Dlouhodobá léčba CML inhibitory tyrosinkináz

Zacíleno na compliance

První schválený TKI, imatinib, je indikován v léčbě dospělých i dětských pacientů s nově diagnostikovanou CML ve všech fázích onemocnění. Dalšími používanými TKI jsou dasatinib, nilotinib, bosutinib a ponatinib, jež mají svá místa v terapii zejména při rezistenci či intoleranci předchozí terapie zahrnující imatinib. Ponatinib je navíc indikovaný při přítomnosti mutace T315I.

Léčba CML prostřednictvím TKI vedla k prodloužení života pacientů. Odhaduje se, že jenom v USA žilo v roce 2010 asi 70 tisíc pacientů s CML a v roce 2050 to bude až 181 tisíc nemocných. Významnou součástí terapie CML je tedy zvládání nežádoucích účinků TKI, které je předpokladem dobré compliance, jež je pro dobrý efekt léčby nezbytná.

Efektivita

Komparativní klinické studie ukázaly, že pacienti s chronickou fází CML léčení TKI dosahují rychlejší odpovědi na léčbu s vyšším podílem cytogenetických a molekulárních odpovědí při podávání TKI druhé a třetí generace ve srovnání s generací první, pokud jsou nasazeny jako léčba první linie. Obdobné výsledky platí také pro léčbu druhé linie při rezistenci či intoleranci imatinibu. I když jsou v současné době vedeny studie zkoumající, zda je možno přerušit léčbu pomocí TKI po dosažení a udržení velmi dobré molekulární odpovědi, oficiální doporučení zatím vyznívají tak, že u pacientů optimálně odpovídajících na TKI má být v léčbě pokračováno bez omezení.

Bezpečnost

BCR/ABL1 TKI jsou obecně poměrně dobře tolerovány. Přesto jsou některé nežádoucí účinky pro tyto TKI specifické a mohou ovlivňovat kvalitu života pacienta. Klinikům je doporučováno se cíleně na tyto nežádoucí účinky ptát, protože jejich řešení podpůrnou terapií či úpravou dávky může významně zlepšit adherenci k léčbě. Obdobně v případě známek intolerance léčby je preferována podpůrná terapie, úprava dávky nebo dočasné přerušení léčby. Až pokud tato opatření nepomohou, je namístě zvážení jiného přípravku ze skupiny TKI.

Pokud jde o specifické nežádoucí účinky, pak se mohou objevit následující:

• Pleurální efuze, jež je nejčastěji popisovaná u dasatinibu, výrazně méně často se vyskytuje u ponatinibu a bosutinibu. Riziko vývoje pleurální efuze zůstává stejné v průběhu léčby, nesnižuje se tedy s dobou podávání léku. Pleurální efuze jsou nejčastěji léčeny podpůrnou terapií zahrnující mimo jiné diuretika nebo krátkodobě podávané kortikoidy.
• Plicní arteriální hypertenze je další možnou komplikací léčby dasatinibem, zejména u pacientů, kteří již dříve prodělali dasatinibem indukovanou pleurální efuzi.
• Periferní arteriální okluzivní choroba byla popsána zejména u nilotinibu, ale také u některých dalších TKI.
• Ponatinib je spojen s rizikem vaskulární okluze, srdečního selhání a hepatotoxicity. Nejčastěji popsaným případem vaskulární okluze je okluze koronárních arterií vedoucí k infarktu myokardu. Řada pacientů, u kterých se vyvine vaskulární okluzivní komplikace při terapii TKI, má více než jen jeden rizikový faktor (kouření, kardiovaskulární onemocnění, diabetes či obezitu). Je proto doporučováno před zahájením terapie zejména ponatinibem znát dobře kardiovaskulární stav a rizika.
• Prodloužení intervalu QTc je při léčbě pomocí TKI popisováno vzácně, ale o něco více u nilotinibu.
• Gastrointestinální nežádoucí účinky byly popsány u všech TKI, nejčastější jsou u bosutinibu. Jedná se zejména o průjem, jenž se objevuje relativně brzy po zahájení léčby, je nízké závažnosti, netrvá dlouho a je většinou zvladatelný pomocí podpůrných opatření.
• Laboratorní parametry mohou být ovlivněny u většiny přípravků, obecně by se lékař předepisující TKI měl zaměřit na monitorování jaterních funkcí, glykémie, sérových hladin lipidů a pankreatických enzymů.

Závěr

Lze tedy shrnout, že TKI jsou velmi účinnými léky. Jejich dlouhodobé používání vyžaduje aktivní pátrání po známkách nežádoucích účinků, jež je možno v řadě případů zvládnout podpůrnými opatřeními či úpravami dávek. Kompenzace nežádoucích účinků umožňuje dlouhodobou kontrolu CML a zlepšení výsledků léčby. Zkušenost ukazuje, že je velmi potřebná rovněž edukace lékařů v primární péči, pokud se jedná o možné nežádoucí účinky, protože s přibývajícím počtem takto léčených pacientů bude část sledování pozvolna přeneseno i do první linie lékařské péče.

(eza)

Zdroj: Pinilla-Ibarz J. et al. Long-term BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukemia. Anticancer Res 2015 Dec; 35 (12): 6355−6364.