První Česko-Slovenská domino transplantace jater


First Czech and Slovak Domino Liver Transplantation

Introduction:
The study introduces the first international, Czech and Slovak Domino Transplantation performed based on a tight cooperation between the Czech and Slovak transplant centres.

Material and methods:
The donor of the cadaveric graft was a young Slovak man with Familial amyloidotic polyneuropathy. The livers of these patients are the predominant source of circulating transthyretin, and liver transplantation is the only treatment available for the disease. The graft was obtained from heart beating deceased donor with brain death. The domino graft was then transplanted to Czech sixty-three years old man with hepatocellular carcinoma and liver cirrhosis based on HCV.

Results:
Both recipients had an uneventful immediate postoperative course with early graft function. The Czech patient faced early HCV recurrence in a graft which necessitated the reduction of immunosuppressives.

Conclusion:
The domino liver transplantation represents a suitable way for addressing graft shortage and reducing waiting list time. A well-organized cooperation between the two international centres is required to complete successful domino transplantation.

Key words:
familiar amyloid polyneuropathy – amyloid – domino transplantation – liver transplantation – hepatocellular carcinoma – hepatitis C – surgical technique – immunosupression


Autoři: M. Oliverius1;  F. Hampl2;  M. Adamec1;  L. Skladaný3;  P. Špalek4;  V. Gábriš5;  P. Trunečka6;  P. Kothaj2
Působiště autorů: Klinika transplantační chirurgie IKEM, Praha, Česká republika1;  Chirurgická klinika FNsP F. D. Roosevelta, Banská Bystrica, Slovensko2;  Interní klinika FNsP F. D. Roosevelta, Banská Bystrica, Slovensko3;  Centrum pre neuromuskulárne ochorenia, NK SZU, UN Bratislava-Ružinov4;  Pracoviště klinické a transplantační patologie IKEM, Praha, Česká republika5;  Transplantcentrum IKEM, Praha6
Vyšlo v časopise: Rozhl. Chir., 2011, roč. 90, č. 2, s. 122-126.
Kategorie: Monotematický speciál - Původní práce

Souhrn

Úvod:
Práce informuje o první domino transplantaci uskutečněné na základě spolupráce transplantačních center mezi Českou ­republikou a Slovenskem.

Materiál a metody:
Dárcem štěpu byl mladý nemocný na Slovensku s familiární amyloidovou neuropatií, který získal štěp od kadaverózní dárkyně zemřelé na podkladě krvácení do mozku. Následně byl štěp přepraven do České republiky, kde byl transplantován třiašedesátiletému nemocnému s hepatocelulárním karcinomem vzniklým v terénu jaterní cirhózy na podkladě virové hepatitidy C. Transplantace jater je jedinou kauzální léčbou tohoto onemocnění.

Výsledky:
Oba příjemci měli bezprostředně nekomplikovaný pooperační průběh s časným nástupem funkce štěpu. U českého pa­cienta došlo k časné recidivě HCV infekce, která si vyžádala snížení imunosuprese.

Diskuse:
Transplantace jater u nemocných s FAP představuje jediný způsob kauzální léčby, která však neovlivní již přítomná depozita amyloidu ve tkáních. Jako limitující pro dlouhodobé přežívání se zdá postižení kardiální. Z hlediska provedení jde o logisticky a technicky náročný výkon.

Závěr:
Domino transplantace představuje vhodný způsob k snížení čekací doby nemocných z důvodů nedostatku vhodných jaterních štěpů. Provedení úspěšné domino transplantace v mezinárodních podmínkách je založeno na dobré spolupráci obou transplantačních center.

Klíčová slova:
familiární amyloidová polyneuropatie – amyloid – domino transplantace – transplantace jater – hepatocelulární karcinom – hepatitida C – chirurgická technika – imunosuprese

ÚVOD

Familiární amyloidová polyneuropatie (Familial amyloidotic polyneuropathy – FAP) je autosomálně dominantně dědičné metabolické onemocnění, které je způsobeno enzymatickým defektem v játrech. V jeho důsledku dochází ke vzniku patologické nerozpustné bílkoviny – amyloidu, který se predilekčně ukládá ve tkáních, kde způsobuje klinické příznaky onemocnění. První použil označení amyloid Rudolf Virchow v roce 1854, a to pro do té doby neznámou substanci podobnou škrobu, která se při tehdy dostupných histologických barveních barvila jako sacharidy. O pět let později Friedreich a Kekule odhalili jeho proteinovou podstatu [1].

