Doporučení České revmatologické společnosti pro monitorování bezpečnosti nesteroidních antirevmatik při léčbě revmatoidní artritidy

Nesteroidní antirevmatika (NSA) jsou součástí symptomatické léčby revmatoidní artritidy s prokázanou symptomatickou účinností. I pro tuto léčbu je zapotřebí nalézt rovnováhu mezi prospěchem z léčby a její bezpečností. Podávání NSA u revmatoidní artritidy musí proto jít ruku v ruce s důsledným monitorováním jejich nežádoucích účinků.

Gastrointestinální bezpečnost

Kontraindikace (1)

• Historie gastrointestinálního krvácení nebo perforace ve vztahu k předchozí léčbě NSA.
• Aktivní peptický vřed/krvácení z vředu, nebo historie opakovaného peptického vředu/krvácení z vředu (dvě nebo více epizod prokázaného vředu či krvácení)

Hlavní nežádoucí účinky

• Pacienti s RA mají při léčbě NSA ve srovnání s pacienty s osteoartrózou zhruba dvojnásobné riziko vážných komplikací (2):
• Peptický vřed a jeho komplikace: perforace, krvácení, které mohou být fatální, zejména u starších osob
• Gastritida
• Nauzea, zvracení, průjem, zácpa, dyspepsie, břišní bolest
• Stomatitida, někdy s ulceracemi
• Exacerbace idiopatických střevních zánětů (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba)

Zvláštní upozornění

• Nežádoucí účinky (NÚ) mohou být minimalizovány použitím minimální účinné dávky po nejkratší možnou dobu nezbytnou pro odstranění symptomů.
• U starších osob je nutno počítat s vyšším výskytem NÚ, zejména gastrointestinálního krvácení a perforací střeva.
• Gastrointestinální krvácení, ulcerace či perforace mohou být fatální (zejména u starších osob), byly hlášeny po všech NSA kdykoliv v průběhu léčby, varovné příznaky mohou, ale nemusí být přítomny, riziko narůstá se zvyšující se dávkou.
• Riziko gastrointestinálního (GI) krvácení, ulcerace nebo perforace narůstá se zvyšující se dávkou NSA, u pacientů s anamnézou vředu, zejména byl-li komplikován krvácením či perforací a u starších osob. U těchto pacientů  by léčba měla být zahájena nejnižší možnou dávkou.
• U pacientů, kteří vyžadují současnou léčbu nízkými dávkami aspirinu či jinými farmaky která zvyšují gastrointestinální riziko by mělo být zváženo podávání protektivních farmak (tj. inhibitorů protonové pumpy).
• Pacienti s anamnézou NÚ při užívání NSA, zejména vyššího věku by měli lékaři hlásit každý neobvyklý příznak ze strany gastrointestinálního traktu (GIT), zejména v počátečních fázích užívání.
• Je třeba věnovat pozornost současnému užívání léků, které mohou zvyšovat riziko NÚ v oblasti gastrointestinálního traktu, jako glukokortikoidy, antikoagulancia (Warfarin), antiagregancia (zejména aspirin) a některá antidepresiva III. generace (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu)
• NSA včetně selektivních inhibitorů COX-2 (koxiby) by měli být podávány opatrně u pacientů se střevními onemocněními jako ulcerózní kolitida (proktokolitida), nebo terminální ileitida (Crohnova choroba), vzhledem k tomu, že mohou vést k exacerbaci těchto onemocnění.

Kritéria pro posouzení zvýšeného rizika (3).

