktivátoru plazminogenu v léčbě submakulární hemoragie – kazuistika


The Intravitreal Application of the Tissue Plasminogen Activator in the Treatment of Submacular Hemorrhage – A Case Report

The authors present the possibility to influence therapeutically the submacular hemorrhage caused by age-related macular degeneration in the presence of choroidal neovascular membrane by means of recombinant plasminogen tissue activator (rt- PA) and expansive gas intravitreal injection followed by pneumatic relocation of the hemorrhage out of the foveolar region. The therapy is presented in a case report. The submacular hemorrhage without treatment causes serious decrease of visual functions. The human recombinant plasminogen tissue activator that is a glycoprotein, activating the transformation of plasminogen directly to plasmin has a trombolytic effect. Rt-PA is activated by binding to fibrin with high affinity. This minimally invasive procedure gives the possibility to treat this prognostic unfavorable finding, so after the lysis and pneumorelocation of the hemorrhage from the macular region we can treat the choroidal neovascular membrane.

Key words:
Age-related macular degeneration, submacular hemorrhage, intravitreal injection, recombinant plasminogen tissue activator, choroidal neovascular membrane


Autoři: E. Fric 1;  M. Šín 1;  M. Rehák 1,2;  O. Chrapek 1;  J. Šimičák 1;  J. Řehák 1
Působiště autorů: Oční klinika FN a UP Olomouc 1;  Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde, Universität Leipzig 2
Vyšlo v časopise: Čes. a slov. Oftal., 64, 2008, No. 6, p. 237-240

Souhrn

Autoři prezentují možnost terapeutického ovlivnění submakulární hemoragie vzniklé na podkladě věkem podmíněné makulární degenerace s přítomností choroidální neovaskulární membrány při věkem podmíněné makulární degeneraci pomocí intravitreální injekce rekombinantního tkáňového aktivátoru plazminogenu (rt-PA) a expanzivního plynu intravitreálně s následnou pneumatickou relokací hemoragie z oblasti foveoly. Terapie je demonstrována na kazuistickém případu.

Submakulární hemoragie bez léčby vede k výrazné alteraci zrakových funkcí.

Trombolytický účinek má lidský rekombinantní tkáňový aktivátor plazminogenu, který je glykoprotein aktivující přeměnu plazminogenu přímo na plazmin. Rt-PA se aktivuje vazbou na fibrin, k němuž má vysokou afinitu.

Tento minimální invazivní zákrok přináší možnost řešení tohoto prognosticky nepříznivého nálezu, kdy po lýze a pneumorelokaci hemoragie z oblasti makuly můžeme ošetřit choroidální neovaskulární membránu.

Klíčová slova:
věkem podmíněná makulární degenerace, submakulární hemoragie, intravitreální injekce, rekombinantní tkáňový aktivátor plazminogenu, choroidální neovaskulární membrána

Úvod

Submakulární hemoragie je závažnou komplikací způsobenou v rámci věkem podmíněné makulární degenerace, choroidálních ruptur, angioid streaks, arteriálních makroaneuryzmat, odchlípením sítnice, okulárních traumat, patologickou myopií, vitreoretinální operací. Ve velké části případů vzniká toto krvácení na podkladě věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD) s přítomností choroidální neovaskulární membrány (CNV). Koncem 80. let byly popsány první metody chirurgické extrakce subretinální hemoragie (5, 7, 30). Výsledky chirurgické léčby však nejsou příliš uspokojivé (27). V roce 1991 byl do léčby subretinální hemoragie zaveden rekombinantí tkáňový aktivátor plazminogenu (rt PA) (21, 24).

Tkáňový aktivátor plazminogenu (t-PA) je přirozená sérová proteáza konvertující v endotelových buňkách sérový plazminogen na plazmin, jehož prostřednictvím je degradován fibrin v krevní sraženině. T-PA se aktivuje vazbou na fibrin, k němuž má vysokou afinitu.

