Inhibice PCSK9 jako nová naděje pro nemocné s familiární hypercholesterolemií, statinovou intolerancí a posléze pro všechny pacienty v nejvyšším kardiovaskulárním riziku? Zaměřeno na alirokumab – Praluent^®

Stáhnout PDF English info

PCSK9 inhibition as the new hope for patients with familial hypercholesterolemia, statin intolerance and eventually for those at the highest cardiovascular risk? Focused on alirocumab, Praluent^®

At the present time there are novel hypolipidemics registered globally (alirocumab was the first drug of this group in the world registered by an American drug agency FDA) and in Europe, which in many ways differ from the medicines administered until now. They are bringing another advancement in the treatment of disorders of lipid metabolism and in preventive cardiology. Alirocumab is a fully human monoclonal antibody to PCSK-9 enzyme (proprotein convertase subtilisin kexin-9). PCSK-9 enzyme plays an important role in the metabolism of LDL-cholesterol through affecting the breakdown and eventually the amount and activity of LDL-receptors. From the clinical point of view it is essential that drugs from this group are administered parenterally, as a subcutaneous injection. In the case of Praluent^® the interval between administration is two weeks. The dose is then 75 or 150mg in a 1ml injection. From the clinical point of view it is particularly important that alirocumab decreases LDL-C concentrations by 50–60%, it decreases Lp/a/ levels by 25–30%, and it also positively influences other components of lipid metabolism and, above all, is very likely to have a potential to decrease a cardiovascular risk. Although the resuIts of morbidity and mortality studies are expected in the coming years, initial analyses strongly indicate a clinically significant reduction of CV events. Alirocumab, Praluent can be administered as monotherapy (mainly to statin-intolerant patients), however it will be primarily administered in combination with the other hypolipidemic drugs (in particular statins) where the effort to reach target values has not succeeded.

Key words:
alirocumab – familial hypercholesterolemia – hypercholesterolemia – hypolipidemics – Praluent^®

Autoři: Richard Češka
Působiště autorů: Centrum preventivní kardiologie III. interní kliniky 1. LF UK a VFN Praha, přednosta prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2015; 61(11): 946-951
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

V současné době jsou jak celosvětově (alirokumab byl prvním lékem této skupiny na světě registrovaným americkou lékovou agenturou FDA), tak v Evropě registrována zcela nová hypolipidemika, která se v mnoha směrech odlišují od léků do současnosti podávaných. Přinášejí přitom další významný posun v léčbě poruch tukového metabolizmu i v preventivní kardiologii. Alirokumab je plně humánní monoklonální protilátka proti enzymu PCSK9 (proprotein konvertáza subtilizin/kexin typu 9). Enzym PCSK9 hraje významnou roli v metabolizmu LDL-cholesterolu tím, že ovlivňuje odbourávání, a posléze pak i počet a aktivitu LDL receptorů. Z klinického hlediska je podstatné, že se léky této skupiny podávají parenterálně, subkutánní injekcí. V případě Praluentu^® je interval podání 1krát za 2 týdny. Dávka je potom 75 mg nebo 150 mg v injekci s obsahem 1 ml. Z klinického hlediska je významné především to, že alirokumab snižuje koncentraci LDL-cholesterolu o 50–60 %, snižuje hladinu lipoproteinu a o 25–30 %, pozitivně ovlivňuje i další složky lipidového metabolizmu a především má velmi pravděpodobně potenciál ke snížení kardiovaskulárního rizika. I když výsledky morbiditně-mortalitních studií jsou očekávány až v příštích letech, první analýzy vyznívají výrazně ve prospěch klinicky významného snižování KV-příhod. Alirokumab (Praluent^®) je možno podávat v monoterapii (zejména u nemocných se statinovou intolerancí), zejména však bude podáván v kombinaci s dalšími hypolipidemiky (zejména statiny) u nemocných, u kterých se nedaří dosáhnout cílových hodnot.

