Komplikace varicely u dětí


Complications of Varicella in Children

Introduction:
Varicella belongs to frequent diseases with relatively low rate of complications in immunocompetent children. Absolute numbers of complications which include particularly neurological, skin, metabolic and hematological ones, are not negligible. The most severe forms require a highly specialized costly therapy and may results in permanent consequences. A blanket or directed active immunization results in virtually complete elimination of severe course of varicella.

Methods and results:
The authors performed a retrospective analysis of 82 children with complications of varicella with evaluation of damage to individual organ systems in relation to individual age groups and development of permanent consequences. Twenty six children were admitted to hospital for various neurological complications, other most frequent causes were dehydration and bacterial superinfection. Five children underwent severe attacks of thrombocytopenia, three cases of varicella pneumonia represented important implications as well. Unclassified complications made 16 per cent of cases. The therapy took into consideration character of the disease and included parenteral nutrition, intravenous antibiotics and antivirotics, immunoglobulins, anticonvulsive drugs and in cases of synovitis nonsteroidal antirheumatics.

Conclusions:
In patients with varicella we would always consider possible development of complications. Adequate and timely therapy decreases the occurrence of permanent consequences to a minimum, but may not be completely excluded in cases of encephalitis and invasive bacterial superinfections.

Key words:
varicella complications, encephalitis, dehydration, bacterial superinfection, thrombocytopenia, live attenuated vaccine


Autoři: P. Kosina;  J. Krausová;  R. Kračmarová;  S. Plíšek
Působiště autorů: Klinika infekčních nemocí, Lékařská fakulta UK a Fakultní nemocnice, Hradec Králové přednosta MUDr. S. Plíšek, Ph. D.
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2009; 64 (7-8): 331-336.
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Úvod:
Varicela patří mezi častá onemocnění, s relativně nízkým procentuálním výskytem komplikací u imunokompetentních dětí. Absolutní počty komplikací, mezi které patří především komplikace neurologické, kožní, metabolické a hematologické, nejsou ale zanedbatelné. Nejzávažnější formy vyžadují vysoce specializovanou nákladnou léčbu a mohou vést i k trvalým následkům. Plošná, resp. cílená aktivní imunizace vede k praktickému vymizení těžkých průběhů varicely.

Metodika a výsledky:
Jedná se o retrospektivní analýzu 82 dětí s komplikacemi varicely s vyhodnocením postižení jednotlivých orgánových systémů ve vztahu k jednotlivým věkovým skupinám a vzniku trvalých následků. Šestadvacet dětí bylo hospitalizováno pro nejrůznější neurologické komplikace, mezi další nejčastější důvody přijetí patřily dehydratace a bakteriální superinfekce. Pět dětí prodělalo závažnou ataku trombocytopenie, významnou komplikací byly i tři případy varicelové pneumonie. Nezařazené komplikace tvořily 16 %. Léčba se odvíjela od charakteru onemocnění a zahrnovala parenterální výživu, intravenózní antivirotika a antibiotika, imunoglobuliny, antikonvulziva, případně nesteroidní antirevmatika (synovitida).

Závěry:
U pacientů s varicelou je třeba vždy pomýšlet na možný výskyt komplikací. Adekvátní a včas zahájená cílená léčba snižuje výskyt trvalých následků na minimum, ale nelze je v případě encefalitid a invazivních bakteriálních superinfekcí zcela vyloučit.

Klíčová slova:
varicelové komplikace, encefalitida, dehydratace, bakteriální superinfekce, trombocytopenie, živá oslabená vakcína

Úvod

Varicela (plané neštovice) patří mezi nejčastější exantémová onemocnění v dětském věku. Původce onemocnění pochází ze skupiny alfa herpesvirů a nazývá se Varicela – zoster virus (VZV). K přenosu nákazy dochází vzdušnou cestou – vstupní branou infekce jsou horní cesty dýchací, kde se virus pomnoží a postupně diseminuje do nejrůznějších orgánů včetně kůže. Inkubační doba se pohybuje v širokém rozmezí 9–23 dní a infekciozita nastává 1 až 2 dny před kožní manifestací a trvá cca do 5. dne po ukončení výsevu. Prodělané onemocnění navozuje celoživotní imunitu. Výjimku tvoří pacienti s těžkou poruchou imunity, dále novorozenci a kojenci s  varicelou mitigovanou mateřskými protilátkami, u kterých se může onemocnění opakovat – výskyt opakované varicely ale celkově nepřesahuje 1 %.

