Pantoprazol a jeho vliv na farmakodynamiku klopidogrelu

Úvod

Izoenzym CYP2C19 má klíčové postavení ve dvou krocích oxidačního procesu, kterým se proléčivo klopidogrel transformuje na aktivní metabolit. Jeho protidestičkový efekt může být ovlivněn genetickým polymorfismem nebo léky, které se CYP2C19 metabolizují a modulují tak jeho aktivitu. Z PPI je popsána interakce klopidogrelu s omeprazolem, naproti tomu pantoprazol má nízký potenciál inhibovat CYP2C19. Obecně kromě omeprazolu není u ostatních PPI interakce s klopidogrelem v publikované literatuře příliš konzistentně popsána.

Design a průběh studie

Prospektivní otevřená randomizovaná zkřížená klinická studie si kladla za cíl vyhodnotit vliv pantoprazolu, PPI s nízkým potenciálem inhibovat CYP2C19, na protidestičkový účinek klopidogrelu a popsat vliv načasování podání vysokých dávek pantoprazolu na klopidogrelem vyvolané protidestičkové účinky u 20 zdravých mužů ve věku mezi 18 a 65 lety.

Účastníci klinického hodnocení byli náhodně rozděleni do 2 skupin a po dobu 1 týdne dostávali všichni pouze klopidogrel (režim CLOP) jako jednorázovou úvodní dávku 600 mg s následnou udržovací dávkou 75 mg klopidogrelu denně. Tento režim klopidogrelu byl kromě vymývací fáze (2−4 týdny) podáván všem účastníkům po celou dobu hodnocení.

V následující fázi dostávala první skupina pantoprazol v dávce 80 mg denně ve stejný čas jako klopidogrel (režim CONC). Druhé skupině byla stejná dávka pantoprazolu podávána s odstupem 8−12 hodin od podání klopidogrelu (režim STAG) po dobu 1 týdne. Zkříženým designem studie s další 2−4týdenní vymývací fází se obě skupiny dobrovolníků vystřídaly v režimu časování pantoprazolu.

Ve všech třech fázích studie byly během režimů CLOP, CONC a STAG realizovány odběry vzorků krve, a to v časových bodech na začátku fáze (baseline), 24 hodin po úvodní dávce klopidogrelu (před podáním hodnoceného přípravku) a 1 týden po podávání udržovací dávky klopidogrelu (24 hodin od poslední dávky klopidogrelu). Následně probíhala analýza funkce trombocytů z odebraných krevních vzorků pomocí stanovení fosforylace vazodilatátorem stimulovaného fosfoproteinu (VASP) průtokovou cytometrií, měření agregace destiček indukované ADP pomocí optické agregometrie (LTA) a metody VerifyNow P2Y12.  

Výsledky

Primárním výstupem studie bylo porovnání indexu reaktivity receptoru P2Y12 pomocí stanovení VASP po prvním týdnu léčby pantoprazolem a klopidogrelem v obou režimech podávání pantoprazolu. Mezi režimy CONC a STAG nebyly po prvním týdnu zaznamenány žádné statisticky významné rozdíly v indexu reaktivity receptoru P2Y12 (průměr nejmenších čtverců ± SEM: 56,0 ± 3,9 % vs. 56,1 ± 3,9 %; p = 0,974). Stejně tomu bylo i u režimu CLOP, tj. při podávání samotného klopidogrelu (61,0 ± 3,9 %; p = 0,100 vs. CONC a p = 0,107 vs. STAG). Rovněž nebyly pozorovány rozdíly v protidestičkové aktivitě mezi skupinami v baseline a 24 hodin po podání úvodní dávky klopidogrelu. Výstupy metod optické agregometrie a VerifyNow P2Y12 korelují s výše uvedenými výsledky.

Závěr

Tato klinická studie demonstruje, že léková interakce mezi PPI a klopidogrelem nemá charakter class efektu. Pantoprazol dávkovaný ve vyšší než konvenčně doporučované dávce 40 mg denně (čímž bylo umožněno jeho maximální působení na CYP2C19) neovlivňuje farmakodynamiku klopidogrelu a je bezpečnou volbou u pacientů s rizikem gastrointestinálního krvácení v rámci duální antiagregační terapie.

(thom)

Zdroj: Ferreiro J. L., Ueno M., Tomasello S. D. et al. Pharmacodynamic evaluation of pantoprazole therapy on clopidogrel effects: results of a prospective, randomized, crossover study. Circ Cardiovasc Interv 2011; 4 (3): 273−279, doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.110.960997.