Klíčová slova:
alirokumab – familiární hypercholesterolemie – hypercholesterolemie – hypolipidemika – Praluent^®

Úvod

Léčba hyperlipoproteinemií a dyslipidemií (HLP a DLP) je v současné době považována za racionální a obecně akceptovaný přístup v prevenci kardiovaskulárních onemocnění (KVO) podmíněných aterosklerózou. Navzdory obrovskému pokroku v terapii HLP, který je dokumentován například metaanalýzami statinových studií, ale i pozitivními výsledky studie IMPROVE IT, která potvrdila platnost LDL principu a redukci KVO na základě „nestatinového“ snížení LDL-cholesterolu, stále existuje významný počet nemocných, u kterých se KVO projeví, a mnozí na něj umírají. Podíváme-li se na výsledky studie POSCH (Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias – léčba HLP ileálním bypassem) dokladující regresi aterosklerózy po léčbě LDL aferézou, nemůžeme přehlédnout, že naším zásadním terapeutickým opatřením v prevenci KVO musí být snaha o maximální snížení LDL-cholesterolu (LDL-C). A protože současná léčba (především statiny, vysokodávkovanými statiny a statiny v kombinaci s ezetimibem), jakkoliv je velmi účinná, nevede u vysokého procenta nemocných s HLP k dosažení cílových hodnot, nelze se divit snaze o vývoj nových ještě účinnějších hypolipidemik. Toto úsilí o přípravu nových hypolipidemik vedlo k přípravě několika skupin léků, z nichž největší perspektivu lze předpokládat u skupiny PCSK9 inhibitorů. V Evropě i v USA jsou již lékovými agenturami registrovány alirokumab Praluent^® společnosti Sanofi, a evolokumab Repatha^® společnosti Amgen.

Toto sdělení je zaměřeno na alirokumab a přináší přehled výsledků a prvních zkušeností s tímto přípravkem.

Alirokumab – vývoj a mechanizmus účinku

Alirokumab patří do skupiny léků, které blokují enzym PCSK9 (proprotein konvertáza subtilizin/kexin typu 9). Tento enzym je zodpovědný za degradaci LDL receptorů (LDL‑R) v buňce. Jestliže se podaří PCSK9 zablokovat, LDL-R nejsou odbourány v lyzosomu, mohou recirkulovat na povrch buňky, kde se zvyšuje jejich počet a zvyšuje se odbourávání LDL částic z plazmy. Následný pokles plazmatických koncentrací celkového i LDL-C je pak samozřejmě logickým důsledkem. Mechanizmus účinku alirokumabu je znázorněn na obr. 1 a obr. 2. Alirokumab je plně humánní monoklonální protilátka (monoclonal antibody – MAB) proti PCSK9. Některými autory jsou právě proto léky této skupiny označovány jako protilátky, převažuje však pragmatičtější označení „inhibitory“.

**Obr. 1. Mechanizmus účinku PCSK9**
**LDL particle** – částice **LDL LDL Receptor** – receptor **LDL-R**– receptor **LDL Recycling of LDL-R**– recyklace LDL receptoru **Endocytosis** – endocytóza **Clathrin-coated vesicle** – vezikuly potažené klatrinem **Endosome** – endosom **Lysosome** – lyzosom **Endoplasmic reticulum** – endoplazmatické retikulum **Nucleus** – jádro **Hepatocyte** – hepatocyt

**Obr. 2. Mechanizmus účinků PCSK9**
**LDL particle** – částice LDL **LDL** Receptor – receptor LDL **LDL-R** – receptor LDL **LDL-R/PCSK9 complex** – komplex LDL-R/PCSK9 **Endocytosis** – endocytóza **Clathrin-coated vesicle** – vezikuly potažené klatrinem **Lysosome** – lyzom **Endoplasmic reticulum** – endoplazmatické retikulum **Nucleus** – jádro **Hepatocyt** – hepatocyt