VZV, stejně jako ostatní herpetické viry, perzistuje v lidském organismu a ve vyšším věku dochází poměrně často k jeho reaktivaci a klinickým projevům pásového oparu. K výsevu dochází v průběhu senzitivního nervu daného ganglia a hlavním důvodem je pokles aktivity buňkami zprostředkované imunity. Proto u dětí s buněčnými imunodeficity je výskyt pásového oparu častější a průběh závažnější než u dětí zdravých.

Odhaduje se, že ročně onemocní varicelou ve světě až 60 milionů lidí s maximálním výskytem v dětském věku. V České republice je ročně hlášeno okolo 40 000 onemocnění [1]. Varicela probíhá u zdravých dětí v převážné většině benigně, nicméně vysoká incidence choroby způsobuje nezanedbatelné absolutní číslo nejrůznějších komplikací – kožních, neurologických, metabolických, plicních, hematologických, kloubních atd. Jiná je situace u imunodeficitních dětí, kde může dojít k rozvoji tzv. progresivní varicely s protrahovaným výsevem a těžším postižením orgánových systémů s možným rozvojem závažných komplikací charakteru diseminované intravaskulární koagulopatie (DIC). Mortalita u těchto případů může dosahovat 7–20 % [2, 3].

Z výše uvedených důvodů je v některých státech očkování proti varicele součástí pravidelného očkovacího kalendáře. Očkováním došlo k významnému poklesu incidence onemocnění a tím i k vymizení těžkých forem a poklesu počtu komplikací.

V článku předkládáme přehled zaznamenaných komplikací varicely u dětí hospitalizovaných na Klinice infekčních nemocí Fakultní nemocnice v Hradci Králové v letech 2001–2008.

Soubor pacientů a metodika

Analyzováno bylo celkem 82 dětí hospitalizovaných na Klinice infekčních nemocí FN v Hradci Králové s nejrůznějšími komplikacemi při varicele v období let 2001–2008.

V naší práci jsou prezentovány zaznamenané komplikace včetně věkové distribuce, jejich četnost a závažnost. Dále jsou uvedeny jednotlivé léčebné postupy specifických i nespecifických komplikací a v případě neurologických pacientů i průběh dalšího sledování.

Sledovaná kohorta zahrnuje imunokompetentní děti ve věku od 6 měsíců do 15 let, přestože na našem pracovišti hospitalizujeme děti s varicelou od novorozeneckého věku. Novorozenci a mladšíkojenci do 6 měsíců věku však vyžadují specifický léčebný přístup včetně případného podání pasivní imunoprofylaxe, resp. antivirové léčby i při nepřítomnosti komplikací, proto jsme tyto pacienty do souboru nezařadili. Do našeho souboru jsme rovněž nezařadili děti s jakoukoliv formou primární nebo sekundární imunodeficience.

Výsledky

Nejčastější situací vedoucí k přijetí do nemocnice byl snížený příjem tekutin s klinickými známkami dehydratace – celkem 22 dětí vyžadovalo parenterální rehydrataci. U 14 pacientů byl hlavní příčinou dehydratace masivní výsev varicely v dutině ústní s odmítáním příjmu per os. U osmi nemocných dominovalo jako příčina dehydratace zvracení – u pěti případů bylo spojené s výraznou bolestí břicha vyžadující opakované chirurgické vyšetření a s obrazem mezenteriální lymfadenitidy při sonografickém vyšetření. Dehydratací byly nejvíce postiženy děti do věku 18 měsíců, které tvořily 50 % všech hospitalizovaných z této příčiny. Obraz mezenteriální lymfadenitidy se vyskytoval především ve věkové skupině dětí mladšího a staršího školního věku.

Neurologické komplikace v širším slova smyslu byly v našem souboru nejčastější. Pokud zahrneme komplikace specifické (varicelovou encefalitidu, cerebelární ataxii) i nespecifické (křeče jakéhokoliv charakteru, poruchy svalového tonu, demyelinizace atd.), podíl postižených dětí tvořil jednu třetinu všech hospitalizací.