Nejčastějším typem FAP je tzv. typ I, označovaný také jako portugalský typ, způsobený mutací genu pro trans­thyrenin (TTR), který se nachází v lidském chromozomu 18q12.1-11.2. Transthyrenin je bílkovina, která se normálně podílí na přenosu hormonů štítné žlázy. Vlivem mutace dochází k nahrazení valinu na pozici 30 methioninem (Val30Met), za vzniku mutovaného transthyreninu. Ten precipituje jako amyloid. Tato porucha je vázána na játra. Onemocnění bylo prvně zachyceno v Portugalsku, kde jím trpělo více než 500 rodin [2]. Do dnešní doby bylo popsáno dalších více než 50 bodových mutací TTR genu [3].

Amyloidová depozita se ukládají především v periferních nervech. Významně bývá také postižen myokard a kosterní svalovina. Buňky ztrácejí svoji elasticitu a schopnost kontrakce. Z dalších orgánů jsou postiženy ledviny a trávicí ústrojí. To se projevuje progredující senzomotorickou neuropatií s váhovým úbytkem postižení srdce a ledvin, které vedou k smrti v průměru za 10,8 roků. První příznaky se obvykle objevují v průběhu třetí dekády života [4, 5, 6].

Suverénní metodou průkazu amyloidózy je nález kongo pozitivních hmot při vyšetření bioptického vzorku. Při barvení kongo červení se amyloidová depozita jeví jako oranžovo-červené okrsky amorfní hmoty bez hypercelularity. Dále je možno použít protilátky proti transthyretinu nebo jiným fibrilárním komponentám (Obr. 1).

Depozita amyloidu v adventicii cévní stěny (barvení na kongo červeň)
Fig. 1. Amyloid deposits in the vascular wall adventitia (Congo red staining)
Obr. 1. Depozita amyloidu v adventicii cévní stěny (barvení na kongo červeň) Fig. 1. Amyloid deposits in the vascular wall adventitia (Congo red staining)

Dosud jedinou kauzální léčbu představuje transplantace jater [7, 8]. Játra těchto nemocných jsou jinak funkčně zdravá. V současné době narůstajícího nedostatku vhodných jaterních štěpů v poměru k počtu nemocných na WL (waiting list) představují tato játra potenciální zdroj orgánů. Například v Evropě a Spojených státech umírá na čekací listině 10– 30 % nemocných, kteří se nedočkají svého orgánu [9].

Do roku 2004 bylo podle registru použito více než 300 takovýchto štěpů pro nemocné s nádory jater nebo ve stavu „end stage liver disease“ [10]. Klinické projevy onemocnění lze očekávat v průběhu 10 roků. Z těchto důvodů jsou játra nemocných s FAP vhodná pro pacienty s předpokládanou limitovanou dobou přežívání po transplantaci, jako jsou nemocní s HCC, případně starší nemocní. Nicméně jsou popsány případy projevů nemoci již za 8 roků po transplantaci [11, 12]. V těchto případech lze zvažovat retransplantaci.

Podle údajů z registru FAP a domino transplantací byly do roku 2005 v 66 centrech v 17 zemích světa provedeny tyto transplantace u celkem 492 nemocných. V 86 % případů se jednalo o nemocné s Val30Met mutací. Pouze u 37 nemocných byla transplantace indikována pro non-Val30Met variantu. V České republice byla první domino transplantace provedena v červnu roku 2006 (Adamec, Oliverius).

V článku referujeme o první provedené společné Česko-Slovenské domino transplantaci. 

MATERIÁL A METODY

Živým dárcem byl 34letý slovenský muž s pozitivní rodinou anamnézou FAP. Onemocnění se projevilo ve třetí dekádě jeho života progredujícím váhovým úbytkem (15 kg) a postupně narůstajícími neurologickými příznaky s predilekční lokalizací na dolních končetinách. Vyšetřením EMG byla diagnostikována periferní neurogenní léze těžkého stupně. Analýzou DNA byla potvrzena přítomnost mutace TTR typu Val30Met.

