Jak dnes lze léčit MCL v USA?

O vlastní zkušenosti s terapií MCL se podělil dr. Michael Wang z MD Anderson Cancer Center. Hovořil přitom i o léčivech, které Evropská léková agentura (EMA) v době plenárního zasedání KLS ještě hodnotila.

Co ukazuje na riziko MCL

Vyšší prevalenci MCL nacházíme u mužů a dospělých vyššího věku. Osoby starší 65 let obvykle netolerují intenzivní terapii. Hranice 65 let ale podle dr. Wanga není „magická“ („někdo je velmi mladý v 70, jiný velmi starý v 60“). Chování MCL je velmi heterogenní, od indolentního po velmi agresivní onemocnění s časnými relapsy. Agresivní je většina MCL, v těchto případech činí medián přežití navzdory standardní léčbě 3–5 let, u relabujícího či refrakterního (R/R) onemocnění 1–3 roky.

Přednášející zdůraznil řadu oblastí, které je u pacienta s MCL nutné brát v potaz – urgentnost, komorbidity, výkonnostní status, případné zasažení orgánů (splenomegalie, postižení gastrointestinálního traktu, kostní dřeně, CNS, orbity aj.), laboratorní výsledky, patologie, stážování, genetika, léčebná i osobní anamnéza pacienta.

Známkou MCL je translokace t(11;14)(q13;32) vedoucí k overexpresi klíčového regulátoru progrese buněčného cyklu – cyklinu D1 (CCND1). Vysoce rizikoví pacienti s MCL mají pleomorfní či blastoidní varianty, Ki-67 > 50 % a aberace v genu TP53.

Možnosti léčby

1. linie

Starší pacienti

U starších dosud neléčených pacientů se ve studiích používají rituximab (R) + pirtobrutinib, R + pirtobrutinib + venetoklax, akalabrutinib + venetoklax + R (studie TrAVeRse). Mimo studie se v USA již nepoužívají režimy BR-R či RCHOP-R, naopak na základě studie ECHO je podávána kombinace BR + akalabrutinib, která v tomto hodnocení významně prodloužila přežití bez progrese (PFS; u OS byl pozorován trend, ale nedosáhl významnosti) a již byla schválena americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Rovněž je snaha nepoužívat chemoterapie (CHT), přikračuje se k režimům CHT-free.

Vysoce rizikovým pacientům je nabízena účast v klinických studiích, je-li to možné. Zvažovány budou režimy AVR (akalabrutinib + venetoklax + R), ZVO (zanubrutinib + venetoklax + obinutuzumab [O]) a AR2 (akalabrutinib + lenalidomid + R).

Dr. Wang velmi zdůraznil volbu léčby v 1. linii. „Prvoliniová terapie je nejdůležitější, mnoho pacientů má pouze jednu příležitost!“ konstatoval s upozorněním, že řada pacientů se ke 2. linii léčby již nedostane. Roli v tom může hrát nejen samotné chování MCL, odpověď na léčbu a její toxicita, ale bezpočet jiných faktorů – zhoršení ekonomické či sociální situace nemocných, osobní síla pacienta a jeho organismu, ztráta původní podpory v rodině aj. Časnější podání léku je tedy efektivnější a nejúčinnější látky by měly být podány v 1. linii. Zopakoval přitom, že nyní je snaha, aby léčba nezahrnovala CHT. Po jakémkoliv prvoliniovém režimu je pak na místě udržovací léčba, úvaha o ní je „povinná“. Pozor je také potřeba dávat na rizika onemocnění COVID-19.

Mladší pacienti (≤ 65 let)

1. linie léčby je i u mladších pacientů nejdůležitější, neboť ani oni nemusejí mít více než 1 příležitost k vyléčení, rovněž je „povinná“ udržovací terapie – bez ohledu na věk pacienta. Podle přednášejícího ji není možné přeskočit. Ve studiích se i u nich používají kombinace R + pirtobrutinib, R + pirtobrutinib + venetoklax, AVR, mimo studie AVR, AR2, ZVO (studie BOVen), ZVR (zanubrutinib + venetoklax + R).

Evropská studie TRIANGLE u pacientů ve věku 18–65 let s dosud neléčeným MCL prokázala superioritu kombinace ibrutinibu se standardní prvoliniovou imunochemoterapií (ICHT) vůči samotné ICHT v ukazateli přežití bez selhání léčby (FFS) – tato kombinace měla zvýšenou toxicitu, pokud byla podána po autologní transplantaci buněk krvetvorby (ASCT). Třetí rameno užívalo samotný ibrutinib, v době zasedání KLS ještě probíhalo vyhodnocování porovnání jeho výsledků oproti kombinaci s ICHT. Dr. Wang tuto studii zmínil a hodnotil jako velkou, zopakoval ovšem, že v USA je snaha o režimy bez CHT.

BTKi v režimech bez CHT

V USA jsou dostupné již 3 generace inhibitorů Brutonovy tyrosinkinázy (BTKi) a možné následující režimy CHT-free:

• 1. generace – kovalentní, ireverzibilní: ibrutinib, rituximab-ibrutinib, ibrutinib-venetoklax (studie SHINE, Window 1 a 2, TRIANGLE).
• 2. generace – kovalentní, ireverzibilní, méně toxická: akalabrutinib, AR, AVR (ECHO), zanubrutinib (MANGROVE), ve studiích fáze III je orelabrutinib.
• 3. generace – nekovalentní, reverzibilní: pirtobrutinib (schválen FDA v roce 2023), fáze III probíhá; PR, PVR, PV, ARQ531, vekabrutinib.
• 4. generace: molekuly degradující BTK, aktuálně v klinických studiích.

Možnosti u R/R MCL

U relabujícího či refrakterního MCL lze v USA mimo studie použít tyto léčebné možnosti schválené FDA:

• Cílená terapie: z BTKi ibrutinib, akalabrutinib, zanubrutinib, pirtobrutinib, dále R2 (lenalidomid + rituximab), bortezomib, venetoklax, DR2Ve (dexamethason + R2 + bortezomib) ± XRT, R2 + venetoklax.
• CAR T-buněčná imunoterapie: brexukabtagen autoleucel (brexu-cel, vysokou efektivitu v ukazatelích PFS a OS doložila studie ZUMA-2 a její dlouhodobý follow-up) a lisokabtagen maraleucel (liso-cel; FDA schválen na základě studie TRANSCEND-MCL v květnu 2024, EMA ho v současnosti posuzuje).
• Chemoterapie.
• ASCT.

I u těchto pacientů je třeba být na pozoru před COVID-19.

Co dále?

Přednášející upozornil i na unikátní prezentace MCL, například extrémní lymfocytózu, MCL v CNS či kůži, varlatech, štítné žláze, slzných kanálcích, plicích. Dále zmínil spontánní regrese MCL, jeho vzplanutí po imunoterapii i urgentní stavy (bolest, bolest hlavy, rupturu sleziny, selhání ledvin aj.). Specifické úvahy v terapii MCL vyžadují mimo jiné strategie sledování a vyčkávání, výskyt a možnosti léčby sekundárních malignit, vícečetné malignity, spolupráce s pacienty a jejich rodinami apod. Mnoho výzev u MCL každopádně stále přetrvává.

Eva Srbová
redakce proLékaře.cz

   

Zdroj: Wang M. How I treat MCL? Plenární zasedání KLS, Praha, 20. 3. 2025.