Statiny jsou jedněmi z nejpředepisovanějších léčiv vůbec. Proto se vyplatí mít na paměti alespoň hlavní lékové interakce, které mohou stát za podstatnou částí nežádoucích účinků a intolerancí statinů.
Metabolizace a transport statinů
Nevýznamnější interakce statinů jsou ty, při nichž dochází vlivem jiného léčiva ke zpomalenému metabolismu a/nebo eliminaci statinu a ke zvýšení jeho koncentrace v krvi. Většina statinů je metabolizována systémem cytochromu P450 (CYP450), a to následovně:
- Simvastatin, lovastatin a atorvastatin jsou metabolizovány převážně izoenzymem CYP3A4.
- Fluvastatin je degradován izoenzymem CYP2C9.
Rosuvastatin a pravastatin jsou nejhydrofilnější statiny, které jsou vylučovány převážně v nezměněné podobě mimo systém cytochromu P450. Pro jejich eliminaci mají zásadní význam membránové transportní proteiny hepatocytů:
organic anion transporting polypeptides (OATP1B1),
multidrug resistance proteins (MRP) a P‑glykoprotein. S rosuvastatinem a pravastatinem tak mohou interagovat léčiva, jež působí jako inhibitory nebo induktory těchto transportních proteinů.
Antibiotika, antimykotika a PPI
V těchto lékových skupinách najdeme silné inhibitory izoenzymu CYP3A4. Patří k nim zejména:
- většina makrolidových antibiotik (především klarithromycin, telithromycin a erythromycin, méně roxithromycin);
- azolová antimykotika ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a vorikonazol, která navíc inhibují i některé transportní membránové proteiny.
Tyto látky je rizikové kombinovat se simvastatinem nebo lovastatinem. Pokud pacient zmíněné statiny užívá, je vhodnější nahradit je rosuvastatinem či pravastatinem. U atorvastatinu obvykle postačí zredukovat dávku.
- Izoenzym CYP2C9 je významně inhibován dalším antimykotikem, flukonazolem. Riziková tedy může být jeho kombinace s fluvastatinem.
Kardiovaskulární léky
Celkem často se dostáváme do situace, kdy je třeba kombinovat statin s antiarytmiky, antihypertenzivy nebo antikoagulační léčbou.
- Na pozoru je třeba se mít před blokátory kalciových kanálů diltiazemem a verapamilem, jež jsou poměrně silnými inhibitory CYP3A4 a P-glykoproteinu, slabším inhibitorem je i amlodipin.
- Amiodaron je relativně silným inhibitorem CYP3A4, částečně i CYP2C9.
Riziková je tedy, stejně jako výše, především jejich kombinace s lovastatinem a simvastatinem. Při užívání silných inhibitorů je vhodné převést pacienty na fluvastatin nebo rosuvastatin, u slabších inhibitorů obvykle postačí vyhnout se vysokým dávkám a pravidelně sledovat případné nežádoucí účinky statinů. U atorvastatinu v obou případech obvykle postačí redukce dávky.
- Při kombinaci statinů s warfarinem se zvyšuje biologická dostupnost warfarinu, fluvastatin kromě toho také zvyšuje jeho účinek interakcí na CYP2C9. Při nasazování statinů warfarinizovaným nemocným je proto doporučeno zpočátku provádět častější kontroly INR.
Imunosupresiva a antivirotika
U těchto léčiv narážíme, na rozdíl od předchozích skupin, i na nevhodnost kombinace s hydrofilními statiny.
- Imunosupresivum cyklosporin A inhibuje jak izoenzym CYP3A4, tak i transportní membránové proteiny, především OATP1B1. Kontraindikovaná je proto kombinace cyklosporinu s rosuvastatinem a pravastatinem, rizikové jsou i vyšší dávky simvastatinu a atorvastatinu. Za nejbezpečnější je považována kombinace s fluvastatinem.
- Obdobným případem jsou prakticky všechna antivirotika z řady inhibitorů HIV proteáz (ritonavir, lopinavir, atazanavir, sachinavir, indinavir, darunavir, nelfinavir, fosamprenavir a další).
U pacientů, kteří užívají velké množství mnohdy rizikových léků (například HIV-pozitivní jedinci), je nejlepší volbou pravastatin. Kromě toho, že není metabolizován systémem CYP450, je to jediný statin, jenž se ve velké míře neváže na plazmatické bílkoviny, kde by mohlo docházet ke kompetici s jinými molekulami.
Antiepileptika, rifampicin a další
- Dosud nezmíněným inhibitorem izoenzymu CYP2C9, který může být rizikové kombinovat s fluvastatinem, je inhibitor protonové pumpy (PPI) omeprazol.
Naopak induktory cytochromu P450 a transportních proteinů způsobují snížení účinnosti příslušných statinů:
- Rifampicin, karbamazepin, barbituráty, topiramát, kortikoidy či pioglitazon indukují aktivitu izoenzymu CYP3A4, a snižují tak účinek simvastatinu, lovastatinu a částečně též atorvastatinu.
- Fenytoin a rifampicin, induktory izoenzymu CYP2C9, snižují účinnost fluvastatinu.
- Rifampicin a karbamazepin indukují i membránové transportní proteiny, a snižují proto rovněž účinek rosuvastatinu a pravastatinu.
(luko)
Zdroje:
- Soška V. Statiny a jejich lékové interakce. Medical Tribune 2013; 9 (8): A6.
- Kheloussi S. Considerations in the approach to appropriate statin selection. US Pharm 2018; 43 (7): 22–26.
