Clinical genetics in the 21st century


Clinical genetics in the 21st century

Clinical genetics in the 21st century is associated with the prevention, prediction, therapeutic and reproductive application of genomics. Its basis is the determination of the individual germinal genome and the monitoring of dynamic and tissue-specific regulation of its activity (epigenomics, transcriptomics) and translation (proteomics, metabolomics) influenced by acquired somatic mutations and environment. This "multi-omic" approach is the basis for both population preventive programs and precise medicine, allowing individual preventive and therapeutic approaches. In addition to preventive information (including the prevention of transmission of clinically relevant variants by preimplantation and prenatal diagnostics or genome editing) and use in precision treatment, genomic information may have a fatal impact on life. While the requirements of erudition are fundamentally altered, the principles of genetic counselling must always be respected: non-directiveness, respecting the right to refuse information and preserving medical secret.

Keywords:

genomics – multi-omics – genomic medicine


Autoři: David Stejskal
Působiště autorů: Centrum lékařské genetiky a reprodukční medicíny Gennet, s. r. o., Praha
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2019; 158: 4-8
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Klinická genetika v 21. století je spojena s preventivní, predikční, terapeutickou a reprodukční aplikací genomiky. Jejím základem je stanovení individuálního germinálního genomu a sledování dynamické a tkáňově specifické regulace jeho aktivity (epigenomika, transkriptomika) a translace (proteomika, metabolomika), které mohou být ovlivněné získanými somatickými mutacemi a zevním prostředím. Tento „multiomický“ přístup je základnou jak pro populační preventivní programy, tak pro precizní medicínu umožňující individuální preventivní a terapeutický přístup. Kromě preventivní informace (včetně zabránění přenosu klinicky významné varianty pomocí preimplantační a prenatální diagnostiky nebo genomové editace) a využití v precizní léčbě může genomická informace fatálně ovlivnit život nositele. I když se zásadně změní požadavky na klinickou erudici klinických genetiků, vždy musejí být zachovány zásady genetické konzultace: nedirektivnost, respektování práva odmítnout informaci a zachování lékařského tajemství.

Klíčová slova:

genomika – multiomika – genomická medicína

ZÁKLAD PRO GENETIKU 21. STOLETÍ: REFERENČNÍ LIDSKÝ GERMINÁLNÍ GENOM

Mezinárodní projekt mapování lidského genomu byl zahájen v říjnu 1990 na univerzitních a výzkumných pracovištích ve Spojených státech amerických, Velké Británii, Japonsku, Francii a Německu. Paralelně s akademickým programem začal roku 1998 tříletý projekt americké společnosti Celera Genomics, kterou spoluzaložil John Craig Venter. Celera zavedla technologii celogenomového masivního paralelního sekvenování nové generace (NGS).

Milióny náhodně vzniklých překrývajících se fragmentů jaderné DNA zkoumaného vzorku jsou sekvenovány (tj. v každém fragmentu je zjištěn sled „písmen“ genové abecedy tvořené 4 nukleotidy A, G, C a T, adeninem, guaninem, cytosinem, thyminem) a digitálně sjednoceny do jedné sekvence (contig). Sled 15–20 nukleotidů vytváří unikátní kombinaci, kterou je možno použít ke konstrukci contigu a jeho lokalizaci v referenčním genomu (alignment to reference). Pracovní verze referenčního lidského genomu byla přijata roku 2001 konsenzem mezinárodního konsorcia (Genome Reference Consortium – GRC) a první finální verze byla publikována roku 2003 (1). Aktuální referenční verze lidského genomu (GRCh38) byla publikována roku 2013 (viz https://www.ncbi.nlm.nih.gov/grc/human).

Většina v současnosti používaných velkokapacitních NGS platforem (Illumina, IonTorent) sekvenuje krátké úseky DNA. Jejich digitální rekonstrukce neumožňuje diagnostiku komplexních přestaveb (například balancovaných translokací, inverzí, duplikací) nebo genových expanzí a epigenetických změn. Technologie sekvenování dlouhých úseků DNA (např. platforma PacBio, Oxford Nanopore, optické mapování) má potenciál tato omezení překonat.