Rt-PA je syntetický nonglykosylovaný glykoprotein, jenž obsahuje 355 z 527 aminokyselin přirozeného tkáňového aktivátoru plazminogenu. Lék je produkován rekombinantní technikou za pomoci bakterie E. coli. Rt-PA se na fibrin neváže tak silně jako přirozený t-PA, a proto nepůsobí pouze na povrchu, ale je schopen difundovat do hloubky krevní sraženiny. Poločas účinku látky je v minutách. Systémový vliv rt-PA při jeho lokální intraokulární aplikaci je malý a nezvyšuje riziko generalizovaného krvácení. Nemá klinicky významné antigenní vlastnosti.

V prvních pracích byl rt-PA použit jako adjuvans při asistované chirurgické extrakci submakulární hemoragie a CNV. Následně se objevilo mnoho modifikací operační techniky: jako subretinální aplikace rt-PA s přesunutím hemoragie perfluorokarbonem (14), subretinální aplikace rt-PA s odsátím hemoragie (20), aplikace rt-PA v několikadenním předstihu před operační extrakcí neovaskulární membrány. V naší literatuře popsali techniku facilitované chirurgické extrakce subretinální hemoragie u pacienta po závažném traumatickém poranění oka autorů Korda et al. (16).

V roce 1996 byla Herriotem publikována metoda, při které byl aplikován intravitreálně aktivátor tkáňového plazminogenu a injekce expanzivního plynu. Tato metoda byla popsána jako efektivní a symptomatická terapie v léčbě čerstvého subretinálního krvácení při VPMD.

Metoda aplikace

Na naší klinice jsme v praxi použili metodu intravitreální aplikace rt-PA a expanzivního plynu. Na operačním sále za sterilních kautel, v lokální anestezii bylo intravitreálně aplikováno v jednom sezení 0,1 ml – 50 mikrogramů rt-PA (preparátu Actilyse) a následně 0,4 ml SF6. Na závěr jsme zkontrolovali perfuzi arteria centralis retinae, event. byla provedena paracentéza přední komory s odpuštěním komorové tekutiny. Po zákroku pacient polohoval 4 hodiny na zádech, dále pak 48 hodin v poloze „tváří dolů“.

Kazuistika

Na naší kliniku byla přijata 58letá pacientka s dvoudenní anamnézou poklesu zrakové ostrosti levého oka.

Subjektivně vnímala clonu v centru zorného pole. Zraková ostrost pravého oka (OP) byla 1,0 s korekcí a oka levého (OL) půl metru prsty, světlocit, s jistou projekcí. Nitrooční tlak OP byl 14 mm Hg, OL 11 mm Hg. Přední segment bilaterálně klidný, optická média čirá. Nález na zadním segmentu pravého oka: terč zrakového nervu ohraničený, bez edému, centrální krajina klidná, sítnice přiložena do periferie, nález na cévách odpovídal věku. Nález na zadním segmentu levého oka: terč zrakového nervu ohraničený, bez edému, v meziarkádním prostoru masivní subretinální hemoragie, sítnice do periferie přiložena (obr. 1).

Fundus OL – masivní subretinální hemoragie
Obr. 1. Fundus OL – masivní subretinální hemoragie

V den přijetí na operačním sále za sterilních kautel a v lokální anestezii bylo intravitreálně aplikováno v jednom sezení 0,1ml – 50 mikrogramů rt-PA (preparátu Actilyse) a následně 0,4 ml SF6. Po zákroku pacientka polohovala 4 hodiny na zádech, dále pak 48 hodin v poloze „tváří dolů“.

Již třetí den po zákroku bylo patrné oploštění subretinální hemoragie a její částečná relokace (obr. 2).

Oploštění subretinální hemoragie a její částečná relokace
Obr. 2. Oploštění subretinální hemoragie a její částečná relokace

Šestý týden po operačním zákroku došlo k restituci zrakové ostrosti na hodnotu 0,2 a výrazné regresi nálezu s reziduem organizované subretinální hemoragie extrafoveolárně, temporálně (obr. 3).