• pokročilý věk (≥75 r.)
• peptický vřed v anamnéze
• konkomitantní užívání steroidů a/nebo antikoagulancií
• vyšší dávka NSA nebo kombinace NSA
• jakékoliv jiné současně probíhající závažné onemocnění

Opatření ke snížení pravděpodobnosti vzniku GI komplikací

• komedikace inhibitory protonové pumpy, případně
• komedikace prostaglandinovými analogy

Upozornění:

H2 blokátory účinně zlepšují nebo odstraňují dyspepsii navozenou NSA. V jedné studii současné podávání NSA s H₂ blokátory u asymptomatických pacientů zvyšovalo riziko GI komplikací (4). Rutinní podávání H₂ blokátorů k prevenci dyspepsie nebo k ochraně gastroduodena před NSA indukovanou gastropatií se n e d o p o r u č u j e !

Kardiovaskulární bezpečnost

Kontraindikace

• Těžké kongestivní srdeční selhání

Hlavní nežádoucí účinky

• Otoky
• Hypertenze
• Možný protrombotický efekt u osob se zvýšeným KV rizikem, zejména ve vyšších dávkách a při dlouhodobé léčbě (platí v různé míře pro koxiby i pro standardní NSA).
• Srdeční selhání

Zvláštní upozornění

Zvláštní opatrnosti je zapotřebí u pacientů:

• se známou hypertenzí
• s anamnézou trombotické příhody v oblasti koronární a cerebrovaskulární
• s otoky
• se srdečním selháním v anamnéze

Poznámky (postoj) k neselektivním NSA

U neselektivních NSA nelze vyloučit asociaci s vyšším výskytem trombotických příhod, zejména při vyšším dávkování po delší dobu.

• diklofenak, zejména ve vyšších dávkách (150 mg/den), může být asociován se zvýšeným rizikem arteriálních trombotických příhod (infarkt myokardu, nebo cévní mozková příhoda) (5).
• ibuprofen ve vyšších dávkách (2400 mg/den a výše) může být asociován se zvýšeným rizikem arteriálních trombotických příhod (infarkt myokardu, nebo cévní mozková příhoda). Epidemiologická data nepotvrzují takové riziko pro nižší dávky ibuprofenu (≤1200 mg/den) (5).
• naproxen (1000 mg/d) může být asociován s nižším rizikem arteriálních trombotických příhod ve srovnání s koxiby, ale určité riziko nemůže být vyloučeno. V současné době nelze potvrdit jeho kardioprotektivní efekt (5).
• Prospěch z ketoprofenu převyšuje jeho riziko při dávkování do 200 mg denně (6).
• Není dosud jasné riziko piroxikamu při dlouhodobé léčbě (7).

Poznámky (postoj) ke koxibům

Epidemiologická data ze studií APC, PreSAP, APPROVE a z metaanalýz ukazují na zvýšenou incidenci trombotických komplikací, zejména srdečního infarktu a cévních mozkových příhod při užívání koxibů ve srovnání s kontrolami bez užívání koxibů (epidemiologické studie) a s placebem (klinické studie) (5). Zvýšené KV riziko při koxibech je považováno za „class effect“ a je asociované s dobou podávání a dávkou léku. Celkové riziko je poměrně malé, ale zvyšuje se u osob s anamnézou kardiovaskulárního onemocnění (6).

Renální bezpečnost

Kontraindikace

• Absolutní kontraindikace vzhledem k renální bezpečnosti nejsou uváděny
• Za relativní kontraindikaci lze považovat pokročilé renální selhávání a přetrvávající otoky

Hlavní nežádoucí účinky

Mezi NÚ v oblasti ledvin patří elektrolytové poruchy (retence natria a kalia), poruchy renální hemodynamiky, intersticiální nefritida a papilární nekróza.

Elektrolytové poruchy:

• retence natria

manifestace: otoky, přírůstek hmotnosti, hypertenze

• hyperkaliemie

manifestace: dysrytmie až srdeční zástava

Poruchy renální hemodynamiky:

• pokles glomerulární filtrace

manifestace: akutní renální insuficience, akutní tubulární nekróza

Intersticiální nefritida

manifestace: otoky, proteinurie, oligurie

Papilární nekróza (v rámci “analgetické nefropatie”)

manifestace: porucha tubulární funkce, arteriální hypertenze, infekce močových cest, chronická renální insuficience.