Zajímavostí je i historie, jak byla skupina inhibitorů PCSK9 objevena. Pozoruhodná je rovněž rychlost, s jakou vývoj probíhal. V roce 2003 byla PCSK9 objevena, v roce 2005 byla prokázána vazba na LDL-R a začátek „klinického“ výzkumu a vývoje je spojen s průkazem nízkých koncentrací cholesterolu a především pak poklesem výskytu KVO u skupiny Američanů, kteří měli defekt v tomto enzymu (2006). Od tohoto nálezu se pak odvíjely snahy, jak PCSK9 ovlivnit léčebně. Z několika potenciálních cest postoupila nejdále, nyní již ke klinickému využití, inhibice PCSK9 monoklonálními protilátkami. Jen jako zajímavost uvedu, že první pacient byl MAB proti PCSK9 léčen v roce 2010. Samozřejmě, že Praluent^® byl od počátku vývoje experimentálně testován v rozsáhlém programu studií, který bude popsán níže.

Praluent^® ve světle studií

S ohledem na to, že se naše centrum účastnilo celé řady studií, ve kterých byly a jsou ověřovány účinky alirokumabu, uvedu na počátek vlastní zkušenost. Inhibitory PCSK9 nebyly prvními hypolipidemickými léky, které se podávají parenterálně, nicméně musím uvést, že zkušenost s těmito léky byla až překvapivě dobrá (na tomto místě ponechávám trochu stranou subjektivní představu, že pacienti nebudou chtít „kvůli cholesterolu“ aplikovat injekce: opak byl pravdou a za použití aplikátoru jsou pacienti s autoaplikací více než spokojeni). Pacienti tolerují alirokumab (75 mg nebo 150 mg 1krát za 2 týdny, subkutánní injekce 1 ml v předplněné stříkačce/aplikátoru – obr. 3) velmi dobře, nežádoucí účinky prakticky nejsou. V bezpečnostní laboratoři, pokud jde o vynikající hypolipidemický účinek, musím slevit ze subjektivního pohledu a odkázat na oficiální publikovaná data, protože studie jsou zaslepené.

**Obr. 3. Předplněné stříkačky, aplikátory pro autoinjekce pro PRALUENT<sup>®</sup> alirokumab**

Alirokumab a jeho bezpečnost a účinnost byly a jsou ověřovány v rozsáhlém programu ODYSSEY. Praluent^® byl nejdříve ověřován ve studiích na zvířatech, posléze na zdravých dobrovolnících a finálně samozřejmě u indikovaných nemocných.

Nechci čtenáře unavovat podrobným výčtem studií s jejich přesnými výsledky, proto jen pro přehled uvedu, že alirokumab byl ověřován ve studiích:

u nemocných s familiární hypercholesterolemií (FH), studie ODYSSEY FH I, FH II a high FH
u nemocných se statinovou intolerancí, ODYSSEY ALTERNATIVE
v monoterapii, ODYSSEY MONO
v kombinaci se statiny a ezetimibem, ODYSSEY OPTIONS I a II, ODYSSEY COMBO I a II
v dlouhodobé studii, ODYSSEY LONG TERM

V každém případě jsou výsledky až neuvěřitelně konzistentní, samozřejmě, s jistou variabilitou odpovídající studované populaci, ale rozhodně jednoznačné. Koncentrace LDL-C se snižuje o 50 až > 60 %, hladina apoB klesá o 40–50 %, koncentrace non-HDL-C se snižuje o zhruba 50 %. K pozitivním změnám dochází i u parametrů, které nejsou primárním cílem léčby alirokumabem, u HDL-C a triglyceridů.

Při hodnocení výsledků je třeba uvést jednu důležitou metodologickou poznámku. Při interpretaci výsledku je vždy třeba uvést, zda konečnou hodnotu porovnáváme s hodnotou vstupní, nebo se jedná o srovnání placebo vs aktivní léčba na konci studie (častým jevem je totiž vzestup hodnot po placebu, a tím pádem optickému zvýraznění výsledku).

Jiným pohledem na účinnost inhibitorů PCSK9 je zhodnocení procenta nemocných, kteří dosahují cílových hodnot LDL-C. Opět samozřejmě záleží na charakteristice sledované skupiny a také na tom, jakou cílovou hodnotu jsme stanovili na počátku studie. V každém případě ale léčba alirokumabem vedla k výraznému nárůstu nemocných, kteří cíle LDL-C dosáhli. Cílové hodnoty dosahovalo nejčastěji okolo 70 % nemocných (se širším rozmezím od 40 do 80 %).