SHROMAŽĎOVÁNÍ, SDÍLENÍ A ANALÝZA GENOMICKÝCH DAT

Klesající cena a zvyšující se kapacita sekvenačních technik umožnila v posledních letech sekvenovat celý genom (WGS) nebo exom (WES) v řádu milionů vzorků v rámci populačních nebo kohortových studií. Pouze část výsledků je harmonizovaná, validovaná a veřejně přístupná. Významná část genomických dat zůstává v databázích privátních laboratoří. Genomická data jsou shromažďována a sdílena na základě výsledků testování na různých úrovních: Například ověřené výsledky z cíleného vyšetření mutací genu CFTR u více než 88 tisíc nemocných cystickou fibrózou jsou uloženy ve veřejné mezinárodní databázi (www.cftr2.org). Mutace genu CFTR jsou klasifikovány podle funkčního efektu, s ním souvisejícího klinického dopadu a také způsobu současné nebo potenciální léčby.

Důležitým hodnotícím kritériem významnosti genových variant je jejich typ a frekvence ve zkoumané populaci (minor allele frequency – MAF). Současná nejvýznamnější databáze lidských genových variant s nízkou frekvencí získaných analýzou 60 706 lidských exomů skupin pacientů a populačních studií je uložena v databázi Exome Aggregation Consortium – ExAC (exac.broadinstitute.org). Nejnovější mezinárodní veřejnou databází variant je Genome Aggregation Database – gnomAD (gnomad.broadinstitute.org) obsahující smíšená sekvenační data získaná analýzou 125 748 exomů a 15 708 genomů.

Lidský genom obsahuje zhruba 20 tisíc genů kódujících určitý protein. U 3 tisíc genů této skupiny byla prokázána asociace většinou s vzácnou mendelovsky (monogenně) dědičnou chorobou (RGD). Kumulativní prevalence RGD v evropské populaci je odhadována na 1/50. Potvrzení kauzální mutace určité RGD s frekvencí většinou menší než 1/2000 vyžaduje spolupráci jednotlivých laboratoří a klinických pracovišť, jež hlásí výskyt většinou vzácných genových variant (s frekvencí < 0,1 %) u typických fenotypů do veřejné centrální udržované (curated) databáze. Nahlášené varianty validují specializované expertní týmy odborníků a data jsou volně přístupná. Tuto funkci plní americký expertní systém ClinGen – ClinVar (www.clinicalgenome.org). Podle standardní metodiky je posuzována asociace genu s určitou chorobou (gene-disease clinical validity), význam jednotlivých variant pro vznik choroby (variant pathogenicity, dosage sensitivity) a možnosti prevence nebo léčby choroby asociované s mutacemi určitého genu (clinical actionability). Výsledky jsou publikovány ve veřejně přístupné databázi ClinVar, která slouží jako základní reference při klinické interpretaci individuálního molekulárně genetického nálezu (ncbi.nlm.nih.gov/clinvar).

Data z různých genomických projektů jsou centralizována a komplexně prezentována ve dvou základních veřejných databázích. Ensembl (www.ensembl.org) je spojený projekt Evropského bioinformatického institutu (EMBL-EBI) a Wellcome Trustu. Druhým významným informačním nástrojem je genový prohlížeč amerického Centra biotechnologických informací (NCBI) a Kalifornské univerzity v Santa Cruz (genome.ucsc.edu). Základním úkolem genových prohlížečů je komplexní prezentace (anotace) kompilovaných informací o genových variantách – například příslušnost varianty k určitému genu a jeho části (exon, intron), frekvence v určité populaci a typ varianty (např. missense, nonsense), dopad varianty na strukturu a funkci proteinu, predikce klinického dopadu a odkaz na publikace týkající se varianty. Anotaci lze provádět jak pro jednotlivé varianty, tak hromadně pro celý soubor genomických variant.

