Pro úspěšnost kombinované imunoterapie v léčbě nádorů je rozhodující pořadí aplikace jednotlivých protilátek


Autoři: Redakce Meditorial
Vyšlo v časopise: Oborový speciál
Kategorie: Převzatý článek

Využití specifických protilátek proti inhibičním kontrolním bodům imunitní reakce (inhibitory checkpoints) PD-1 a CTLA-4 zaznamenalo v léčbě solidních tumorů působivé výsledky. Vedlo také ke zvýšenému zájmu o použití kombinované imunoterapie u pacientů, kteří jsou refrakterní k monoterapii blokátory inhibičních kontrolních bodů.

Úvod

Jak optimálně kombinovat léčiva cílené imunoterapie, zůstává klíčovou otázkou. Známý receptor PD-1 a jeho ligand PD-L1 fyziologicky napomáhají útlumu imunitní reakce po aktivaci T lymfocytů. Tato reakce může být indukována též nádorem. Anti-PD1 a anti-PD-L1 protilátky působí proti tomuto imunosupresivnímu efektu. Cílit je však možné i na kostimulační receptory T lymfocytů, jako je OX40. Po aktivaci tohoto receptoru se zvyšuje proliferace T lymfocytů a jejich přežívání, jsou posilovány jejich paměťové a efektorové funkce a je blokována suprese imunitní reakce zprostředkovaná Treg. Fyziologicky se na tento receptor váže ligand OX40L, byla však již vyvinuta protilátka proti OX40 s agonistickým (tj. aktivačním) působením, která je již předmětem časných fází klinického hodnocení.

Animální studie

Preklinická studie publikovaná v roce 2017 se zabývala účinkem této agonistické protilátky v kombinaci či sekvenci s protilátkou proti receptoru PD-1 nebo ligandu PD-L1, a to na myším modelu anti-PD-1 refrakterního karcinomu mléčné žlázy.

Animální model karcinomu mléčné žlázy byl vytvořen ortotopickou transplantací nádorových buněk transgenních myší MMTV-PyMT, u kterých se karcinomy mléčné žlázy vyvíjejí s vysokou frekvencí a velmi časně, běžnému kmeni laboratorních myší. Myším byla podávána buď agonistická anti-OX40 protilátka, anti-PD-1 protilátka, kombinace obou látek, nebo byly bez léčby (kontrolní skupina). Aplikace probíhala intraperitoneálně ve 3 dávkách. Testována byla také sekvence protilátek. Myším byly nejprve aplikovány 3 dávky anti-OX40 a následně 3 dávky anti-PD-1 nebo anti-PD-L1, případně látky v opačném pořadí.

Výsledky

Podávání anti-OX40 v monoterapii vedlo ke snížení růstu nádorů v porovnání s kontrolní skupinou. Naopak podávání pouze anti-PD-1 protilátky růst nádoru neovlivňovalo. Současné podání anti-OX40 a anti-PD-1 významně oslabovalo terapeutický účinek anti-OX40. Také přežívání myší, kterým byla podávána kombinace látek, bylo kratší než u myší s anti-OX40 v monoterapii.

Po podání kombinace byl zjištěn značný nárůst cytokinů typu I a II (10–100× vyšší sérové koncentrace než u kontrolní skupiny), myši vykazovaly chování svědčící o jejich nepohodě (naježená srst, letargie) a přítomná byla splenomegalie. Dále byla zjištěna významně zvýšená exprese inhibičních receptorů nebo markerů vyčerpání CTLA-4 a TIM-3 na T lymfocytech. Kombinovaná léčba sice 13. den zvýšila intratumorální proliferaci CD4+ T lymfocytů, ale 19. den byla proliferace CD4+ i CD8+ v porovnání s kontrolní skupinou významně snížená.

V modelu sekvenční léčby vedlo podání anti-OX40 následované anti-PD-1 ke zvýšení účinnosti experimentální léčby. Totožných výsledků bylo dosaženo s anti-PD-L1 protilátkou. Účinek významně souvisel s přítomností CD4+ a CD8+ v tumoru. Opačné pořadí látek růst tumorů téměř neovlivňovalo.

Závěr

V animálním modelu karcinomu mléčné žlázy vedla sekvenčně podávaná imunoterapie u 30 % zvířat ke kompletní regresi tumoru. Naopak současné podání protilátek bylo spojeno s celkově nižší účinností a s mohutným imunitním účinkem, který relativně rychle odezněl a byl spojen s významnými nežádoucími účinky u zvířat. Výsledky tohoto experimentu upozorňují na důležitost načasování podávání kombinované protinádorové imunoterapie pro optimalizaci terapeutického účinku a zároveň ukazují potřebu testovat v klinických studiích podávání kombinované imunoterapie v různém pořadí.

(blu)

Zdroj: Messenheimer D. J., Jensen S. M., Afentoulis M. E. et al. Timing of PD-1 blockade is critical to effective combination immunotherapy with anti-OX40. Clin Cancer Res 2017 Oct 15; 23 (20): 6165–6177, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2677.


Štítky
Dětská onkologie Dětská radiologie Chirurgie všeobecná Interní lékařství Kardiochirurgie Kardiologie Onkologie Radiodiagnostika Radioterapie

Článek vyšel v časopise

Oborový speciál

Číslo 1 Onkologie - pouze online

2018 Číslo 1 Onkologie - pouze online

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se