Kadaverózním dárcem jaterního štěpu byla osmnáctiletá zdravá žena se spontánní rupturou mozkového aneuryzmatu s následným intrakraniálním krvácením a mozkovou smrtí.

Příjemcem domino štěpu byl v Čechách šedesátitříletý muž s cirhózou jater na podkladě hepatitidy C (HCV) s verifikovaným hepatocelulárním karcinomem (HCC) v rámci Milánských kritérií (středně diferencovaný HCC pT2N0M0 stad II bez angioinvaze), který se tři měsíce před transplantací podrobil chemoembolizaci (TACE – transarterial chemoembolisation) z důvodů stabilizace onemocnění po dobu čekání na WL (Obr. 2). 

Modrá šipka nádorový uzel (trabekulární HCC); červená šipka nenádorové cirhotické uzly; bílá šipka – portální pole s hustou zánětlivou celulizací (HCV!!!!); zelená šipka nekrotický nádor v důsledku TACE. (HE – zvětšení 10x; V. Gabriš)
Fig. 2. Blue arrow- tumor tissue (trabecular HCC); Red arrow – non-tumorous cirrhotic tissue; White arrow – portal fields with significant inflammatory cellulization (HCV!!!!); Green arrow – necrotic tumor due to TACE. (HE staining – enlargment 10x; V. Gabriš)
Obr. 2. Modrá šipka nádorový uzel (trabekulární HCC); červená šipka nenádorové cirhotické uzly; bílá šipka – portální pole s hustou zánětlivou celulizací (HCV!!!!); zelená šipka nekrotický nádor v důsledku TACE. (HE – zvětšení 10x; V. Gabriš) Fig. 2. Blue arrow- tumor tissue (trabecular HCC); Red arrow – non-tumorous cirrhotic tissue; White arrow – portal fields with significant inflammatory cellulization (HCV!!!!); Green arrow – necrotic tumor due to TACE. (HE staining – enlargment 10x; V. Gabriš)

Vlastní metodika a logistika transplantace

Na chirurgické klinice FNsP F. D. Roosevelta v Banské Bystrici; Slovensko (BB) proběhl dne 6. 9. 2010 multiorgánový odběr kadaverózní dárkyně s použitím HTK roztoku ke konzervaci orgánů v množství 5 litrů. Jaterní štěp byl odebrán spolu s dolní dutou žilou dárce a celým hepatoduodenálním ligamentem. Tepna odebrána na terči z aorty. Společně odebrány cévní štěpy.

Odběr jater z živého dárce proběhl na stejném pracovišti. Játra byla odebrána po naložení příčné svorky s přerušením dolní duté žíly těsně nad a pod játry, odběrem a. hepatica propria a části portální žíly spolu s částí choledochu. Následně byl štěp na backtable konzervován za použití roztoku HTK s konzervací štěpu přes tepnu a portální žílu. Štěp zabalený do ledové tříště byl poté odeslán letecky do Transplantcentra IKEM, Praha; Česká republika. Dárce se tak stal zároveň příjemcem kadaverózního štěpu. Anastomóza na dolní dutou žílu byla konstruována metodou end to end. Zbylé spojky (tepenná a biliární) byly ušity obvyklým způsobem koncem ke konci.

U českého příjemce byla paralelně s naložením svorky na Slovensku zahájena explantace štěpu. Vzhledem k tomu, že štěp pocházel od živého dárce, u kterého nebylo možné zachovat větší část dolní duté žíly, byli jsme nuceni nejprve na backtable provést venoplastiku. K té jsme použili žilní štěp ilických cév odebraných z kadaverózní dárkyně na Slovensku. Našitím venoplastiky jsme tak předešli výtokové stenóze, která je prevencí tzv. piggy-back syndromu [13, 14, 15] (Obr. 3, 4).