Protože jsou, jak je uvedeno, výsledky studií velmi homogenní, dovolím si pro ilustraci uvést výsledky několika studií (graf 1–3).

Graf 1 demonstruje velmi průkazný pokles LDL-C o více než 60 % ve studii ODYSSEY LONG TERM. Pokles LDL-C přitom není závislý na výchozí koncentraci LDL-C.

**Graf 1. Pokles LDL-C nezávisí na výchozí koncentraci LDL-C: ODYSSEY LONG TERM**
**LS mean**– metoda nejmenších čtverců (least squares mean)

Graf 2 potom ukazuje, že účinek alirokumabu nastupuje velmi rychle, plný účinek je patrný již po několika týdnech léčby. Účinek je potom setrvalý a nedochází k jeho zmenšení v čase.

**Graf 2. Rychlé a setrvalé snížení LDL-C po alirokumabu: 52 týdnů**
**ITT-analýza** – analýza podle původního léčebného záměru (intent-to-tret) **LLT** – hypolipidemická léčba (lipid-lowering therapy)

Graf 3 znázorňuje účinek alirokumabu na sekundární sledované lipidové parametry. Významný pokles non-HDL-C by bylo lze očekávat, podobně jako pokles koncentrace apolipoproteinu B. Poněkud překvapivým, ale o to pozitivnějším nálezem je snížení LP(a), který je, jak známo, samostatným rizikovým faktorem pro rozvoj KVO. Hladiny Lp(a) se dosud nedařilo žádným reálně používaným hypolipidemikem ovlivnit. Alirokumabem dosahovaný pokles Lp(a) ve většině studií zhruba o 30 % může mít z preventivně kardiologického hlediska skutečně velký význam. Ten by mohl být ještě více vyjádřen třeba u nemocných s familiární hypercholesterolemií, u kterých bude Praluent^® jistě často indikován. Právě u těchto nemocných se zvýšeným koncentracím Lp(a) připisuje mimořádný nárůst KV rizika. Bude proto mimořádně zajímavé sledovat klinický odraz snížení tohoto významného rizikového parametru.

Pozitivní ovlivnění lipidových parametrů alirokumabem. % změn od výchozí hodnoty do
24. týdne užito metody LS mean (SE) — **Graf 3. Pozitivní ovlivnění lipidových parametrů alirokumabem. % změn od výchozí hodnoty do 24. týdne užito metody LS mean (SE)**

Trochu odlišným pohledem na problematiku účinnosti hypolipidemik je dosahování cílových hodnot. I když sám jsem zastáncem principu „čím níže, tím lépe“, alespoň pro LDL-C, nemohu přehlédnout výsledky, které znázorňuje graf 4. Převážná většina nemocných, kteří jsou léčeni alirokumabem přidaným k zavedené hypolipidemické léčbě dosahuje cílových hodnot LDL-C. Přitom je samozřejmě jasné, že do klinického sledování byli zařazeni vysoce rizikoví nemocní, kteří měli již vstupně výrazně zvýšené hodnoty LDL-C a dosažení cílových hodnot bylo standardní léčbou téměř nemožné.

**Graf 4. Většina nemocných, kterým je přidán alirokumab k zavedené hypolipidemické léčbě, dosáhne cílových hodnot LDL-C**

Výsledky studií s alirokumabem prokázaly skutečně mimořádně dobrou toleranci léčby nemocnými. Výskyt nežádoucích účinků je řídký, velmi podrobně byly v tomto směru sledovány skupiny nemocných, u kterých docházelo k velmi výraznému poklesu cholesterolu a ani u nich nebyly hlášeny žádné alarmující signály.