Výrazná regrese, reziduum organizované subretinální hemoragie
Obr. 3. Výrazná regrese, reziduum organizované subretinální hemoragie

Po šesti měsících od počátku potíží byl vizus 0,2, pacientka subj. spokojena, nevnímá metamorfopsie. Fluorescenční angiografie neprokázala aktivní subretinální choroidální neovaskularizaci. Makula s přesuny pigmentu, lem subretinální fibrózy na okraji makuly, temporálně od makuly pigmentovaná jizva o velikosti cca 2PD (obr. 4, 5).

Lem subretinální fibrózy na okraji makuly, temporálně od makuly pigmentovaná jizva
Obr. 4. Lem subretinální fibrózy na okraji makuly, temporálně od makuly pigmentovaná jizva

FAG nález téhož oka
Obr. 5. FAG nález téhož oka

Na radiálním skenu optické koherenční tomografie lze diferencovat foveolární depresi, bez zn. aktivity CNV (obr. 6).

Na OCT bez známek aktivity
Obr. 6. Na OCT bez známek aktivity

Diskuse

Submakulární hemoragie bez léčby vede k výrazné alteraci vizu (2, 1, 12).

Z teoretických prací vyplývá, že kritickým momentem pro poškození sítnice je formace krevního koagula. Poškození fotoreceptorů sínice je vysvětlováno několika způsoby. Toxicita ferritinu uvolňovaného z hemoragie, kontrakce krevního koagula poškozuje fotoreceptory, oddělení fotoreceptorů a cévnatky subretinální hemoragií je bariérou pro metabolickou výměnu (21, 1, 6, 3). Nejnovější interpretace předpokládá, že lipidy neuroreceptorů jsou ničeny volnými radikály katalyzovanými železem ve Fentonově reakci (25). Z těchto důvodů většina autorů doporučuje zahájit terapii co možná nejdříve, čímž je minimalizováno toxické poškození sítnice , které se výrazně promítá ve výsledném vizu (8, 9, 10, 18).

Herriot při zavádění této metody vycházel z prací (20, 15) používajících intravitreální předoperační injekci rt-PA s následnou operační extrakcí krevního koagula. Krevní koagulum bylo částečně lyzováno a přesunuto směrem dolů. Z toho Herriot usoudil, že rt-PA je schopno proniknout do subretinálního prostoru a enzymaticky rozložit krevní koagulum, které může být pneumaticky relokováno z foveolárního prostoru pomocí plynu.

Proti použití intravitreálního rt-PA hovoří práce vydaná Kameiem v roce 1999 (13), ve které prokázal nemožnost penetrace rt-PA do subretinálního prostoru králíků. Tím byla odstartována diskuse o podílu rt-PA na lýze subretinální hemoragie. Doposud byla publikována jen jedna klinická studie (23), která prokázala možnost dislokace subretinální hemoragie bez rt-PA. Slabinou této studie je však nízký počet sledovaných pacientů.

Na druhé straně byla prokázána schopnost difuze albuminu a tenecteplasy (syntetická varianta t-PA) do subretinálního prostoru nepoškozenou sítnicí (19, 22, 28).

Pro kladný přínos rt-PA v léčbě subretinálního krvácení hovoří i řada malých studií, které prokazují přínos intravitreální aplikace rt-PA s plynem (4, 9, 10, 11, 18, 26). Nejrozsáhlejší studie tohoto typu byla publikována Chenem a zahrnovala 104 oči (29). Výsledek po jednom roce prokázal zlepšení o 2 a více řádků Snellenova optotypu u 64 % očí, komplikace nastaly u 8 % – hemoftalmus, 3 % – odchlípení sítnice.

