Jak genetika ovlivňuje klinickou heterogenitu MCL? Data z české kohorty
MUDr. Jana Karolová z I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v Praze přiblížila předběžná data z projektu jejího týmu, který se snažil zjistit, jak genetika ovlivňuje klinickou heterogenitu MCL.
Metodika studie a hodnocená populace
Do analýzy přiblížené přednášející byly zahrnuty vzorky MCL od 82 pacientů, kteří tvořili 2 klinicky odlišné kohorty: příznivou (n = 31, kohorta 1), což byli nemocní, kteří nikdy neměli relaps nebo zrelabovali > 7 let po léčbě – z nich 62,1 % tvořili muži a medián OS (mOS) činil 103,5 měsíce, a nepříznivou (n = 51, kohorta 2), tedy pacienti, u nichž se dostavil časný relaps, tj. dříve než za 2 roky, nebo měli R/R onemocnění – 71,7 % tvořili muži a mOS činil 19,8 měsíce. Všichni pacienti užívali standardní ICHT.
Cílem bylo poskytnout vhled do genomických rozdílů mezi takto klinicky odlišnými skupinami pacientů, zjistit nové prediktivní a prognostické genetické markery pro rozhodování o léčbě a korelaci genomických a klinických determinant a chování nemoci.
Pro analýzu bylo použito celoexomového sekvenování (WES). Všechny vzorky měly minimálně 30% nádorovou infiltraci. Odebrány byly z různých částí těla – uzlin, kostní dřeně, periferní krve, mozkomíšního moku aj. – a každý pacient měl též odpovídající vzorek bez nádoru (např. kostní dřeně či periferní krve) kvůli vyfiltrování obecných polymorfismů. Pro validaci výsledků tým použil genomický nástroj EuroClonality-NSG.
Výsledky
Kohorta 1 měla znatelně menší podíl variant v prognosticky nepříznivých genech. Méně se u nich vyskytovaly mutace genu ATM (19 vs. 33 % pacientů) i prognosticky nepříznivá mutace TP53 (13 vs. 33 %). V kohortě 2 byly zjištěny 2 odlišné podskupiny nemocných, kteří měli exkluzivní mutaci buď genu ATM (33 %), nebo TP53 (33 %). V kohortě 1 mělo 13 % mutace v genech CCND1, KMT2D, NSD2 a SMARCA4, kohorta 2 ukázala mutace CCND1 (18 %), KMT2D (16 %), NOTCH1 (12 %), NOTCH2 (10 %) a SMARCA4 (10 %).
Závěry
Kohorta 2 skrývala zvýšené počty prognosticky nepříznivých mutací, zejména genů TP53, ale i NOTCH 1 a NOTCH 2. Byly tam zjištěny rozsáhlejší a prognosticky závažné genomické aberace. Jen 1/3 pacientů v kohortě 2 může být identifikována analýzou mutací TP53. Jelikož mutační status TP53 nemůže být překonán konvenční chemoterapií, je třeba implementovat genomické profilování do klinického hodnocení, neboť identifikuje pacienty s vysokou medicínskou potřebou dalších sofistikovaných terapií.
Ve studii byla také jasně identifikována skupina vysoce rizikových pacientů s MCL, jejichž nepříznivý genomický profil silně koreluje s postterapeutickými klinickými výsledky. A tito pacienti by mohli profitovat z integrování cílených terapií a inovativních terapeutických přístupů, jako jsou CAR T-buněčná terapie, bispecifické molekuly, nové inhibitory CDK4 a CDK6 aj., u iniciální diagnózy.
Eva Srbová
redakce proLékaře.cz
Zdroj: Karolová J. Genetic determinants of clinical heterogeneity in mantle cell lymphoma. Plenární zasedání KLS, Praha, 20. 3. 2025.