Kritéria pro posouzení zvýšeného rizika

• Chronické kongestivní srdeční selhávání
• Jaterní selhání s ascitem
• Anamnéza renáního onemocnění
• Systémový lupus erytematodes (SLE)
• Volumová deplece (léčba diuretiky, hypoalbuminemie)

Zvýšené riziko hyperkaliemie lze očekávat:

• u mírné/střední renální insuficience
• u diabetu mellitu
• při současné léčbě některými farmaky (beta-blokátory, inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEI), kalium šetřící diuretika)

Kožní nežádoucí účinky

Hlavní nežádoucí účinky (velmi vzácné)

• Bulózní reakce vč. Stevens-Johnsonova syndromu
• Toxická epidermální nekrolýza

Zvláštní upozornění

• Největší riziko těchto komplikací se zdá být časně po zahájení léčby.
• Tuto možnost je nutno zvážit v případě, že v průběhu prvního měsíce léčby NSA dojde k manifestaci kožních příznaků.
• Příslušné NSA by mělo být vysazeno při prvním objevení kožní vyrážky, slizničních lézí, či jiných projevech hypersenzitivity.

Toxicita v oblasti respiračního traktu

• Záchvat bronchiálního astmatu u některých pacientů

Predisponující faktory: trias –⁠ vazomotorická rýma, nosní polypóza, astma

• Alveolitida –⁠ vzácně.

Nutno zvážit v případě, že alveolitida nereaguje na běžnou léčbu a pacient užívá NSA (8).

Hematologická toxicita (vzácně)

Hlavní nežádoucí účinky:

• Agranulocytóza
• Anémie –⁠ aplastická (“pure red cell anaemia”), nebo –⁠ hemolytická
• Trombocytopenie
• Porucha agregace trombocytů (všechna NSA s výjimkou COX-2 selektivních)
• Aspirin ireverzibilně (normalizace nejdříve 4 dny po přerušení podávání aspirinu)
• Ostatní NSA reverzibilně (normalizace 3 poločasy po přerušení NSA)

Hepatální toxicita

• Všechna NSA jsou potenciálně hepatotoxická (vč. COX-2 selektivních)
• 5,4 % pacientů s RA léčených aspirinem mělo perzistující elevaci alespoň jednoho jaterního testu; 2,9 % v případě ostatních NSA (2)
• Specifický obraz:

• → diklofenak (cholestatické poškození )
• → aspirin při virovém infektu (hepatocelulární poškození -⁠ Reyeův syndrom)
• → benoxaprofen (fatální průběh)

Průběh zpravidla benigní, asymptomatický, úprava po redukci dávky či vysazení (9)

Toxicita v oblasti centrálního nervového systému (CNS)

Možné jsou: závratě, somnolence, zmatenost, deprese a halucinace změny nálady.

Specifické projevy pro jednotlivé preparáty:

• Aspirin:
• Hučení v uších (tinitus). Je závislý na dávce „non-ulcerózní dyspepsie“ –⁠ nauzea (mohou mít původ spíše v CNS, než v GIT (6)
• Indometacin: bolesti hlavy.
• U pacientů se SLE nebo se smíšeným onemocněním pojiva, kteří užívali ibuprofen, naproxen, tolmetin nebo sulindak, byla popsána akutní aseptická meningitida, jako neobvyklý typ hypersensitivní reakce (10; 11).
• Ibuprofen a naproxen u starších pacientů může vyvolat kognitivní dysfunkci (12).