100 000 GENOME PROJECT

Dosud nejkomplexnějším a největším sekvenačním projektem je 100 000 Genome Project (www.genomicsengland.co.uk) financovaný britskou vládou a Národní zdravotní službou (NHS). Je zaměřen hlavně na raritní dědičné choroby a nádorová onemocnění. V onkologické větvi projektu je testován „multiomický“ přístup současně analyzující nádorový transkriptom, epigenom, proteom a nádorovou cirkulující DNA. Pacienti byli zařazeni do projektu po konzultaci v nově utvořené síti klinických genomických center, která zajistila kvalitní fenotypická data, preanalytickou kvalitu biologických vzorků a konzultaci výsledků. První fáze projektu – sekvenování germinálního genomu 17 tisíc pacientů s raritními chorobami a jejich rodičů (trios) a germinálního a nádorového genomu 25 tisíc pacientů s onkologickými chorobami – byla ukončena 5. prosince 2018.

Při multiomickém přístupu bude analyzováno množství tzv. buněčných proměnných (cell variables), k nimž patří:

  • soubor všech germinálních variant včetně těch, které ovlivňují transkripci (tzn. strukturu transkripčních faktorů i jejich vazebná místa mimo kódující oblasti genů),
  • epigenetické funkční změny,
  • somatické mutace,
  • modifikace transkriptomu (alternativní formy sestřihu prekurzorové RNA a posttrankripční struktura RNA), včetně transkriptomu jednotlivých buněk,
  • struktura výsledných proteinů,
  • cílený sekretom (např. nádorových kmenových buněk), včetně extracelulárních vezikul (např. exosomů).

Spolu s klinickými daty v databázi NHS (fenotypem, genealogii, laboratorními hodnotami, výsledky zobrazovaných metod atd.) vzniká objemný multidimenzionální záznam dat jednoho pacienta. Pro klinicky využitelná zobecnění výsledků (např. odhad rizika vzniku a prognózu multifaktoriálních chorob, cílenou léčbu nebo návrh genového editačního programu) bude nezbytné použít analytických metod využívajících umělé inteligence (strojové učení – machine learning). Klinickou interpretaci dat provádějí skupiny pracovníků (GeCIP) zaměřené na určité oblasti (například smyslové vady) nebo klinické jednotky (například rakovinu prsu). Cílem projektu je vytvořit strukturu národní genomické zdravotní služby umožňující personalizovanou léčbu závažných chorob s genetickou složkou.

FARMAKOGENOMIKA JAKO ZÁKLAD PRECIZNÍ MEDICÍNY

Farmakogenomika (PGx) se zabývá vlivem germinálních i somatických variant „farmakogenů“ na farmakokinetiku (absorpci, distribuci, metabolismus a eliminaci léčiv) a farmakodynamiku (ovlivnění citlivosti na podávanou látku, nežádoucí účinky).

Nejčastěji současně citované farmakogeny kódují skupinu hemoproteinových oxidačně-redukčních enzymů cytochromu P450 (CYP) účastnících se biotransformace např. diazepamu, kodeinu, tamoxifenu a tramadolu, klopidogrelu nebo citalopramu. CYP2C9 spolu s vitamin K reduktázou kódovanou genem VKORC1 ovlivňuje účinnost warfarinu.

Farmakokinetiku některých onkologických léčiv ovlivňují varianty genů DPYDTPMT a UGT1A1. Specifický genotyp výše citovaných genů zařazuje svého nositele do kategorií v rozmezí ultrarychlý metabolizér – pomalý metabolizér a je parametrem pro indikaci a stanovení dávky léčiva. V některých případech je volba léčiva podmíněna přítomností určité germinální mutace: například léčba ovariálního karcinomu inhibitory PARP u nosičství významné germinální mutace genů BRCA1/BRCA2 nebo léčba cystické fibrózy ivakaftorem nosičstvím určitých (recentně 33) kauzálních mutací genu CFTR.

Hlavně v onkologické PGx se kromě vyšetření germinálních mutací farmakogenů uplatňuje i funkční genomika. Genomické funkční testy (například Oncotype Dx nebo MamaPrint) vyšetřují expresi nejčastěji somaticky mutovaných genů v nádorové tkáni. Jejich výsledkem je prognostické skóre, které je součástí terapeutické rozvahy. Americký Úřad pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) udává současné době farmakogenomické údaje o 204 léčivých přípravcích (www.fda.gov/drugs/scienceresearch). Metodiku pro uvádění PGx údajů u schválených léčivých přípravků v EU vydala i Evropská léková agentura (EMA) a jsou součástí příbalových letáků léčiv schválených v České republice. Odborný dohled nad publikovanými daty PGx a klinická farmakogenetická doporučení provádí mezinárodní sdružení Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium – CPIC (cpicpgx.org).

