Včasná selekce ALK-pozitivních pacientů s NSCLC přináší nové možnosti účinné léčby

Bronchogenní karcinom patří mezi nejčastější zhoubné nádory v Evropě i ve světě. Incidence v evropských zemích dosahuje 30,2/100 000 obyvatel. V současné době se nejčastěji používá morfologická klasifikace dle WHO z roku 2004, která rozlišuje 4 hlavní typy karcinomů plic: spinocelulární karcinom, adenokarcinom a velkobuněčný karcinom, patřící do společně kategorie nemalobuněčného karcinomu (NSCLC − non-small cell lung cancer) tvořící 75−80 % všech karcinomů plic, a vedle toho typ malobuněčný (SCLC − small cell lung cancer).

Genetické testování v rámci časné diagnostiky

V posledních letech se do popředí diagnostiky dostává molekulárněgenetické testování. Aktuálně se rutinně provádí vyšetření mutací v genu pro EGFR (epidermal growth factor receptor) a dále detekce změn v genu ALK (anaplastic lymphoma kinase).

Prognóza léčby NSCLC nebývala dlouhou dobu nijak příznivá, u pokročilých stadií onemocnění se pohybovala v řádu měsíců až jednotek let, a to podle klinického stadia v době stanovení diagnózy. Určitou naději na prodloužení celkové doby přežití představuje právě výzkum biologických vlastností nádorů, zejména jejich molekulárněpatologických znaků. Jednou z drah, které je možné cíleně zasáhnout, je signální kaskáda ALK. Nejběžnější aberací, jež je přítomná u 3−5 % nemocných s NSCLC, je fúzní gen EML4-ALK, který aktivuje nádorový proces a v jehož důsledku vzniká chimérický protein.

Genetické vyšetření mutací EGFR a ALK jakožto součást časné diagnostiky je třeba provést ještě před zahájením 1. linie léčby a mělo by proběhnout u všech adenokarcinomů a u nádorů se složkou adenokarcinomu, bez ohledu na klinické stadium, anamnézu kuřáctví či věk nemocného. Testování probíhá na základě imunohistochemického screeningu a poté metodou FISH (fluorescenční in situ hybridizace).

Výrazné zlepšení celkového přežití

V roce 2014 byl schválen lék crizotinib, jenž byl jako první cíleně testován pouze u nemocných s definovanou cílovou strukturou. Celkové přežití pacientů s NSCLC léčených crizotinibem tak již přesahuje 4 roky. Jedna z prvních analýz (od týmu Justina F. Gainora z Massachusetts General Hospital Cancer Center) hodnotila potenciál sekvenční terapie u ALK-pozitivních pacientů léčených crizotinibem a následně dalším inhibitorem ALK, ceritinibem. Medián PFS (doby do progrese onemocnění) u crizotinibu činil 8,2 měsíce, u ceritinibu pak 7,8 měsíce. Celkové přežití pacientů ve studii dosahovalo 49,4 měsíce (35,5−63,1). Problémem však nadále zůstává výskyt rezistence v průběhu léčby ALK inhibitory. Stoupá tak význam rebiopsií pro optimalizaci sekvenční strategie.

Studie PROFILE 1014 srovnávala efekt crizotinibu oproti standardní chemoterapii v 1. linii ALK-pozitivního NSCLC. Do studie bylo zařazeno celkem 343 pacientů, kteří byli vstupně rozděleni na skupinu užívající 240 mg crizotinibu perorálně 2× denně a skupinu s konvenční chemoterapií (pemetrexed + platina). Doba do progrese onemocnění byla signifikantně delší v rameni s crizotinibem (medián 10,9 měsíce vs. 7,0). Odpověď na léčbu byla dokumentována u 74 % nemocných s crizotinibem, u chemoterapie to bylo 45 %. Mediánu celkového přežití nebylo dosaženo ani v jedné větvi, pravděpodobnost přežití jednoho roku pak činila 84 % u nemocných na crizotinibu a 79 % na chemoterapii. 

Závěr

Crizotinib se ukázal být v mnoha ohledech lepší volbou vůči standardní chemoterapii s pemetrexedem a platinou, ať už prodloužením doby do progrese onemocnění, nebo výrazně pozitivním vlivem na kvalitu života pacienta bez výskytu závažnějších nežádoucích účinků. Dle dosavadních výsledků někteří nemocní profitují z léčby crizotinibem dokonce i přes progresi onemocnění, což potvrzuje korelaci doby expozice léku s celkovým přežitím.

S ohledem na vzácný výskyt těchto ALK-pozitivních karcinomů je třeba nemocné aktivně vyhledávat, neboť v praxi jsou již dostupné léky s potvrzenou účinností a bezpečností. Do budoucna lze očekávat uvedení řady dalších inhibitorů ALK do klinické praxe a rovněž rutinní testování dalších genetických znaků ve snaze zacílit a optimalizovat terapii u každého pacienta.

(rej)

1. Ondřichová L. Nesmíme minout ani jednoho pacienta s ALK pozitivitou. Medical Tribune 2016; 9. Dostupné na: http://www.tribune.cz/clanek/39339-nesmime-minout-ani-jednoho-pacienta-s-alk-pozitivitou
2. Gainor J. F., Tan D. S., De Pas T. et al. Progression-free and overall survival in ALK-positive NSCLC patients treated with sequential crizotinib and ceritinib. Clin Cancer Res 2015 Jun 15; 21 (12): 2745−2752, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3009.
3. Solomon B. J., Mok T., Kim D. W. et al. PROFILE 1014 Investigators. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014 Dec 4; 371 (23): 2167−2177, doi: 10.1056/NEJMoa1408440.
4. SPC Xalkori (crizotinib), 2016.