Tab. 1. Počet hospitalizovaných dětí pro dehydrataci při varicele (věkové rozvrstvení).
Počet hospitalizovaných dětí pro dehydrataci při varicele (věkové rozvrstvení).

Dvanáct dětí bylo hospitalizováno s diagnózou cerebelární ataxie, dvě děti ve věku 8 a 9 let prodělaly závažnou formu varicelové encefalitidy s poruchou vědomí, pestrým ložiskovým neurologickým nálezem korelujícím s morfologickými změnami CNS při vyšetření magnetickou rezonancí (MR). EEG patologie byla přítomna u obou encefalitid, u tzv. benigní cerebelární ataxie jsme zaznamenali rovněž dva patologické nálezy. U jednoho dítěte došlo k rozvoji akutní demyelinizace. V mozkomíšním moku byla v naprosté většině případů zachycena minimální lymfocytární pleocytóza (10–100 bb/mm3) a mírně zvýšená hladina bílkoviny.

Od roku 2005 jsme vyšetřovali mozkomíšní mok na přítomnost DNA VZV metodou PCR – záchyt byl pozitivní u jednoho případu cereberální ataxie, ostatní výsledky byly negativní. Věkový průměr u cerebelárního postižení byl 7 let.

Dvanáct případů varicely (kromě prokázaných encefalitid) bylo provázeno záchvatovitými neurologickými projevy nejrůznějšího charakteru, z toho u 8 dětí se jednalo o první ataku křečí. Zaznamenány byly komplikované i nekomplikované febrilní křeče, akutní migrenózní ataka, epileptické křeče i konvulze s afebrilním průběhem bez EEG korelátu. Manifestace záchvatů byla napříč všemi věkovými skupinami. U čtyř predisponovaných dětí došlo vlivem akutně probíhající varicely k provokaci epileptických paroxyzmů při jinak kompenzované epilepsii.

V léčebných postupech u specifických komplikací dominovalo parenterální použití acykloviru, u nespecifických antikonvulzivní léčba – diazepam, fenobarbital, depakine, u akutní demyelinizující encefalomyelitidy intravenózní imunoglobuliny (IVIG). Kortikoidní léčbu jsme u cerebelárních ataxií nepoužili.

Z hematologických komplikací převažovala trombocytopenická purpura u pěti pacientů (trombocytopenie méně než 50 x 109), postižení ostatních krevních řad závažnějšího charakteru jsme nezaznamenali. Ve čtyřech případech se jednalo o první ataku onemocnění, kde u tří dětí s poklesem trombocytů pod 20 x 109 byla indikována léčba IVIG s dobrou klinickou odezvou.

Podíl závažných kožních bakteriálních superinfekcí vyžadujících hospitalizaci, intravenózní antibiotickou léčbu a v některých případech i chirurgickou intervenci, dosáhl 17 %. Dva případy streptokokové infekce proběhly pod těžkým obrazem nekrotizující fasciitidy, v dalších dvou případech se beta hemolytický streptokok skupiny A podílel na flegmonózním postižení měkkých tkání společně se zlatým stafylokokem, který byl kultivačně zachycen z infikovaných lézí celkem u pěti dětí. U šesti nemocných se nepodařilo etiologické agens zachytit. Izolovaná impetiginizace varicely (u jednoho dítěte v terénu těžkého atopického ekzému) byla důvodem k přijetí pouze u dvou dětí.

Tab. 2. Zastoupení neurologických komplikací při varicele.
Zastoupení neurologických komplikací při varicele.

Antibiotická léčba byla podávána v průměru 10 dní, u těžkého komplikovaného průběhu streptokokové nekrotizující fasciitidy celkem 21 dní. Základ antibiotické léčby tvořila betalaktamová antibiotika (penicilin G, oxacilin, ampicilin), v několika případech v kombinaci s přípravky z jiných skupin (klindamicin, gentamicin, metronidazol). Nejčastěji postiženou věkovou skupinou byly děti mezi 18.–36. měsícem věku, ale výskyt v ostatních věkových skupinách není také zanedbatelný.

