Prakticky využitelné rozdíly ve farmakologii statinů

Inhibitory endogenní syntézy cholesterolu

Srovnání vybraných farmakologických charakteristik běžně používaných statinů atorvastatinu, simvastatinu, rosuvastatinu, fluvastatinu a méně často užívaného lovastatinu přináší tabulka níže. Jejich společnou vlastností je shodný mechanismus účinku – kompetitivní inhibice 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reduktázy. Snížení biosyntézy cholesterolu vede k intenzivnímu vychytávání cholesterolu přítomného v LDL částicích a nižší sekreci do VLDL lipoproteinů.

Tab.  Srovnání vlastností používaných statinů

Pozn.: * aktivní metabolit; ** mateřská látka i aktivní metabolit

Farmakokinetické odlišnosti

Důležitým parametrem je biologický poločas léčiva, protože účinnost statinů souvisí s dobou inhibice enzymu. V době, kdy je koncentrace statinu nedostatečná, dochází k tzv. rebound fenoménu – syntéza cholesterolu se zvyšuje a snižuje se účinnost léčby. Proto se například u fluvastatinu používají lékové formy s prodlouženým uvolňováním.

Distribuce a lékové interakce

Do místa účinku, hepatocytu, se statiny ponejvíce dostávají pomocí transportéru OATP1B1. Na tomto systému je nejvíce závislý simvastatin, dále závislost klesá v řadě atorvastatin, rosuvastatin, fluvastatin. V populaci nacházíme osoby s heterozygotní mutací v genu pro transportér, u kterých bylo prokázáno asi 5násobné zvýšení plazmatických koncentrací simvastatinu a odpovídající nárůst myalgií a myopatií. Přítomnost varianty s nízkou, nebo dokonce nulovou aktivitou OATP1B1 vysvětluje asi 60 % pozorovaných myopatií. Transport atorvastatinu do hepatocytu je umožněn rovněž jinými mechanismy, i tak se při nižší aktivitě OATP1B1 objevují nežádoucí účinky častěji. Transportér blokují také některá léčiva.

• Inhibitory transportéru OATP1B1: fibráty, nesteroidní antiflogistika, sartany (zejména telmisartan a kandesartan), dipyridamol.

Metabolismus a lékové interakce

Lipofilní statiny podléhají jaterní biotransformaci CYP450, a mají tak vyšší riziko lékových interakcí než hydrofilní statiny, které nejsou substrátem CYP a vylučují se hlavně v nezměněné formě. Do žluči se statiny a jejich metabolity vylučují efluxní pumpou P-glykoproteinem (P-gp), ale i jinými mechanismy.

Simvastatin, atorvastatin a lovastatin jsou substráty CYP3A4 a P-gp. Současné podávání s inhibitory těchto systémů zvyšuje expozici statinům. Nejvíce je ovlivněna plazmatická koncentrace simvastatinu, u atorvastatinu je ovlivnění méně výrazné, ale stále klinicky důležité. Naopak induktory těchto systémů snižují expozici na méně než 10 %. U atorvastatinu je indukce CYP3A4 méně významná, neboť aktivní metabolity mají srovnatelnou účinnost s mateřskou látkou a příznivý biologický poločas.

• Silné inhibitory CYP3A4 a P-gp: klarithromycin, azolová antimykotika.
• Středně silné inhibitory CYP3A4 a P-gp: verapamil, amiodaron, propafenon.
• Induktory CYP3A4 a P-gp: karbamazepin, fenytoin, dexamethason, rifampicin, hyperforin (třezalka).

Fluvastatin je substrátem a inhibitorem CYP2C9. V populaci nacházíme rychlé, střední a pomalé metabolizátory a farmakogenetický vliv na účinnost fluvastatinu byl potvrzen i v podmínkách českého prostředí. Vlastní inhibice CYP2C9 také může ovlivnit metabolismus jiných léčiv, např. warfarinu. Popisováno je zvýšení INR o 0,5–1 a nutnost snížení dávky antikoagulans.

Rozdíly v účinnosti

Mezi jednotlivými statiny existují také rozdíly v účinnosti. Nejpotentnější jsou rosuvastatin a atorvastatin, tato léčiva tedy k dosažení definovaného poklesu LDL cholesterolu vyžadují podání nejnižších dávek a zároveň dokáží snížit hladinu LDL cholesterolu až o 50 %. Simvastatin, lovastatin a fluvastatin jsou i při podání nejvyšších dávek méně účinné.

Pokles triacylglycerolů (TAG) je při podání ekvipotentní dávky srovnatelný, TAG klesají asi o 20 %. Hladinu HDL cholesterolu zvyšuje přibližně o 5−10 % rosuvastatin, o něco méně potom ostatní statiny s výjimkou atorvastatinu, který koncentrace HDL částic významně nemění.

Rozdíly v bezpečnosti

Při užívání nižších dávek statinů nejsou rozdíly v bezpečnosti klinicky významné. Při podávání vyšších dávek je fluvastatin prokazatelně nejbezpečnější, avšak za cenu nižší účinnosti. Naopak simvastatin je zatížen nejvyšším výskytem myalgií a myopatií. Atorvastatin a rosuvastatin nejsou navzdory vysoké účinnosti z hlediska nežádoucích účinků rizikovější než méně potentní statiny. V případě jiných než svalových nežádoucích účinků (vzestup jaterních transamináz, mírné zvýšení rizika manifestace diabetu) se statiny vzájemně neliší.

Závěr

Výběr vhodného nemocného a vhodné dávky léčiva zůstává stále významnější než farmakologické rozdíly mezi jednotlivými statiny. Cílových hodnot LDL cholesterolu je totiž i v ambulancích specialistů dosahováno u méně než 50 % léčených pacientů. Odlišnosti mezi léčivy však lze využít k přizpůsobení hypolipidemické terapie na míru pro konkrétního pacienta.

(jam)

Zdroje:

1. Bultas J. Vzájemné srovnání statinů z pohledu farmakologa. Remedia 2013; 2: 143−150.
2. Vítovec J, Špinar J, Špinarová L a kol. Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění (3., zcela přepracované a doplněné vydání). Grada, Praha, 2017.