Všechny výše uvedené účinky na lipidový a lipoproteinový metabolizmus stejně jako dobrá tolerance nemocnými a praktická absence nežádoucích účinků jsou samozřejmě pozitivní. Na druhé straně je nepopiratelným faktem, že hladiny lipidů ovlivňujeme proto, abychom zlepšili prognózu našich nemocných. Mortalitně-morbiditní studie s inhibitory PCSK9 ještě probíhají. Výsledek studie ODYSSEY OUTCOMES s alirokumabem, která ověří schopnost Praluentu^® ovlivnit KV morbiditu a mortalitu, bude k dispozici až v letech 2017–2018. Musíme tedy počkat. Na druhé straně nelze přehlédnout pozitivní výsledek analýzy bezpečnostních dat při léčbě alirokumabem, který byl v letošním roce publikován v New England Joural of Medicine. Již roční léčba alirokumabem vedla nejen k pozitivním změnám v lipidovém profilu, ale především k poklesu KV rizika (KV příhod) o 54 %! Jakkoliv nelze tento výsledek přeceňovat, nejde opravdu o data z morbiditně-mortalitní studie, je třeba uvést, že výsledky podporují hypotézu, že léčba alirokumabem se ubírá, z hlediska prevence KVO, správným směrem (graf 5).

**Graf 5. Pokles kardiovaskulárních příhod (data z bezpečnostní analýzy)**

Závěr

V oblasti prevence KV onemocnění hraje léčba hyperlipoproteinemií zásadní roli. Nová skupina hypolipidemik, která právě vstupuje do klinického používání, tzv. inhibitory PCSK9, mají podle výsledků výzkumu i dosud provedených studií velkou budoucnost. V předloženém sdělení jsou shrnuty některé základní poznatky o alirokumabu, který byl jako Praluent^® schválen ke klinickému užívání v EU, samozřejmě včetně České republiky. Zatím je možno uvést schválení alirokumabu Evropskou lékovou agenturou. Podle té je Praluent^® schválen pro dospělé nemocné s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární i nefamiliární) nebo se smíšenou DLP jako přidání k dietě:

v kombinaci se statiny nebo statiny a dalšími hypolipidemiky u nemocných, kteří nedosahují cíle LDL-C při maximální tolerované dávce statinu nebo
v monoterapii či v kombinaci s další hypolipidemickou terapií u nemocných, kteří netolerují statiny nebo jsou u nich statiny kontraindikovány

prof. MUDr. Richard Češka, CSc.

richard.ceska@vfn.cz

Centrum preventivní kardiologie III. interní kliniky 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz

Doručeno do redakce 18. 10. 2015

Přijato po recenzi 25. 11. 2015

Zdroje

1. Watts GF, Gidding S, Wierzbicki AS et al. Integrated Guidance on the Care of Familial Hypercholesterolaemia from the International FH Foundation. Int J Cardiol 2014; 171 (3): 309–325.

2. Reiner Z, Catapano AL, De BG et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011; 32(14): 1769–1818.

3. Baigent C, Blackwell L, Emberson J et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376(9753):1670–1681.

4. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L et al. Cholesterol Treatment Trialists‘ (CTT) Collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012; 380(9841): 581–590.

5. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362(17): 1563–1574.

6. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society.Eur Heart J 2013; 34(45): 3478–3490.

7. Robinson JG, Farnier M, Krempf M. Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2015; 372(16): 1489–1499.

8. Moriarty PM, Jacobson TA, Bruckert E et al. Efficacy and safety of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, in statin-intolerant patients: Design and rationale of ODYSSEY ALTERNATIVE, a randomized phase 3 trial. J Clin Lipidol 2014; 8(6): 554–561.

9. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015; 372(25): 2387–2397.

10. McKenney J, Swergold G, DiCioccio T et al. Dynamics between the monoclonal antibody sar236553/regn727, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) Levels (Funding: Regeneron/Sano) [abstract no. 298]. In: European Atherosclerosis Society Annual Congress 2013.

11. Lunven C, Paehler T, Poitiers F et al. A randomized study of the relative pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of alirocumab, a fully human monoclonal antibody to PCSK9, after single subcutaneous administration at three different injection sites in healthy subjects. Cardiovasc Ther 2014; 32(6): 297–301.