Precizní farmakoterapie vyžaduje hlubší analýzu multiomických dat a vývoj komplexního znalostního systému (clinical decision support – CDS), který bude aplikován na výsledky cílené analýzy variant panelu farmakogenů (pre-emptive testing) uložené v elektronické zdravotnické dokumentaci a používané dle akutní potřeby (2, 3).

GENOVÁ TERAPIE

Genová terapie používá nukleové kyseliny k reparaci mutací, ovlivnění jejich exprese (včetně totálního vyřazení funkce genu) nebo vnesení nových genů do organismu. Velký potenciál mají léčiva založená na RNA, jako například malé interferující (siRNA), mikroRNA (miRNA), antisense oligonukleotidy (ASOS), syntetické mRNA a CRISPR-Cas9. Jako nosiče (vektory) reparační informace jsou používány modifikované viry (adenoviry, retroviry), fyzické stimuly (elektroporace, sonoporace) nebo biochemické modifikace (modifikované oligonukleotidy, lipidové komplexy, nanočástice nebo exosomy). Optimální vektor zavede reparační informaci do cílových buněk, ochrání ji před působením obranných buněčných mechanismů a zajistí její dlouhodobou aktivitu. Vektorem může být i intaktní komplex dělícího vřeténka a chromosomů v M2 profázi nebo prvojádro transferované v časných stadiích vývoje do dárcovské zygoty. Tento postup lépe než obecně používaný termín mitochondriální transfer charakterizuje spíše transplantace jádra, protože kromě transferovaných jaderných struktur příjemce patří zbytek zygoty dárci (4).

Prvním povoleným genovým léčivem v USA a Evropě byl v letech 2012–2017 preparát alipogene tiparvovec (Glybera) pro léčbu deficience lipoproteinové lipázy (LPLD) obsahující intaktní gen kódující lipoproteinovou lipázu (LPL) navázanou na adenoasociovaný virový vektor sérotypu 1 (AAV1). Vnesená DNA není inkorporována do hostitelského genomu (episomu), a translace tak probíhá nezávisle na genomu hostitele.

Pro léčbu pacientů s beta-talasémií a srpkovitou anémií nevhodných pro alogenní transplantaci kmenových hematopoetických buněk je zkoušena autologní transplantace ex vivo geneticky upravených kmenových buněk pomocí intaktního genu HBB inkorporovaného do hostitelského genomu lentivirovým vektorem (LentiGlobin BB305).

Dalším příkladem genové terapie je recentně povolený preparát k léčbě spinální muskulární atrofie prvního typu (SMA1) nusinersen (Spinraza). Obsahuje modifikovaný antisense nukleotid, jehož sekvence pokrývá oblast inhibičního faktoru transkripce 8. exonu genu SMN2 (silencer) umístěného na začátku 8.–9. intronu. 95 % případů SMA1 je způsobeno homozygotní delecí 8. exonu genu SMN1. Výsledkem je nefunkční produkt genu SMN1 survival motor neuron (SMN), protein potřebný k činnosti motorický nervových buněk. Lidský genom obsahuje vývojově příbuzný gen SMN2 (paralog), který vzhledem ke změnám v regulačních oblastech (např. silencer intronu 8–9) a alternativnímu sestřihu produkuje menší množství funkčního proteinu SMN. Cílem nusinersenu, který se podává opakovaně intratekálně, je hybridizace s komplementární sekvencí silenceru a vyřazení inhibičního faktoru transkripce osmého exonu genu SMN2. Výsledkem je zvýšení náhradní produkce funkčního proteinu SMN genem SMN2. Recentně byla publikována in vitro konverze genu SMN2 na SMN1-like gen u kmenových buněk pacienta pomocí genové editace (5, 6).

Výše uvedené příklady ilustrují různé možnosti genové terapie, které budou využívány u dalších vrozených i získaných nemocí s genetickou složkou. V současné době je na webu (https://clinicaltrials.gov) evidováno více než 600 probíhajících nebo ukončených klinických studií genové terapie širokého spektra chorob.