Doposud nebyla publikována studie jednoznačně prokazující průnik rt-PA pod sítnici. Kloníme se spíše k teorii vysvětlující průnik rt-PA do subretinálního prostoru přes drobné mikroléze, které jsou vytvořeny mechanicky na povrchu sítnice nad hemoragií. Pro jejich existenci jsou nepřímé důkazy v podobě malých sklivcových opacit nad místem hemoragie, o kterých se předpokládá, že to jsou krevní proteiny proniklé do sklivce stejnou cestou v opačném směru (5, 30, 24, 17). Zároveň byla popsána ablace zadní sklivcové membrány způsobená rt-PA indukovaným plazminem proniklým ze subretinálního prostoru (29). Situaci okolo rt-PA je možno přirovnat k současně probíhající diskusi o schopnosti průniku anti-VEGF (protilátek vaskulárního růstového endoteliálního faktoru) do sítnice. Z klinických zkušeností se jeví průnik jako pravděpodobný, teoretické studie ovšem tento efekt plně neprokázaly.

Naše zkušenosti ukazují dobrý efekt této metody v léčbě submakulární hemoragie, zvláště je-li zahájena v co nejkratším časovém období od vzniku potíží.

Závěr

Intravitrální aplikace rt-PA a expanzivního plynu nabízí možnost řešení subretinální hemoragie, která má devastující následky na centrální zrakovou ostrost. I když po zákroku nelze očekávat restituci zrakových funkcí na úroveň před rozvojem hemoragie, umožňuje tato metoda alespoň částečné řešení tohoto prognosticky nepříznivého nálezu, kdy po lýze a pneumorelokaci hemoragie z oblasti makuly můžeme ošetřit choroidální neovaskulární membránu.

MUDr. Evžen Fric

Oční klinika FN

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

evzen.fric@centrum.cz


Zdroje

1. Avery, R.L., Fekrat, S.,Hawkins, B.S. et al.: Natural history of subfoveal subretinal hemorrhage in age-related macular degeneration. Retina, 16, 1996: 183–189.

2. Bennett, S., Folk, S., Blodi, C., et al.: Factor prognostic of visual outcome in patients with subretinal hemorrhage. Am J Ophthalmol.,16, 1996: 33–37.

3. Boone, D.E., Boldt, H.C., Ross, R.D. et al.: The use of intravitreal tissue plasminogen activator on experimental hemorrhage in pig model. Retina, 16, 1996: 518–524.

4. Coll, G.E., Sparrow, J.R.,Marinovic, A. et al.: Effect of intravitreal tissue plasminogen activator in treatment of experimental subretinal hemorrhage, Retina, 15: 319–326.

5. De Juan, E. Machemar, R.: Vitreous surgery for hemorrhagic and fibrous complication of age-related macular degeneration. Am. J. Ophtalmol., 105, 1988: 25–29.

6. Glatt, H., Marcher, R.: Experimental subretinal hemorrhage in rabbits. Am J Ophthalmol., 94, 1982: 762–773.

7. Hanscom, T.A. Diddie, K.R.: Early surgical drainage of macular subretinal hemorrhage. Arch. Ophtalmol., 105, 1987: 1722–1723.

8. Hassan, A.S., Johnson, M.W., Schneiderman, T.E. et al.: Management of submacular hemorrhage with intravitreous tissue plasminogen activator injection and pneumatic displacement. Ophthalmology, 106, 19996: 1900–1907.

9. Hattenbach, L.O., Klais, C., Koch, F.H. et al.: Intravitreal injection of tissue plasminogen activator and gas in the treatment of submacular hemorrhage under various conditions. Ophthalmology, 108, 2001: 1485–1492.

10. Hesse, L., Schmidt, J., Kroll, P. et al.: Management of acute submacular hemorrhage using recombinant tissue plasminogen activator and gas. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthal., 237,1999: 273–277.

11. Chen, C.Y., Hooper C., Chiu, D. et al.: Management of subretinal hemorrhage with intravitreal injection of tissue plasminogen activator and expansive gas. Retina, 27, 2007: 321–328.

12. Chen, W.L., Liu, J.H., Lee, F.L.: Natural course of subfoveal hemorrhage, Chinese Med. J., 62, 1999: 268–277.

13. Kamei, M., Misono, K., Lewis, H.: A study of the ability of tissue plasminogen activator to diffuse into the subretinal space after intravitreal injection in rabbits. ., 128, 1999: 739–46.

