Skupina vědců ze společnosti Amgen shrnula v časopisu Clinical Pharmacokinetics relevantní informace o farmakokinetice panitumumabu, získané v průběhu klinických hodnocení.
První informace o farmakokinetice panitumumabu u člověka byly získávány v časných fázích klinického hodnocení. Iniciální distribuční objem léčiva přibližně odpovídá objemu plazmy, avšak postupně se panitumumab nespecificky distribuuje do periferních tkání a výsledný celkový distribuční objem tak byl odhadnut na 6,54 l. To odpovídá méně než polovině celkového extracelulárního objemu a hodnotám spočteným pro jiné terapeutické protilátky. Proteiny přítomné v extracelulární matrix totiž zamezují 100% distribuci v celém objemu extracelulární tekutiny.
Zajímavé jsou mechanismy eliminace léčiva. Specifickou cestou clearance léčiva je vazba na receptory pro epidermální růstový faktor (EGFR). Komplex panitumumab–receptor je internalizován a buď intracelulárně recyklován, nebo degradován v lyzozomu. Tento mechanismus je dominantním v eliminaci panitumumabu ze systémové cirkulace. Proces je za určitých koncentrací léčiva saturabilní, a clearance touto cestou tak vykazuje nelineární charakter. Koncentrací, při kterých nastává saturace, je dosahováno po podání doporučených dávek panitumumabu.
Po nastolení saturace získává převahu nespecifický mechanismus eliminace léčiva, který je zprostředkován buňkami mononukleárního fagocytového systému (dříve retikuloendotelový systém). Tento proces má lineární charakter.
Po podání doporučené dávky 6 mg/kg každé 2 týdny dosahuje 97 % pacientů minimální plazmatické koncentrace v ustáleném stavu > 3,83 μg/ml, což je hodnota, při které je > 90 % EGFR saturováno.
Délka infuze neovlivňuje distribuci ani eliminaci léčiva. Tyto procesy totiž probíhají až v řádu dnů, takže rozdíly v rámci doporučovaného rozmezí trvání infuze 30‒120 min nejsou významné.
Ve skupině 350 nemocných s kolorektálním karcinomem se pomocí monitorování plazmatických koncentrací panitumumabu dávkovaného ve standardním režimu zjistilo, že pohlaví, rasa, věk, mutační status KRAS, míra exprese EGFR ani funkce ledvin a jater farmakokinetiku panitumumabu neovlivňují.
Jediná pozitivní korelace byla nalezena u tělesné hmotnosti. Závislosti zjištěné v klinické studii byly porovnány se simulací podávání fixní dávky. Na základě výsledků byl učiněn závěr, že dávkovací režim řízený hmotností nemocného je racionální a nejvhodnější.
Současné podání chemoterapie rovněž farmakokinetiku panitumumabu neovlivňuje, ať už se jedná o platinové deriváty, irinotekan, paklitaxel, doxorubicin, gemcitabin, nebo režim FUFA.
Panitumumab je plně humánní IgG2 protilátka s nízkou imunogenicitou, což se potvrdilo v klinických studiích. Protilátky proti panitumumabu byly nalezeny u < 1 % nemocných pomocí testu ELISA a u 4,1 % nemocných pomocí metody Biacore, která je schopná detekovat i protilátky s nízkou afinitou. Neutralizující protilátky byly identifikovány u 1,3 % léčených pacientů a u < 1 % pacientů testovaných s delším časovým odstupem od podání léku. Nebyly nalezeny žádné klinické následky pozitivity protilátek proti panitumumabu.
Farmakokinetický profil panitumumabu je podobný jiným terapeutickým protilátkám. Jednou z velkých výhod těchto léčiv je absence klasických lékových interakcí na úrovni metabolismu a rovněž absence závislosti eliminace na funkci jater a/nebo ledvin. Jediným faktorem, který ovlivňuje farmakokinetiku panitumumabu, je tělesná hmotnost nemocného, což je dostatečně zohledněno v dávkovacím režimu, který se hmotností řídí.
(jam)
Zdroj: Yang B. B., Lum P., Chen A. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic perspectives on the clinical drug development of panitumumab. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (11): 729−740, doi: 10.2165/11535970-000000000-00000.