EDITACE GENOMU

Průlom v genové terapii přináší možnost editace genomu. Editační metody jsou založeny na enzymatické restrikci pomocí cílených nukleáz.

Zatím nejslibnější je editační metoda založená na principu antivirové imunity bakterií: virová DNA invadující bakterii je nespecificky enzymaticky rozštěpena na fragmenty o délce 20–40 bazí a inkorporována jako tzv. mezerník (spacer) do bakteriálního genomu v specifických oblastech obsahujících pravidelně rozmístěné krátké „palindromické“ repetice podobné délky (v palindromu je sekvence komplementárních vláken DNA identická, clustered regularly interspaced short palidromic repeats – CRISPR). Spacery slouží jako genetická paměť při opakované virové infekci, při níž je sekvence spaceru transkribována do krátké RNA (CRISPR RNA nebo crRNA) komplementární k invadující DNA. crRNA se na komplementární sekvenci invadující DNA naváže a zacílí na ni restrikční (štěpicí) aparát bakterie představovaný restrikčními proteiny Cas (CRISPR-associated) – např. Cas9, Cpf1.

V roce 2012 bylo publikováno využití uměle vytvořeného komplexu specifické zaváděcí (guide) RNA molekuly (gRNA) a proteinu Cas9 k cílenému rozštěpení DNA jakéhokoliv původu a sekvence (7). Přerušená sekvence DNA v restrikčním místě je opravena buď nespecifickým spojením konců DNA se vznikem náhodných mutací (non-homologous end joining – NHEJ), nebo specificky referenční (wild) sekvencí pocházející z homologního chromosomu druhého rodiče nebo zevně dodanou (homology directed repair – HDR).

Při editaci mohou být používány i další proteiny Cas získané z různých bakteriálních kmenů, lišící se svými biochemickými charakteristikami a také specifickou sekvencí (protospacer adjacent motif – PAM), ve které štěpí cílovou DNA v okolí zaváděcí sekvence gRNA. Jako vektor pro komplex CRISPR-Cas9 jsou používány plazmidy, adenoviry (AAV) nebo nanočástice. Aplikace systému CRISPR-Cas se rozšiřuje užitím variantních laboratorně upravenými (engineered) proteinů Cas. Variantní proteiny Cas bez restrikční aktivity (nuclease-deactivated – dCas) umožňují kontrolu genové exprese ovlivněním vazby RNA polymerázy na genový promotér (CRISPR interference – CRISPRi). dCas s navázanými methylačními a acetylačními enzymy mohou modifikovat epigenom. Přesnost a specificita editačních metod se stále rozvíjí.

V současnosti je genová editace používána převážně s NHEJ pro studium projevů vyřazení určitého genu (gene knock-out) náhodnou mutací. Atraktivním cílem pro genomovou editaci jsou kmenové buňky. Editované linie slouží pro in vitro modelování lidských onemocnění a screening léčiv a mají potenciál individuální buněčné terapie. Riziko maligní transformace buněčné terapie vlivem nespecifických mutací lze eliminovat aplikací složek sekretomu buněk editovaných ex vivo (solubilní látky a jejich komplexy nebo extracelulární vezikuly – exosomy, mikrovezikuly či apoptotická tělíska).

Editace genomu má velký terapeutický potenciál, například v následujících oblastech:

  1. inaktivace genu CCR5 v buňkách imunitního systému může zvýšit rezistenci k HIV
  2. inaktivace mutované alely v buňkách sítnice při progresivní retinitis pigmentosa
  3. prevenci infarktu myokardu u homozygotů genu pro LDL receptor v jaterních buňkách
  4. editace hemopoetických kmenových buněk při srpkovité anémii a hemofilii
  5. editace germinálních mutací v embryu

První zpráva o genové editaci embrya byla publikována čínskými vědci v roce 2015. Roku 2017 byl publikován případ reparační editace paternální dominantní mutace genu MYBPC3 homologní maternální sekvencí (HDR) v časných stadiích vývoje embrya. Specifický systém CRISPR-Cas9 byl aplikován ve stadiu zygoty spolu s intracytoplazmatickou injekcí spermie (ICSI) nesoucí mutaci (8). Recentně publikovaná inaktivace CCR5 čínskými vědci u embryí a narození geneticky modifikovaných dvojčat však vzbudila etické kontroverze (www.technologyreview.com/s/612458/exclusive-chinese-scientists-are-creating-crispr-babies).

