Prakticky využitelné rozdíly ve farmakologii statinů

21. 5. 2019

Přibližně každý desátý dospělý a téměř každý druhý senior je v České republice léčen statiny. Zástupci této lékové skupiny patří k nejčastěji dlouhodobě užívaným léčivům a v mnohém jsou si podobní. Přesto je však mezi nimi řada rozdílů, které je vhodné zohlednit a využít ve prospěch pacientů.

Inzerce

Inhibitory endogenní syntézy cholesterolu

Srovnání vybraných farmakologických charakteristik běžně používaných statinů atorvastatinu, simvastatinu, rosuvastatinu, fluvastatinu a méně často užívaného lovastatinu přináší tabulka níže. Jejich společnou vlastností je shodný mechanismus účinku – kompetitivní inhibice 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reduktázy. Snížení biosyntézy cholesterolu vede k intenzivnímu vychytávání cholesterolu přítomného v LDL částicích a nižší sekreci do VLDL lipoproteinů.

Tab.  Srovnání vlastností používaných statinů

atorvastatin

simvastatin

rosuvastatin

fluvastatin

lovastatin

Substrát CYP3A4 a P-glykoproteinu

ANO

ANO

NE

NE

ANO

Substrát CYP2C9

NE

NE

NE

ANO

ANO

Aktivní metabolity

ANO

ANO

NE

NE

ANO

Proléčivo

NE

ANO

NE

NE

ANO

Rozpustnost

lipofilní

lipofilní

hydrofilní

lipofilní

lipofilní

Exkrece močí (%)

2

10

10

Exkrece stolicí (%)

70

60

90

93

> 80

Biologický poločas (hod)

14; > 20*

1,9**

19

2,7

2−5

Dávkové rozmezí (mg)

10−80

10−40 (80)

5−40

80

20−40 (80)

Ekvipotentní dávka (mg)

10

40

5

80

80

Pozn.: * aktivní metabolit; ** mateřská látka i aktivní metabolit

Farmakokinetické odlišnosti

Důležitým parametrem je biologický poločas léčiva, protože účinnost statinů souvisí s dobou inhibice enzymu. V době, kdy je koncentrace statinu nedostatečná, dochází k tzv. rebound fenoménu – syntéza cholesterolu se zvyšuje a snižuje se účinnost léčby. Proto se například u fluvastatinu používají lékové formy s prodlouženým uvolňováním.

Distribuce a lékové interakce

Do místa účinku, hepatocytu, se statiny ponejvíce dostávají pomocí transportéru OATP1B1. Na tomto systému je nejvíce závislý simvastatin, dále závislost klesá v řadě atorvastatin, rosuvastatin, fluvastatin. V populaci nacházíme osoby s heterozygotní mutací v genu pro transportér, u kterých bylo prokázáno asi 5násobné zvýšení plazmatických koncentrací simvastatinu a odpovídající nárůst myalgií a myopatií. Přítomnost varianty s nízkou, nebo dokonce nulovou aktivitou OATP1B1 vysvětluje asi 60 % pozorovaných myopatií. Transport atorvastatinu do hepatocytu je umožněn rovněž jinými mechanismy, i tak se při nižší aktivitě OATP1B1 objevují nežádoucí účinky častěji. Transportér blokují také některá léčiva.

  • Inhibitory transportéru OATP1B1: fibráty, nesteroidní antiflogistika, sartany (zejména telmisartan a kandesartan), dipyridamol.

Metabolismus a lékové interakce

Lipofilní statiny podléhají jaterní biotransformaci CYP450, a mají tak vyšší riziko lékových interakcí než hydrofilní statiny, které nejsou substrátem CYP a vylučují se hlavně v nezměněné formě. Do žluči se statiny a jejich metabolity vylučují efluxní pumpou P-glykoproteinem (P-gp), ale i jinými mechanismy.

Simvastatin, atorvastatin a lovastatin jsou substráty CYP3A4 a P-gp. Současné podávání s inhibitory těchto systémů zvyšuje expozici statinům. Nejvíce je ovlivněna plazmatická koncentrace simvastatinu, u atorvastatinu je ovlivnění méně výrazné, ale stále klinicky důležité. Naopak induktory těchto systémů snižují expozici na méně než 10 %. U atorvastatinu je indukce CYP3A4 méně významná, neboť aktivní metabolity mají srovnatelnou účinnost s mateřskou látkou a příznivý biologický poločas.

  • Silné inhibitory CYP3A4 a P-gp: klarithromycin, azolová antimykotika.
  • Středně silné inhibitory CYP3A4 a P-gp: verapamil, amiodaron, propafenon.
  • Induktory CYP3A4 a P-gp: karbamazepin, fenytoin, dexamethason, rifampicin, hyperforin (třezalka).

Fluvastatin je substrátem a inhibitorem CYP2C9. V populaci nacházíme rychlé, střední a pomalé metabolizátory a farmakogenetický vliv na účinnost fluvastatinu byl potvrzen i v podmínkách českého prostředí. Vlastní inhibice CYP2C9 také může ovlivnit metabolismus jiných léčiv, např. warfarinu. Popisováno je zvýšení INR o 0,5–1 a nutnost snížení dávky antikoagulans.

Rozdíly v účinnosti

Mezi jednotlivými statiny existují také rozdíly v účinnosti. Nejpotentnější jsou rosuvastatin a atorvastatin, tato léčiva tedy k dosažení definovaného poklesu LDL cholesterolu vyžadují podání nejnižších dávek a zároveň dokáží snížit hladinu LDL cholesterolu až o 50 %. Simvastatin, lovastatin a fluvastatin jsou i při podání nejvyšších dávek méně účinné.

Pokles triacylglycerolů (TAG) je při podání ekvipotentní dávky srovnatelný, TAG klesají asi o 20 %. Hladinu HDL cholesterolu zvyšuje přibližně o 5−10 % rosuvastatin, o něco méně potom ostatní statiny s výjimkou atorvastatinu, který koncentrace HDL částic významně nemění.

Rozdíly v bezpečnosti

Při užívání nižších dávek statinů nejsou rozdíly v bezpečnosti klinicky významné. Při podávání vyšších dávek je fluvastatin prokazatelně nejbezpečnější, avšak za cenu nižší účinnosti. Naopak simvastatin je zatížen nejvyšším výskytem myalgií a myopatií. Atorvastatin a rosuvastatin nejsou navzdory vysoké účinnosti z hlediska nežádoucích účinků rizikovější než méně potentní statiny. V případě jiných než svalových nežádoucích účinků (vzestup jaterních transamináz, mírné zvýšení rizika manifestace diabetu) se statiny vzájemně neliší.

Závěr

Výběr vhodného nemocného a vhodné dávky léčiva zůstává stále významnější než farmakologické rozdíly mezi jednotlivými statiny. Cílových hodnot LDL cholesterolu je totiž i v ambulancích specialistů dosahováno u méně než 50 % léčených pacientů. Odlišnosti mezi léčivy však lze využít k přizpůsobení hypolipidemické terapie na míru pro konkrétního pacienta.

(jam)

Zdroje:

  1. Bultas J. Vzájemné srovnání statinů z pohledu farmakologa. Remedia 2013; 2: 143−150.
  2. Vítovec J, Špinar J, Špinarová L a kol. Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění (3., zcela přepracované a doplněné vydání). Grada, Praha, 2017.


Štítky
Interní lékařství Kardiologie Praktické lékařství pro dospělé
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se