Vyústění jaterních žil do dolní duté žíly na horním okraji jaterního štěpu
Fig. 3. Liver veins entering v. cava inferior near the cephalad edge of the liver graft
Obr. 3. Vyústění jaterních žil do dolní duté žíly na horním okraji jaterního štěpu Fig. 3. Liver veins entering v. cava inferior near the cephalad edge of the liver graft

Našitá venoplastika z ilické cévy kadaverózního dárce na dolní dutou žílu štěpu
Fig. 4. Venoplasty, collected from an iliac vessel in a cadaveric donor, attached to v. cava inferior of the graft
Obr. 4. Našitá venoplastika z ilické cévy kadaverózního dárce na dolní dutou žílu štěpu Fig. 4. Venoplasty, collected from an iliac vessel in a cadaveric donor, attached to v. cava inferior of the graft

Následně byl štěp transplantován za použití side to side kavokavální anastomózy. Vlastní jaterní tepna (a. hepatica propria) štěpu byla našita na vlastní tepnu příjemce end to end anastomózou za použití mikrochirurgické techniky vzhledem k minimálnímu průměru zmíněných cév. Portální anastomóza a spojení žlučovodů bylo konstruováno obvyklým způsobem anastomózami koncem ke konci. Čas studené ischemie štěpu byl šest hodin a devět minut. 

VÝSLEDKY

Bezprostřední pooperační průběh u slovenského nemocného byl nekomplikovaný. Imunosuprese byla zajištěna podáváním tacrolimu (Advagraf®, Astellas, Irsko), mycophenolát mofetilu (CellCept®, Roche Pharma AG, Německo) a prednisonu (Prednison®, Zentiva k.s., Česká republika). U českého nemocného byl bezprostřední posttransplantační průběh nekomplikovaný. Imunosuprese zajištěna podáváním jedné dávky tacrolimu 3mg (Advagraf®, Astellas, Irsko); mycophenolát mofetilu 1000 mg dvakrát denně (CellCept®, Roche Pharma AG, Německo) a prednisonu v ranní dávce 20 mg (Prednison®, Zentiva k.s., Česká republika). Pro elevaci jaterních testů počínaje sedmým pooperačním dnem jsme devátý den provedli jaterní biopsii k vyloučení rejekce štěpu. Ta prokázala časnou rekurenci HCV infekce ve štěpu, pro kterou byla snížena imunosuprese s cílem udržení hladiny tacrolimu do 10 mg/l. 

DISKUSE

Familiární amyloidová polyneuropatie představuje konzervativně nevyléčitelné onemocnění, které vede v průběhu deseti let ke smrti nemocných. Jedinou kauzální léčbu představuje transplantace jater, která zastaví produkci patologického transthyreninu a tím i progresi onemocnění [16]. Transplantace ale neřeší již přítomné příznaky onemocnění, protože není znám způsob, jak odstranit uložená depozita amyloidu ve tkáních. Přesto jsou popisovány příznaky klinického zlepšení onemocnění po transplantaci [17]. Zhodnocení, kdy je onemocnění v ireverzibilním stadiu, a kde nelze ani od transplantace očekávat zlepšení, nelze spolehlivě stanovit. Prognosticky nejvýznamnější se jeví postižení kardiální, které je pravděpodobně nejvíce limitující pro dlouhodobé přežívání nemocných [18]. Při hledání prognostických faktorů lze vycházet z výsledků mezinárodního registru FAP – FAPWTR (The Familial Amyloidotic Polyneuorpathy World Transplant Registry), v němž jsou do roku 2009 shromážděna data od 1 761 příjemců ze 71 center v 18 zemích. Průměrný věk nemocných je 54,9 ± 9,1 roků (medián 56,0; rozpětí 3–74) s vyšším podílem mužů 75:25 [19]. Průměrně je každoročně transplantováno na světě 110 nemocných s touto diagnózou. Jako hlavní rizikové faktory jsou brány modifikovaný nutriční index (mBMI – modify Body Mass Index), doba od prvních příznaků a symptomy postižení autonomního nervového systému [10]. Jako prognosticky velmi závažné se jeví zejména postižení kardiální, u kterého lze očekávat zlepšení jen u 20 % nemocných [20]. Jsou sice publikovány případy kombinovaných transplantací jater a srdce, případně i ledvin, nicméně jde spíše o zkušenosti jednotlivých center, které nelze zobecňovat v doporučení [21, 22, 23].