Varicelová pneumonie byla diagnostikována u tří dětí školního věku. Přestože se ve dvou případech jednalo o bilaterální intersticiální postižení, časná intravenózní antivirová léčba zabránila rozvoji těžkého průběhu a vedla ve všech případech k plné úzdravě.

Třináct dětí bylo hospitalizováno pro další komplikace spojené s onemocněním varicelou. Převážnou část tvořily již výše uvedené bolesti břicha s obrazem mezenteriální lymfadenitidy imitující náhlou příhodu břišní (5 případů) a parainfekční synovitidy (3 případy). Jednotlivé případy byly zastoupeny keratokonjunktivitidou, epiglotitidou a glomerulonefritidou. Občasný laboratorní záchyt asymptomatické jaterní léze s diskrétní elevací aminotransferáz jsme mezi komplikace nezačlenili.

Diskuse

V posledních 10 letech bylo publikováno několik prací s cílem zmapovat komplikace varicely. Přestože stanovená kritéria, resp. skupiny komplikací jsou mnohdy rozdílné, ve větší části prací se na prvním místě v četnosti objevují bakteriální kožní superinfekce, jejichž celkový podíl dosahuje 30 až 50 % [4, 5]. Obdobně jako v našem sdělení, i v prospektivní práci německých autorů převažoval výskyt neurologických komplikací nad kožními [6]. Výsledky jsou zřejmě ovlivněny nastavenými kritérii, neboť němečtí autoři do souboru zařazovali pouze pacienty s těžkými komplikacemi. V našem souboru jsou také zahrnuty pouze těžké formy bakteriálních superinfekcí, které vyžadovaly intravenózní, mnohdy i kombinovanou antibiotickou léčbu.

Ve studiích, kde jsou podrobně analyzovány všechny komplikace varicely, vystupuje zřetelně procento dětí hospitalizovaných pro dehydrataci. V některých pracích se dehydratace skrývá např. v údajích o jiných komplikacích, které při retrospektivní studii v České republice v letech 1997–2001 tvořily 30,4 % [7]. Vysoký podíl dětí přijatých pro dehydrataci je v naší práci zřetelný a celkově převažuje kromě zmíněných neurologických komplikací nad ostatními. Důvody spojené s nutností parenterální rehydratace jsou v zásadě dva: masivní bolestivý výsev varicelózních eflorescencí v dutině ústní vedoucí k odmítání potravy a opakované zvracení, které vede společně s febriliemi k rychlé dehydrataci.

Zastoupení komplikací u dětí s varicelou v letech 2001–2008 (n = 82).
Graf 1. Zastoupení komplikací u dětí s varicelou v letech 2001–2008 (n = 82).

Uvedené vysoké procento dětí s neurologickými komplikacemi v našem souboru vyplývá mj. z nezanedbatelného zastoupení těchto klinických projevů (především křečí) u dětí v nejnižších věkových kategoriích. Na našem pracovišti hospitalizujeme všechny děti s varicelou od novorozeneckého věku. V kojeneckém a časném batolecím věku bývá onemocnění varicelou spojeno s první manifestací tzv. kojeneckých křečí, nekomplikovaných i komplikovaných febrilních křečí, ale i epileptického syndromu. Důkladné zhodnocení anamnestických údajů o průběhu onemocnění, pečlivé neurologické vyšetření (včetně EEG) a věk dítěte v převážné většině napoví, zda se jedná spíše o postižení charakteru cereberální ataxie nebo o encefalitidu. Naopak, vyšetření mozkomíšního moku, včetně analýzy DNA VZV metodou PCR, podle našich zjištění a některých literárních zdrojů nedává jasnou odpověď [8]. Je třeba ale dodat, že podle našeho názoru nepodání „zajišťovací“ antivirové léčby při zachycené pleocytóze a pozitivitě DNA VZV v mozkomíšním moku, při klinickém obrazu cerebelární ataxie může být přinejmenším diskutabilní. Některé přetrvávající patologické EEG záznamy po prodělaných ataxiích mohou tento názor podporovat.