CELOGENOMOVÉ (WGS) PRESYMPTOMATICKÉ A PREDIKČNÍ SEKVENOVÁNÍ

Technologický vývoj zvýšil dostupnost celogenomového sekvenování a soustředil jej do automatizovaných center s vysokou sekvenační kapacitou. Genomická data se pak distribuují do center klinické medicíny k personalizovanému hodnocení.

V recentně publikované preventivní studii bezpříznakových pacientů v primární péči omezené na analýzu kódujících oblastí přibližně 5 tisíc genů bylo zjištěno, že 22 % vyšetřovaných jsou nosiči potenciálně závažných variant. Výsledek genomové analýzy upozornil na dosud bagatelizované frustní kožní a zrakové příznaky závažných chorob. Významná část nalezených variant měla nejasný klinický význam nebo to jsou varianty privátní – dosud nepopsané a specifické pro daný vzorek (9).

Při stanovení rizika nemocí a stavů zařazovaných do multifaktoriální skupiny (např. hyperlipidémie, hypertenze) výsledky celogenomové sekvenování dosud nepřinášejí zásadní průlom – spíše potvrzují tradiční hypotézu účasti mutací v kódujících oblastech známých nemnoha genů velkého účinku (major genů) u menšiny postižených a mutace či polymorfismy v nekódujících regulačních oblastech souvisejících s větším množstvím genů malého účinku (minor genů). Výsledkem celogenomového sekvenování u této skupiny nemocí zůstává diskutabilní polygenní rizikové skóre (10).

Ke zvýšení predikčního a preventivního potenciálu WGS u skupiny multifaktoriálních nemocí (včetně onkologických) bude třeba zpřesnit a strukturovat klinická data pacientů, zvýšit počet vzorků a využít moderních výpočetních metod.

Varianty zjištěné v individuálních vzorcích presymptomatického a predikčního celogenomového sekvenování budou anotovány v několika skupinách:

  1. Anotace přenašečství recesivních chorob: Přenašečství recesivních mutací většinou není spojeno s klinickou manifestací. Významné je v případě průkazu přenašečství recesivní mutace téhož genu u partnerů s reprodukčním záměrem.
  2. Anotace prediktivní: Prediktivní anotace bude zaměřena na monogenní a multifaktoriální onemocnění s pozdní manifestací. Anotace monogenní bude zaměřena na kauzální mutace s vysokou penetrancí spojené s určitým fenotypem (např. Huntingtonova choroba, myotonická dystrofie nebo hypertrofická kardiomyopatie). Výsledkem multifaktoriální anotace bude odhad rizika závažných multifaktoriálních onemocnění s pozdní manifestací (např. diabetu mellitu, kardiovaskulárních onemocnění, Alzheimerovy choroby, duševních onemocnění a nádorových onemocnění). Prediktivní anotace může obsahovat i prvky rekreační genetiky (např. odhad výkonosti v aerobních/anaerobních sportech) nebo etnické a geografické příslušnosti.
  3. Anotace farmakogenomická: Je zaměřená na varianty farmakogenů s cílem optimalizace současné i budoucí léčby.
  4. Doplňující cílená multiomická vyšetření: Mohou odhalit markery frustní manifestace onemocnění (například somatické mutace cirkulující DNA, markery RNA, exosomy, změny mikrobiomu) a pravděpodobný věk manifestace a průběh onemocnění. Mohou poskytnout i vodítko pro cílenou léčbu.

Součástí anotace bude návrh individualizovaných preventivních opatření a léčby.

ZÁVĚR

Genomická medicína má potenciál významně rozšířit současné diagnosticko-preventivní a léčebné metody. Její další vývoj bude záviset na průkazných výsledcích probíhajících výzkumných projektů a jejich úspěšné klinické aplikaci.