12. Regeneron Pharmaceuticals Inc, Sano-aventis. PRALUENT (alirocumab): US prescribing Information 2015. Dostupné z WWW: <http://www.regeneron.com/Praluent/Praluent-fpi>.

13. Rey J, Poitiers F, Paehler T et al. Randomized, partial blind study of the pharmacodynamics, pharmacokinetics and safety of multiple subcutaneous doses of alirocumab, a fully human monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, administered every 4 weeks alone or in combination with ezetimibe or fenobrate in healthy subjects [abstract no. 1183–131]. J Am Coll Cardiol 2014; 63(12 Supplement): A1375.

14. Kereiakes DJ, Robinson JG, Cannon CP et al. Efcacy and safety of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor alirocumab among high cardiovascular risk patients on maximally tolerated statin therapy: the ODYSSEY COMBO I study. Am Heart J 2015; 169(6): 906–915.

15. Cannon CP, Cariou B, Blom D et al. Efcacy and safety of alirocumab in high cardiovascular risk patients with inadequately controlled hypercholesterolaemia on maximally tolerated doses of statins: the ODYSSEY COMBO II randomized controlled trial. Eur Heart J 2015; 36}19]: 1186–1194.

16. Robinson JG, Farnier M, Krempf M et al. Efcacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372(16): 1489–1499.

17. Bays H, Gaudet D, Weiss R et al. Alirocumab as add-on to atorvastatin versus other lipid treatment strategies: ODYSSEY OPTIONS I randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100(8): 3140–3148.

18. Bays H, Farnier M, Gaudet D et al. Efcacy and safety of combining alirocumab with atorvastatin or rosuvastatin versus statin intensication or adding ezetimibe in high cardiovascular risk patients: ODYSSEY OPTIONS I and II [abstract]. Circulation 2015; 130(23): 2118–2119.

19. Roth E, Rader DJ, Moriarty P. Phase 3 randomized trial evaluating alirocumab every four weeks dosing as add-on to statin or as monotherapy: ODYSSEY CHOICE I [abstract no. 0254]. In: 17th International Symposium on Atherosclerosis. 2015.

20. McKenney JM, Koren MJ, Kereiakes DJ et al. Safety and efcacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J Am Coll Cardiol 2012; 59(25): 2344–2353.

21. Roth EM, McKenney JM, Hanotin C et al. Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia. N Engl J Med 2012; 367(20): 1891–1900.

22. Teramoto T, Kobayashi M, Uno K et al. Efcacy and safety of alirocumab in Japanese patients with hypercholesterolemia on stable statin therapy: rst data with the 75 mg every two weeks dose [abstract no. 13651]. In: 87th Annual Scientic Sessions of the American Heart Association 2014.

23. Roth EM, Taskinen MR, Ginsberg HN et al. Monotherapy with the PCSK9 inhibitor alirocumab versus ezetimibe in patients with hypercholesterolemia: results of a 24 week, double-blind, randomized phase 3 trial. Int J Cardiol 2014; 176(1): 55–61.

24. Moriarty PM, Thompson PD, Cannon CP et al. ODYSSEY ALTERNATIVE: efcacy and safety of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 monoclonal antibody, alirocumab, versus ezetimibe, in patients with statin intolerance as dened by a placebo run-in and statin rechallenge arm. Circulation 2014; 130(23): 2108–2109.

25. Stroes E, Guyton J, Farnier M. Alirocumab in patients with hypercholesterolemia not on statin therapy: the ODYSSEY CHOICE II study [abstract no. 0269]. In: 17th International Symposium on Atherosclerosis 2015.

26. Kastelein JJ, Robinson JG, Farnier M. Efcacy and safety of alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia not adequately controlled with current lipid-lowering therapy: results of ODYSSEY FH I and FH II studies [abstract no. 2125]. In: European Society of Cardiology 2015.

27. Ginsberg HN, Rader DJ, Raal FJ. ODYSSEY HIGH FH: efcacy and safety of alirocumab in patients with severe heterozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 2014; 130(23): 2119.

28. Stein EA, Gipe D, Bergeron J et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet. 2012; 380(9836): 29–36.