Bakteriální superinfekce vznikají na podkladě zavlečení pyogenních bakterií při „škrábání“ exantému. Nejčastější je klinický obraz impetiginizace a následné flegmóny, kde se etiologicky uplatňuje Staphylococcus aureus. Vzácněji, ale závažněji probíhají kožní infekce vyvolané Streptococcus pyogenes, jež mohou vyústit až v život ohrožující obraz nekrotizující fasciitidy s rozvojem syndromu toxického šoku [9]. Varicela je u dětí nejčastějším onemocněním spojeným s rozvojem tohoto typu infekce a i v dnešní době dochází k nenadálým úmrtím [10]. U dvou našich pacientů s nekrotizující fasciitidou bez toxického šoku se opakované chirurgické intervence společně s vysokodávkovanou antibiotickou léčbou ukázaly jako nezbytné. Je vhodné ještě podotknout, že oba pacienti byli před rozvojem invazivní streptokokové infekce léčeni antipyretiky na bázi ibuprofenu, který je v literatuře udáván jako možný faktor usnadňující rozvoj onemocnění [11].

Mezi závažné komplikace zaznamenané i v našem souboru patří rozvoj varicelové pneumonie a trombocytopenické purpury. Přestože výskyt pneumonie se popisuje převážně u dospělých osob, kde u gravidních žen může vést až k úmrti, nelze ho opomenout ani v dětství [12]. Onemocnění probíhá nejčastěji pod obrazem bilaterální intersticiální pneumonie a léčba intravenózním acyklovirem je nezbytná. Trombocytopenická purpura je naopak spíše vázána na dětský věk a velmi dobře odpovídá na léčbu IVIG.

Vzácné komplikace udávané v literatuře charakteru osteomyelitidy nebo ischemické cévní mozkové příhody na podkladě angiopatie jsme nezaznamenali [13, 14].

V dnešní době jsou v České republice i ve světě používané živé oslabené vakcíny proti varicele vycházející z kmene OKA pojmenovaného podle izolace viru od japonského chlapce. V průběhu více než desetiletého sledování ve státech, kde bylo zavedeno plošné očkování (např. USA), došlo celkově k prudkému poklesu počtu onemocnění a praktickému vymizení těžkých průběhů varicely [15]. Protože při původním jednodávkovém schématu s víceletým odstupem docházelo k tzv. průlomovým infekcím, došlo u všech registrovaných vakcín ke změně na schéma dvoudávkové. Přímé náklady na hospitalizace a léčbu varicely byly vyčísleny pro Českou republiku na cca 20 mil. Kč [7], obdobné analýzy probíhaly i v jiných státech s cílem získat co nejvíce dat k posouzení zařazení vakcíny do pravidelného očkování [16, 17]. Některé státy na podkladě získaných dat přijaly strategii očkování v batolecím věku (např. Německo), jiné zvolily tzv. záchytnou vakcinaci ve školním věku, resp. cílenou vakcinaci na rizikové skupiny obyvatel (Rakousko, Švédsko). V dalších státech včetně České republiky oficiální doporučení státních orgánů neexistuje, k dispozici jsou pouze stanoviska odborných společností ČLS JEP (Společnost infekčního lékařství, Česká vakcinologická společnost).

Závěr

Varicela je povšechně vnímána jako benigní choroba dětského věku s nízkým procentem komplikací, jejichž výskyt není ale s ohledem na celkový počet případů za rok zanedbatelný. Některé z uvedených komplikací mohou mít i život ohrožující průběh, resp. zanechávají trvalé následky.

Zaznamenávané komplikace i u imunitně kompetentních dětí jsou velice pestré a prolínají se všemi věkovými skupinami. Zahrneme-li v úvahu možný průběh varicely u imunokompromitovaných jedinců, gravidních matek a novorozenců, je otázka rozšíření doporučení aktivní imunizace jistě aktuální.

Došlo: 22. 2. 2009

Přijato: 27. 3. 2009

MUDr. Pavel Kosina

Klinika infekčních nemocí

Lékařská fakulta UK a Fakultní nemocnice

Sokolská 585

500 05 Hradec Králové

e-mail: KosinaP@lfhk.cuni.cz


Zdroje

1. Výskyt vybraných hlášených infekcí v České republice v letech 1994–2007. http://www.szu.cz/cem/epidat/epidat.htm.

2. Drew WL. Herpesviruses. In: Wilson WR, Sande MA. Current Diagnosis and Treatment in Infectious Diseases. New York: Lange/Mc Graw-Hill, 2001: 404–406.