14. Kamei, M., Tano, Y., Maeno, T. et al.: Surgical removal of submacular hemorrhage using tissue plasminogen activator and perfluorocarbon liquid. Am J Ophthalmol., 121, 1996: 267–275.

15. Kimura, A.E, Reddy, C.V., Folk, J.C. et al.: Removal of subretinal hemorrhage facilitated by perioperative intravitreal tissue plasminogen activator. Retina, 14, 1994: 83–84.

16. Korda, V., Dúbravská, Z., Hejcmanová, D. et al.: Chirurgické řešení submakulární hemoragie v kombinaci s tkáňovým aktivátorem plazminogenu (kazuistické sdělení). Čes. a slov. Oftal., 62, 2006, 4: 275–279.

17. Kreiger, A.E., Haidit, S.: Vitreal hemorrhage in senile macular degeneration. Retina, 3, 1983: 318–321.

18. Krepler, K., Krater, A., Tittl, M. et al.: An intravitreal injection of tissue plasminogen activator and gas in subretinal hemorrhage caused by age – related macular degeneration. Retina, 20, 2000: 251–256.

19. Kwan, S., Vijayasekaran, S., McAllister, I. et al.: A study of retinal penetration of intravitreal tenecteplase in pig, Investment Ophthalmol Vis Sci., 46, 2006: 2662–2667.

20. Lewis, H.: Intraoperative fibrinolysis of submacular hemorrhage with tissue plasminogen activator and surgical drainage, Am J Ophthalmol., 118, 1994: 559–568.

21. Lewis, H., Resnick, S.C., Flandery, J.G. et al.: Tissue plasminogen activator treatment of experimental subretinal hemorrhage, Am J Ophthalmol., 111, 1991: 197–204.

22. Marmor, M., Negi, A., Maurice, D.: Kinetics of macromolecule injected into the subretinal space, Exp Eye Res., 40, 1985: 687–696.

23. Ohji, M., Saito, Y., Haydashi, A.: Pneumatic displacement of subretinal hemorrhage without tissue plasminogen activator. Arch Ophthalmol., 116, 1998: 1326–1332.

24. Peyman, G.A., Nelson, N.G. Jr., Alturki, W. et al.: Tissue plasminogen activating assisted removal of subretinal hemorrhage. Ophthalmic Surg., 22, 1991: 575–582.

25. Sawa, M.M., Ober, M.D.M., Spaide, R.F.M.: Autofluorescence and retinal pigment epithelial atrophy after subretinal hemorrhage. Retina, 26, 2006: 119–120.

26. Schulze, S.D., Hesle, L.: Tissue plasminogen activator plus gas injection in patiens with subretinal hemorrhage cause by age – related macular degeneration: predictive variables for visual outcome. Graefes Arch Clin Exp Ophthal, 240, 2002: 717–720.

27. Submacular surgery trials research. Surgery for subfoveolar choroideal neovascularisation in age – related macular degeneration: Ophthalmic findings: SST report No 11, Ophthalmology, 111, 204: 1967.

28. Takeuchi, A., Kricorian, G., Yao, X. et al.: The rate and source of albumin entry into saline filled experimental retinal detachment. Invest Ophthalmol Vis Sci., 35, 1994: 3792–3798.

29. Verstraaten, T.C., Chapman, C., Hartzer, M. et al.: Pharmacologic induction of posterior vitreous detachment in the rabbit. Arch Ophthalmol., 111, 1993: 849–854.

30. Wade, E.C., Flynn, H.W., Olsen, K.R.E.: Subretinal hemorrhage management by pars plana vitrectomy and internal drainage. Arch Ophthalmol., 108, 1990: 973–978.

Štítky
Oftalmologie

Článek vyšel v časopise

Česká a slovenská oftalmologie

Číslo 6

2008 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

VIRTUÁLNÍ ČEKÁRNA ČR Jste praktický lékař nebo pediatr? Zapojte se! Jste praktik nebo pediatr? Zapojte se!

×