Seznam použitých zkratek

AAV1    adenoasociovaný virový vektor sérotypu 1

ASOS     antisense nukleotidy, které specificky hybridizují s mRNA a inhibují translaci

CDS       znalostní databázový systém podpory klinického rozhodování (clinical decision support)

CPIC      Konsorcium pro klinickou implementaci farmakogenomiky (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium)

CRISPR-Cas9     editační genomický systém asociovaný s restriktázou Cas9 (clustered regularly interspaced short palidromic repeats)

CYP       skupina oxidačně-redukčních enzymů cytochromu 450

EMA      Evropská léková agentura (European Medicines Agency)

ExAC     Konsorcium pro sdružené mapování exomu (Exome Aggregation Consortium)

EMBL-EBI          Evropský bioinformatický institut (The European Bioinformatics Institute)

FDA       Úřad pro kontrolu léčiv a potravin (US Food and Drug Adminstration)

GeCIP    expertní skupiny klinicky interpretující genomická data v rámci projektu 100 000 genomů (Genomics England Clinical Interpretation Partnership)

gnomAD    Databáze konsorcia pro sdružené mapování genomu (Genome Aggregation Database

GRC       Konsorcium pro referenční genom (Genome Reference Consortium)

GRCh38  aktuální verze lidského referenčního genomu dle GRC

gRNA     molekula RNA zavádějící genomický editační systém na specifické místo (guide RNA)

HDR      reparace DNA mutace homologní sekvencí (homology directed repair)

LPL        lipoproteinová lipáza

LPLD     deficience lipoproteinové lipázy

MAF      frekvence alternativní varianty (minor allele frequency)

NCBI     Národní centrum biotechnologických informací (National Center for Biotechnology Information)

NGS       sekvenování nové generace (next generation sequencing)

NHEJ     nehomologní spojení konců mutované DNA (non-homologous end joining)

NHS       Národní zdravotní služba (National Health Service)

PGx        farmakogenomika (pharmacogenomics)

RGD       vzácná genetická choroba (rare genetic disease)

siRNA, miRNA   krátké interferující RNA degradující mRNA (small interfering RNA, microRNA)

WGS      celogenomové sekvenování (whole genome sequencing)

WES       celoexomové sekvenování (whole exome sequencing)

Adresa pro korespondenci:

MUDr. David Stejskal

Centrum lékařské genetiky a reprodukční medicíny Gennet, s. r. o.

Kostelní 9, 170 00  Praha

Tel.: 222 313 000, 222 313 118

e-mail: david.stejskal@gennet.cz


Zdroje
  1. International Human Genome Sequencing Consortium. Finishing the euchromatic sequencing of the human genome. Nature 2004; 431: 931–945.
  2. Weitzel KW, Cavallari LH, Lesko LJ. Preemptive panel-based pharmacogenetic testing: the time is now. Pharm Res 2017; 34(8): 1551–1555.
  3. Roden DM, Van Driest SL, Mosley JD et al. Benefit of pre-emptive pharmacogenetic information on clinical outcome. Clin Pharmacol Ther 2018; 103(5): 787–794.
  4. Reznischenko AS, Huyser C, Pepper MS. Mitochondrial transfer: implications for assisted reproductive technologies. Appl Transl Genom 2016; 15: 40–47.
  5. Talbot K, Tizziano EF. The clinical landscape for SMA in a new therapeutic era. Gene Ther 2017; 24(9): 529–533.
  6. Zhou M, Hu Z, Qiu L et al. Seamless genetic conversion of SMN2 to SMN1 via CRISPR/Cpf1 and single-stranded oligodeoxynucleotides in spinal muscular atrophy patient-specific induced pluripotent stem cells. Hum Gene Ther 2018; 29(11): 1252–1263.
  7. Jinek M, Chylinski K, Fonfara I et al. A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science 2012; 337(6096): 816–821.
  8. Ma H, Marti-Gutierrez N, Park SW et al. Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos. Nature 2017; 548(7668): 413–419.
  9. Vassy JL, Christensen KD, Schonmann EF et al.; MedSeq Project. The impact of whole-genome sequencing on the primary care and outcomes of healthy adult patients: a pilot randomized trial. Ann Intern Med 2017; 167(3): 159–169.
  10. Natarajan P, Peloso GM, Zekavat SM et al. Deep-coverage whole genome sequences and blood lipids among 16,324 individuals. Nat Commun 2018; 9(1): 3391.
Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých

Číslo 1

2019 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se