3. Gerson AA. Varicella – zoster virus. In: Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SL. Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Saunders, 2004: 1962–1971.

4. Bonhoeffer J, Baer G, Muehleisen B, et al. Prospective surveillance of hospitalizations associated with varicella-zoster virus infections in children and adolescents. Eur. J. Pediatr. 2005;;164: 366–370.

5. Rivest P, Bédard L, Valiquette L, et al. Severe complications associated with varicella: Province of Quebec, April 1994–1996. Can. J. Infect. Dis. 2001;;12(1): 21–36.

6. Ziebold CG, von Kries R, Lang R, Weigl J, Schmitt HJ. Severe complications of varicella in previously healthy children in Germany: a 1-year survey. Pediatrics 2001;;108(5): e79.

7. Marešová V, Malý M, Kynčl J. Varicella and its complications: a 5-year long retrospective analysis of hospitalized patients. Clin. Microbiol. Infect. 2004;;10 (Suppl 3): 669.

8. Roubalová K, Suchánková A, Bojar M, Glosová L, Machová H, Šoltysová K. Průkaz aktivní infekce virem varicela-zoster (VZV) u pacientů s neurologickými komplikacemi. Klin. mikrobiol. inf. lék. 2007;13(3): 109–114.

9. Kosina P, Plíšek S, Dostál V, Morávková M, Čermák P, et al. Invazivní streptokokové infekce. Klin. mikrobiol. inf. lék. 2007;13(6): 220–224.

10. Hidalgo-Carballa A, Suarez-Mier MP. Sudden unexpected death in a child with varicella causes by necrotizing fasciitis and streptococcal toxic shock syndrome. Am. J. Forensic Med. Pathol. 2006;;27(1): 93–96.

11. Dubos F, Hue V, Grandbastien B, Catteeau B, Martinot A. Bacterial skin infections in children hospitalized with varicella: a possible negative impact of non-steroidal anti-inflammatory drugs? Acta Derm. Venereol. 2008;; 88(1): 26–30.

12. Marešová V. Varicela, klinický průběh a možnosti prevence. Vakcinologie 2007;;1(3): 122–129.

13. Borgen L, Haakonsen MO, Gudmundsen TE, Solheim D, Stensvold K. Acute osteomyelitis as a complication of varicella. Acta Radiol. 2005;;46(6): 652–656.

14. Hayes B, Baker L, Alhajeri A, Ryan S, Lynch B. Ischaemic stroke in children secondary to post varicella angiopathy. Ir. Med. J. 2007;;100(1): 332–333.

15. Vazquez M. Colloquium on the varicella valine. Sabin Vaccine Report 2005;;8(3): 3.

16. Rentier B, Gershon AA and the members of the European Working Group on Varicella (EuroVar). Consenses: varicella vaccination of healthy children. A challenge for Europe. Pediatr. Infect. Dis. J. 2004;;23(5): 379–389.

17. Arnedo-Pena A, Puig-Barbera J, Aznar-Ornega MA, et al. Varicella vaccine effectiveness during an outbreak in partially vaccinated population in Spain. Pediatr. Infect. Dis. J. 2006;;25(9): 774–778.

Štítky
Neonatologie Pediatrie Praktické lékařství pro děti a dorost

Článek vyšel v časopise

Česko-slovenská pediatrie

Číslo 7-8

2009 Číslo 7-8

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Imunitní trombocytopenie (ITP) u dospělých pacientů
nový kurz
Autoři: prof. MUDr. Tomáš Kozák, Ph.D., MBA

Pěnová skleroterapie
Autoři: MUDr. Marek Šlais

White paper - jak vidíme optimální péči o zubní náhrady
Autoři: MUDr. Jindřich Charvát, CSc.

Hemofilie - série kurzů

Faktory ovlivňující léčbu levotyroxinem
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

VIRTUÁLNÍ ČEKÁRNA ČR Jste praktický lékař nebo pediatr? Zapojte se! Jste praktik nebo pediatr? Zapojte se!

×