Z pohledu vlastního chirurgického výkonu jde o komplikovaný zákrok srovnatelný s příbuzenskou transplantací jater. Odběr štěpu u dárce s FAP je limitován anatomickými poměry a nutností zachování dostatečného množství materiálu pro našití kadaverózních jater. Na straně domino příjemce je situace obdobná, kdy jsou cévní stopky štěpu krátké. Použitá technika venoplastiky horního ústí dolní duté žíly se ukázala být bezpečným řešením, které zajišťuje dostatečný venózní odtok ze štěpu, který je prevencí komplikace popisované jako syndrom piggy-back. Při něm jsou vlivem zúžení výtoku z jaterních žil příznaky podobné výtokové stenóze, jako je přetrvávající ascites a v krajním případě i závažná dysfunkce štěpu. 

ZÁVĚR

Vlastní domino transplantace představuje náročný výkon jak z hlediska organizace a zajištění logistiky, tak z hlediska vlastní chirurgické techniky. V našem případě jsme na základě dlouhodobé spolupráce obou transplantačních center byli schopni zajistit úspěšnou domino transplantaci v mezinárodních podmínkách při dodržení krátkého času studené ischemie s velmi dobrým výsledkem pro oba příjemce. Domino transplantace představuje způsob, jak využít všechny dostupné jaterní štěpy a snížit tak čekací dobu na transplantaci.  

MUDr. M. Oliverius, Ph.D.

Klinika transplantační chir. IKEM

Vídeňská 1958/9

140 21 Praha 4


Zdroje

1. van der Hem, G. K., van Rijswijk, M. H. Amyloidosis. In: Cameron, S., et al. Oxford textbook of clinical nephrology. Oxford, New York, Tokyo : Oxford University Press, 1992, p. 545–561.

2. Andrade, C. A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves. Brain, 1952, Sep; 75(3): 408–427.

3. Saraiva, M. J. Transthyretin mutations in health and disease. Hum. Mutat., 1995; 5(3): 191–196.

4. Coutinho, P., Martins da Silva, A., Lopes Lima, J., Resende Barbosa, A. Forty years of experience with type I amyloid neuropathy. Review of 483 cases. In: Glenner, G. G., Pinho e Costa, P., Falcao de Freitas, A., editors. Amyloid and amyloidosis. Amsterdam: Excerpta Medica; 1980. p. 88–98.

5. Benson, M. D. Amyloidosis. In: Scriver, C. R., Beaudet, A. K., Sly, W. S., Valle, D. (eds) The metabolic and molecular basis of inherited diseases. McGraw-Hill, New York, 1995, p. 4159

6. Lima, L., Coutinho, P. Clinical criteria for diagnosis of Machado-Joseph disease: report of a non-Azorena Portuguese family. Neurology, 1980, Mar; 30 (3): 319–322.

7. Bittencourt, P. L., Couto, C. A., Farias, A. Q., Marchiori, P., Bosco Massarollo, P. C., Mies, S. Results of liver transplantation for familial amyloid polyneuropathy type I in Brazil. Liver Transpl, 2002, Jan; 8 (1): 34–39.

8. Holmgren, G., Ericzon, B. G., Groth, C. G., Steen, L., Suhr, O., Andersen, O., Wallin, B. G., Seymour, A., Richardson, S., Hawkins, P. N., et al. Clinical improvement and amyloid regression after liver transplantation in hereditary transthyretin amyloidosis. Lancet, 1993, May 1; 341 (8853): 1113-1136.

9. Rosengard, B. R., Feng, S., Alfrey, E. J., Zaroff, J. G., Emond, J. C., Henry, M. L., Garrity, E. R., Roberts, J. P., Wynn, J. J., Metzger, R. A., Freeman, R. B., Port, F. K., Merion, R. M., Love, R. B., Busuttil, R. W., Delmonico, F. L. Report of the Crystal City meeting to maximize the use of organs recovered from the cadaver donor. Am. J. Transplant., 2002, Sep; 2 (8): 701–711.

10. Herlenius, G., Wilczek, H. E., Larsson, M., Ericzon, B. G. Ten years of international experience with liver transplantation for familial amyloidotic polyneuropathy: results from the Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry. Transplantation, 2004, Jan 15; 77 (1): 64–71.

11. Stangou, A. J., Heaton, N. D., Hawkins, P. N. Transmission of systemic transthyretin amyloidosis by means of domino liver transplantation. N. Engl. J. Med.,2005 Jun, 2; 352 (22): 2356.

