Farmakovigilanční studie perorálních antivirotik indikovaných v léčbě COVID-19

Perorální antivirotika v léčbě COVID-19 

Onemocnění COVID-19 ohrožuje především chronicky nemocné jedince, pacienty s komorbiditami a seniory. Výhodou perorálně podávaných léčiv je zejména snadná administrace bez nutnosti hospitalizace pacienta. V léčbě COVID-19 jsou v současnosti dostupná 2 perorální antivirotika, molnupiravir, který inhibuje syntézu RNA-dependentní RNA polymerázy, a nirmatrelvir, jenž působí jako inhibitor aktivity 3-chymotrypsinu podobné proteázy a podává se v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru pro optimalizaci farmakokinetiky.¹ 

V únoru 2023 Evropská léková agentura (EMA) nedoporučila registraci molnupiraviru z důvodu neprokázaného klinického přínosu.² V Česku je k 1. 6. 2023 dočasně povolena distribuce, výdej a používání tohoto léčivého přípravku rozhodnutím Ministerstva zdravotnictví ČR. Podává se pouze pacientům, pro něž je jiné antivirotikům nevhodné.³

V rámci čínské studie, jejíž publikace dosud neprošla recenzním řízením,⁴ byla provedena srovnávací analýza hlášení nežádoucích příhod (AEs) při léčbě nirmatrelvirem/ritonavirem nebo molnupiravirem s cílem získat poznatky relevantní pro klinickou praxi.

Metodika studie  

K hodnocení bezpečnosti a identifikaci potenciálních rizik zkoumaných léčiv byla použita data farmakovigilačního systému hlášení nežádoucích příhod FAERS.

Bezpečnostní signály byly hodnoceny pomocí hlášeného poměru šancí (ROR) a proporčního poměru hlášení (PRR). Pro snížení bias byla použita metoda proporcionální nerovnováhy.

Analyzovaná data

V databázi FAERS bylo od 4. čtvrtletí roku 2021 do konce roku 2022 shromážděno celkem 3 089 014 hlášení AEs. Screeningem bylo nalezeno 23 235 relevantních hlášení, z nichž 21 249 souviselo s nirmatrelvirem/ritonavirem a 1986 s molnupiravirem. Celkem 54 % se týkalo žen, 40 % mužů, u zbylých 2073 hlášení nebylo pohlaví pacientů uvedeno. Věk pacientů byl převážně v rozmezí 18–64 let (48 %) a 65–85 let (39 %).

Výsledná zjištění 

Většina signálů se u obou látek překrývala, ovšem u nirmatrelviru/ritonaviru bylo evidovaných 11× více hlášení, což může souviset s jeho celosvětově větším rozšířením a častějším užíváním. 

V případě nirmatrelviru/ritonaviru byly nejčastěji hlášené již známé nežádoucí účinky: celkové poruchy a reakce v místě aplikace (ROR 0,52; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,58–2,18), infekce a infestace (ROR 0,18; 95% CI: 0,23–6,64) a poruchy nervového systému (ROR 1,41; 95% CI: 0,79–1,58). Podíl závažných nežádoucích reakcí byl malý (15,17 %).

V případě molnupiraviru byly nejčastěji hlášeny gastrointestinální poruchy (ROR 4,13; 95% CI: 0,27–4,54), poruchy kůže a podkožní tkáně (ROR 11,51; 95% CI 0,10–12,92), poruchy nervového systému (ROR 1,41; 95% CI: 0,79–1,58). Zaznamenaný podíl závažných nežádoucích účinků činil 47,28 %.

Závěr a diskuse

Mnohé signály zaznamenané v této studii již byly známé a jsou součástí souhrnu informací o přípravku, přesto byly objevené také nové signály, jako jsou poruchy kůže a podkoží, kardiovaskulárního systému a hematologické či lymfatické poruchy. Pro zajištění ochrany pacientů je tudíž důležité individuální hodnocení rizikových faktorů vzniku nežádoucích efektů a pečlivé sledování průběhu terapie se zaměřením na rizikové signály, jakými jsou akutní respirační selhání nebo poruchy krve a lymfatického systému.

Samotná studie ovšem měla několik omezení. FAERS představuje spontánní systém hlášení, je tedy zatížen nedostatečným reportováním, rizikem bias a absencí klinických dat pacienta. Hlášené AEs jsou navíc přiřazeny k nirmatrelviru/ritonaviru či molnupiraviru samostatně, bez ohledu na možné lékové interakce a komorbidity pacientů.  

(lexi) 

Zdroje:
1. SPC Paxlovid. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/paxlovid-epar-product-information_cs.pdf
2. Lagevrio. European Medicines Agency, 2023 Mar 13. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/lagevrio
3. Rozhodnutí o dočasném povolení distribuce, výdeje a používání léčivého přípravku Lagevrio, s účinností od 1. 6. 2023. MZ ČR 26. 5. 2023. Dostupné na: www.mzcr.cz/wp-content/uploads/2023/05/Rozhodnuti-o-docasnem-povoleni-distribuce-vydeje-a-pouzivani-leciveho-pripravku-LAGEVRIO-s-ucinnosti-od-1.-6.-2023.pdf
4. Yuan C., Yin G., Song G., Guan Y. A real-world pharmacovigilance study of FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) events forpaxlovid and molnupiravir. Research Square 2023 May 26, doi: 10.21203/rs.3.rs-2958788/v1 [nerecenzovaný preprint].