Perličky z farmakokinetiky a farmakodynamiky anti-EGFR protilátek

Postavení panitumumabu v léčbě mCRC

V situaci, kdy u pacienta s metastatickým kolorektálním karcinomem není možné přistoupit k resekci tumoru a/nebo metastáz, je indikovaná paliativní systémová léčba založená na chemoterapii a cílené léčbě. Tato terapie má za cíl prodloužit přežití, zlepšit kvalitu života nemocného a zmírnit nebo odstranit příznaky onemocnění.

Jednou z možností cílené terapie je podání panitumumabu, plně humánní monoklonální protilátky proti receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Na základě robustních dat z klinického výzkumu se panitumumab podává v 1., 2. i dalších liniích léčby mCRC, nejčastěji v kombinaci s cytostatiky, ale také v monoterapii. Je vhodný pro všechny pacienty s mCRC s nemutovaným onkogenem RAS. Účinnost inhibitorů EGFR v 1. linii léčby je vyšší u nádorů v levé části tračníku ve srovnání s pravostrannou lokalizací. Umístění primárního nádoru je tak jedním z parametrů, jež je třeba brát v úvahu při volbě cílené léčby.

Farmakokinetika protilátky

O příznivém profilu farmakokinetických charakteristik panitumumabu jsme referovali v jednom z předchozích článků. Velmi dobře jej ilustruje také kazuistika pacienta s chronickým onemocněním ledvin a mCRC, která − ačkoliv má smutný závěr − potvrzuje, že terapeutické monoklonální protilátky jsou díky odlišným eliminačním mechanismům minimálně ovlivněny komorbiditami exkrečních orgánů.

Za zmínku stojí relativně dlouhý biologický poločas panitumumabu (průměr 7,5 dne). Léčivo je plně humánní protilátkou typu IgG, a má proto také afinitu k receptoru FcRn. Tento receptor fyziologicky slouží k zajištění dlouhodobého setrvávání endogenních protilátek IgG v krvi, k jejich recyklaci a ochraně před intracelulární degradací v lyzosomech. Kromě toho usnadňuje transport protilátek IgG přes biologické membrány transcytózou, což napomáhá i transportu léčiv založených na plně humánních IgG např. do nádorových buněk. Terapeutické protilátky s vyšším podílem částí nehumánního původu mají nižší afinitu k receptorům FcRn, a zároveň vyvolávají tvorbu protilátek proti léčivu. Jejich biologický poločas je tak kratší, např. u cetuximabu jde o 70–100 hod.

Zajímavé aspekty z farmakodynamiky

Panitumumab se od cetuximabu odlišuje rovněž řádově vyšší afinitou k cílovému EGFR. Na receptor se váže rychle a naopak z vazby disociuje velmi pomalu. Jedna molekula panitumumabu se dovede vázat bivalentně na dva receptory EGFR. Následkem obsazení receptoru nedochází k jeho aktivaci a zahájení signální dráhy. Blokáda signalizace EGFR vede k potlačení proliferace, novotvorby cév a k indukci apoptózy nádorových buněk.

Protinádorový účinek terapeutických monoklonálních protilátek bývá často umocněn na protilátkách závislou buněčnou cytotoxicitou (ADCC). Určitá část terapeutické protilátky (fragment Fc) je po vazbě opačného konce protilátky na nádorovou buňku rozpoznána, a to nejčastěji NK buňkami. NK buňka se na fragment Fc naváže a nádorovou buňku zlyzuje. Terapeutická protilátka ve vazbě na cílovou patologickou buňku může být také rozpoznána komplementem, který následně buňku usmrtí narušením cytoplazmatické membrány (tzv. komplementem zprostředkovaná cytotoxicita − CDC).  

U panitumumabu se předpokládalo, že tyto dvě imunitní reakce se na protinádorovém účinku významně nepodílejí. Léčivo je protilátkou typu IgG2 a o tomto izotypu je známo, že má pouze omezenou schopnost spouštět ADCC nebo CDC. Většina protinádorových protilátek (včetně např. cetuximabu) je typu IgG1, který má naopak silnou schopnost indukovat obě reakce. Proto bylo překvapením, když se v in vitro modelu ukázalo, že i panitumumab v koncentracích dosahovaných v plazmě má schopnost vyvolat ADCC. Lýza buněk navíc byla realizována nikoliv NK buňkami, ale buňkami myeloidní řady (monocyty, makrofágy, neutrofily). In vitro experiment byl ovšem proveden s využitím nádorových buněk dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku. Do jaké míry tak přispívá tento efekt ke klinické účinnosti panitumumabu u mCRC, tedy zůstává zatím otazné.

(jam)

Zdroje:
1. Ketzer S., Schimmel K., Koopman M., Guchelaar H. J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the epidermal growth factor receptor inhibitor panitumumab in the treatment of colorectal cancer. Clin Pharmacokinet 2018; 57 (4): 455−473, doi: 10.1007/s40262-017-0590-9.
2. Pyzik M., Sand K. M. K., Hubbard J. J. et al. The neonatal Fc receptor (FcRn): a misnomer? Front Immunol 2019; 10: 1540, doi: 10.3389/fimmu.2019.01540.
3. Zhoubný novotvar kolorekta (C18–20). In: Modrá kniha České onkologické společnosti, 27. vydání. Masarykův onkologický ústav, Brno, 2021. Dostupné na: www.linkos.cz