Inhibitory CDK v léčbě karcinomu prsu a jejich bezpečnostní profil

Mechanismus účinku a indikace palbociklibu

Palbociklib je jediný specifický inhibitor CDK 4/6, který je v současné době schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv, a to pro léčbu lokálně pokročilého nebo metastazujícího HR⁺/HER2⁻ karcinomu prsu v kombinaci s hormonální léčbou. Palbociklib blokuje přechod buněčného cyklu z fáze G1 do fáze S a právě u karcinomu prsu s pozitivními estrogenními receptory je pozorována inhibice růstu nádorových buněk. Jedná se o léčivo, které je velmi dobře tolerováno při perorálním podávání.

Neutropenie a její zvládání 

Problematickou stránkou všech inhibitorů CDK4/6 je jejich hematotoxicita způsobená pravděpodobně inhibicí progenitorových buněk kostní dřeně, která vede k neutropenii a leukopenii, zatímco anémie a trombocytopenie nejsou tak časté či závažné. V případě palbociklibu v monoterapii se neutropenie vyskytla u 92 % nemocných, v kombinaci s letrozolem u 80 % a s fulvestrantem u 81 % pacientek; závažná neutropenie pak při monoterapii u 54 % a v rámci kombinační léčby s letrozolem u 66 % a s fulvestrantem u 65 % nemocných.

Neutropenie je jedním z typických nežádoucích účinků chemoterapie, avšak v tomto případě je situace zásadně odlišná, neboť mechanismus vzniku cytopenie se liší. Neutropenie u inhibitorů CDK 4/6 je velmi rychle reverzibilní (v rámci klinických studií obvykle do 7 dní). V kostní dřeni mají buňky pozastavenou proliferaci, nicméně nedochází k jejich apoptóze, a celularita kostní dřeně tak zůstává vysoká. Navíc ve studiích nebyly popisovány související závažné infekce, stejně tak výskyt febrilní neutropenie je u inhibitorů CDK velice nízký (0,9−2,5 %) v porovnání s výskytem febrilní neutropenie po chemoterapii (až 23 %). Závažná neutropenie může být snadno zvládnuta snížením dávky léku či jeho vysazením. Je popisován lehce zvýšený výskyt chřipkového onemocnění nebo infekcí horních cest dýchacích.

Další vedlejší účinky, zpravidla lehčího charakteru

Mezi další nežádoucí účinky inhibitorů CDK 4/6 patří únava či gastrointestinální obtíže (průjem, nevolnost, zvracení), jež jsou zpravidla lehčího charakteru. Pouze v případě abemaciklibu se vyskytovaly i těžké průjmy. Při kombinaci inhibitorů CDK s hormonální terapií může dojít k elevaci jaterních testů. Tromboembolické komplikace se řadí mezi nejčastější příčiny úmrtí onkologických pacientů léčených chemoterapií (9 %). Ani v případě užívání inhibitorů CDK 4/6 v kombinaci s hormonální terapií není možné se tromboembolickým příhodám zcela vyhnout a ve studiích byl popsán výskyt u 2 % případů.

Závěr

Žádná léčba není prosta nežádoucích účinků, a už vůbec to neplatí o protinádorové terapii, ovšem s každým zlepšením kvality života onkologických pacientů se počítá další úspěch.

(boba)

Zdroje:

1. Sammons S. L., Topping D. L., Blackwell K. L. HR⁺, HER2⁻ advanced breast cancer and CDK4/6 inhibitors: mode of action, clinical activity, and safety profiles. Curr Cancer Drug Targets 2017 Mar 30, doi: 10.2174/1568009617666170330120452 [Epub ahead of print]. 
2. Lynce F., Isaacs C. Palbociclib in metastatic breast cancer. Am J Hematol Oncol 2015; 11 (10): 6−12.
3. SPC Ibrance. Dostupné na: www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003853/WC500217196.pdf