12. Barreiros, A. P., Geber, C., Birklein, F., Galle, P. R., Otto, G. Clinical symptomatic de novo systemic transthyretin amyloidosis 9 years after domino liver transplantation. Liver Transpl., 2010, Jan; 16 (1): 109.

13. Aucejo, F., Winans, C., Henderson, J. M., Vogt, D., Eghtesad, B., Fung, J. .J, Sands, M., Miller, C. M. Isolated right hepatic ­vein obstruction after piggyback liver transplantation. Liver Transpl., 2006 May; 12 (5): 808–812.

14. Ng, S. S., Yu, S. C., Lee, J. F., Lai, P. B., Lau, W. Y. Hepatic venous outflow obstruction after piggyback liver transplantation by an unusual mechanism: report of a case. World J. Gastroenterol., 2006 Sep, 7; 12(33): 5416–5418.

15. Wigg, A., De Silva, M., Teo, M., Thomas, A., Fowler, S., Chen, J. Persistent posttransplantation ascites caused by an occult piggyback syndrome. Liver Transpl., 2009 Aug; 15(8): 992–993.

16. Singer, R., Mehrabi, A., Schemmer, P., Kashfi, A., Hegenbart, U., Goldschmidt, H., Schonland, S., Kristen, A., Dengler, T., Muller-Schilling, M., Sauer, P., Dogan, A., Hund, E., Helmke, B., Schnabel, P., Altland, K., Linke, R., Friess, H., Schmidt, J., Buchler, M. W., Kraus, T. W. Indications for liver transplantation in patients with amyloidosis: a single-center experience with 11 cases. Transplantation, 2005, Sep 27; 80 (1 Suppl): S156–159.

17. Suhr, O. B. Impact of liver transplantation on familial amyloidotic polyneuropathy (FAP) patients‘ symptoms and complications. Amyloid, 2003, Aug; 10 Suppl 1: 77–83.

18. Adams, D., Samuel, D., Goulon-Goeau, C., Nakazato, M., Costa, P. M., Feray, C., Plante, V., Ducot, B., Ichai, P., Lacroix, C., Metral, S., Bismuth, H., Said, G. The course and prognostic factors of familial amyloid polyneuropathy after liver transplantation. Brain, 2000 Jul; 123 (Pt 7): 1495–1504.

19. Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Register. Available at http://www.fapwtr.org/resultsny.htm; Access date: October 2010.

20. Wiklund, U., Hornsten, R., Olofsson, B. O., Suhr, O. B. Cardiac autonomic function does not improve after liver transplantation for familial amyloidotic polyneuropathy. Auton Neurosci., 2010, Aug 25; 156 (1–2): 124–130.

21. Barreiros, A. P., Post, F., Hoppe-Lotichius, M., Linke, R. P., ­Vahl, C. F., Schafers, H. J., Galle, P. R., Otto, G. Liver transplantation and combined liver-heart transplantation in patients with familial amyloid polyneuropathy: a single-center experience. Liver Transpl., 2010, Mar; 16(3): 314–323.

22. Pilato, E., Dell’Amore, A., Botta, L., Arpesella, G. Combined heart and liver transplantation for familial amyloidotic neuropathy. Eur. J. Cardiothorac. Surg., 2007, Jul; 32(1): 180–182.

23. Nardo, B., Beltempo, P., Bertelli, R., Montalti, R., Vivarelli, M., Cescon, M., Grazi, G. L., Salvi, F., Magelli, C., Grigioni, F., Arpesella, G., Martinelli, G., Cavallari, A. Combined heart and liver transplantation in four adults with familial amyloidosis: experience of a single center. Transplant. Proc., 2004, Apr; 36 (3): 645–647.

Štítky
Chirurgie všeobecná Ortopedie Urgentní medicína

Článek vyšel v časopise

Rozhledy v chirurgii

Číslo 2

2011 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Doporučení, indikace a dávkování LMWH
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc.

Pacient s neuropatickou bolestí v ordinaci praktického lékaře
Autoři: doc. MUDr. Ladislav Slováček, Ph.D., MUDr. Birgita Slováčková, Ph.D.

Imunoterapie urotelového karcinomu močového měchýře
Autoři:

Neutropenie
Autoři: MUDr. Michal Kouba

Průlomová bolest a možnosti její léčby
Autoři: MUDr. Pavlína Nosková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se