Interakce:

• Kortikosteroidy: zvýšené riziko GI ulcerací a krvácení
• Antikoagulancia (warfarin): NSA mohou potencovat jejich efekt. U koxibů je tento efekt relativně méně vyjádřen
• Antiagregancia: zvyšují riziko krvácení
• Metotrexát (MTX): Současné podávání s některými NSA (indometacin či ketoprofen) vede v důsledku sníženého vylučování MTX ledvinami k jeho vyšším plazmatickým hladinám
• Cyklosporin A (CyA): Zásahem NSA do syntézy prostaglandinů v ledvinách může docházet ke zvýšení nefrotoxicity cyklosporinu.
• Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI): zvyšují riziko krvácení z GIT

Dávkování:

• Dávkování se řídí doporučením výrobce.
• Ošetřující lékař rozhodne dle okolností, zda používat NSA „dle potřeby“, nebo „kontinuálně“.
• Vždy zvolí nejnižší účinné dávkování, zejména u osob s rizikem

Vyšetření před zahájením léčby (13)

• Kompletní krevní obraz (KO)
• Jaterní testy (minimálně: ALT, AST, GMT)
• Kreatinin
• Minerály (Na, K)
• Moč chemicky a sediment

Pravidelné kontroly

Laboratorní:

• KO 1x ročně
• Jaterní testy: v případě diklofenaku prvních 8 týdnů pravidelně po 2 týdnech, pak po 1/2 roce. Jinak dle úvahy ošetřujícího lékaře
• Kreatinin: v případě současné léčby ACEI, nebo diuretiky 1x týdně po dobu 3 týdnů, dále dle úvahy ošetřujícího lékaře
• Minerály: 1x ročně

Klinické:

• Barva stolice (tmavé nebo černé zabarvení či krev ve stolici) –⁠ při každé návštěvě
• Dyspepsie / nauzea/ zvracení při každé návštěvě
• Epigastralgie –⁠ při každé návštěvě
• Otoky dolních končetin –⁠ při každé návštěvě
• Dušnost –⁠ při každé návštěvě
• Krevní tlak –⁠ 2x ročně

NSA a gravidita

Kontraindikace:

• Třetí trimestr těhotenství

Hlavní nežádoucí účinky:

Všechna NSA prostupují placentární membránou a mohou mít nežádoucí účinky pro plod:

• Vaskulární v důsledku redukce krevního průtoku (popsáno u indometacinu, ibuprofenu, diklofenaku a ketoprofenu): předčasný uzávěr ductus arteriosus, plicní hypertenze, periventrikulární hemoragie (14). Uzávěr duktu byl pozorován ve III. trimestru, nikoliv v I. a II. trimestru. Byl pozorován po neselektivních i selektivních NSA (15). Je reverzibilní, mizí během 24 hod. po vysazení NSA (16)
• Renální: snížení renální funkce, snížená produkce fetální moče, které může vést k oligohydramniu. Množství amniotické tekutiny se vrací k normě po vysazení NSA.
• Plicní: plicní hypertenze po indometacinu (17), „respiratory distress syndrome, bronchopulmonální dysplazie a nekrotizující enterokolitida rovněž po indometacinu (18)
• Zvýšené riziko samovolného potratu (19)
• Prodloužení porodní doby (20)

Teratogenicita

nebyla prokázána pro žádné NSA

Poznámka: nízké dávky aspirinu nebyly spojeny s fetální či neonatální toxicitou (20)

Opatření:

• Podávání NSA by mělo být zastaveno ve 32. týdnu těhotenství (15), podle jiných 8 týdnů před plánovaným termínem porodu (20)
• Pokud je nezbytné, podávat NSA v nejnižší dávce, po nejkratší možnou dobu

NSA a kojení

NSA jsou vylučována v malém množství do mateřského mléka s určitým rizikem pro kojence (20). V zásadě jsou NSA s kojením kompatibilní, existuje ale potenciální riziko žloutenky, resp. jádrového ikteru. O vztahu koxibů k laktaci není v současné době dostatek dat (21).

Seznam zkratek

APC= Adenoma Prevention with Celecoxib

PreSAP= Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps

APPROVE= Adenomatous Polyp Prevention with VIOXX

EMEA= European Medicines Agency

CHMP= Committee for Medicinal Products for Human Use (vědecká komise EMEA)